KR102494065B1 - 항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치 - Google Patents

항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항바이러스 물질을 안정하게 함침하고, 피부 내로 효과적으로 전달함으로서, 우수한 효과를 발휘할 수 있는 항바이러스 물질의 피부 투여 시스템에 관한 것으로서, 항바이러스 물질을 포함하는 미세바늘인 것을 기술적 특징으로 한다.

Description

항바이러스 효과를 가지는 용해성 미세바늘 패치{Soluble microneedle patch for antiviral effect}
본 발명은 미세바늘 및 미세바늘 패치에 관한 것이다.
일반적으로 미세바늘(microneedle)은 생체 내 약물 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 미세바늘을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다.
이러한 미세바늘을 이용하는 방법으로는 미세바늘이 부착된 롤러(roller) 등의 미세바늘 장치(device)를 사용하여 피부에 일정 수 이상의 구멍을 형성한 후 약물을 덧바르는 형태, 미세바늘 표면에 활성성분(유효성분)을 코팅함으로써 피부 천공과 동시에 활성성분이 투여되도록 하는 형태 등이 일반적으로 이용되고 있다.
한편, 바이러스(virus)는 세균과 달리 한번 피부 등에 발생하여 바이러스 활성에 의해 특정 환경이 주어지면 바이러스성 질환이 발생하게 된다. 특히, 바이러스 중에서도 인간에게 흔하게 감염되는 바이러스 중 하나는 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus)이다.
인간의 경우 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus)는 1차 감염에 뒤이어 환자의 남은 일생 동안 지각 신경 세포에 잠복하고 있으면서 후속적으로 반복 재활성화될 수 있다. 신경 세포에서 재활성화된 다음에는 바이러스는 신경을 따라 피부로 이동되고 뒤이어 병변이 발현한다. 헤르페스 바이러스 감염의 한 특징은 바이러스 복제의 발발 직후 뒤따르는 염증이다. 염증은 발적, 부어오름, 가려움 및 통증을 포함하여 헤르페스 바이러스 재발에 수반되는 모든 증상 및 병변에 일조한다.
이러한, 헤르페스 바이러스(Herpes simplex virus)의 감염 및 발현에 의해 발생하는 구순포진 등에 주로 사용하는 항바이러스 물질인 아시클로버(Acyclovir) 등의 경우, 경피용 및 경구용 제제로 널리 사용되고 있다.
그러나 연고 또는 크림 제형의 경우에 도포량 조절이 쉽지 않고, 피부 내로 흡수되는 양이 적으며 옷이나 다른 물체에 묻으면서 손실될 수 있다. 또한, 수포가 터질 경우엔 바이러스가 전염되어 수포가 확산될 위험이 존재한다.
따라서, 피부 장벽으로 인한 효능 물질 전달의 한계를 극복하고 피부 투과 효율을 개선하기 위한 새로운 방법이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2014-0125364호
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 항바이러스 물질을 용해성 미세바늘에 안정하게 함침하여, 항바이러스 물질을 효과적으로 피부 내로 전달하는 시스템 및 이러한 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 항바이러스 물질을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공한다.
또한, 본 발명은 항바이러스 물질을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 항바이러스 물질을 포함하는 용해성 미세바늘을 제공하며, 보다 바람직하게, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용 시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 항바이러스 물질이 피부 내로 방출되게 된다.
본 발명자들은 오랜 기간 연구 끝에 용해성 미세바늘 내에 항바이러스 물질을 함침시켜 항바이러스 물질이 효과적으로 피부 내로 전달되어 수포 등의 증상 발현 부위에서 바이러스의 DNA 합성을 저해하고 확산을 방지하여 우수한 항바이러스 효과를 가질 뿐만 아니라, 종래 사용되던 연고 또는 크림 제형의 경우 도포량 조절이 어렵고, 피부 내로 흡수되는 양이 적으며 미관상 보기 좋지 않으며, 도포 후 옷이나 다른 물체에 묻으면서 일정량 손실되는 문제가 있으나, 이에 대한 문제를 원천적으로 해결한 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "항바이러스 물질"은 항바이러스 효과를 가지는 모든 물질을 통칭하는 용어로서, 항바이러스 효과가 있다면 어떤 물질에 한정되는 것은 아니다.
특히, 본 발명에서는 헤르페스 바이러스에 항바이러스 효과를 가지는 물질을 미세바늘에 포함하여 그 효과를 확인하였다.
따라서, 본 발명에서 사용될 수 있는 항바이러스 물질은 아시클로버(Acyclovir, ACV), ACV-포스포노에이트, 브리부딘(브로모비닐데옥시우리딘, BVDU), 카르보사이클릭 BVDU, 부시클로버, CDG(카르보사이클릭 2'-데옥시구아노신), 시도포버(HPMPC, GS504), 사이클릭 HPMPC, 데스시클로버, 에독스우딘, 팜시클로버(Famciclovir), 간시클로버(GCV), GCV-포스포노에이트, 게니버(DIP-253), H2G(9-[4-히드록시-2-(히드록시-메틸)부틸]구아닌), HPMPA, 로부카버(비스히드록시메틸사이클로부틸구아닌, BHCG), 네티부틴(브로바버, BV-araU), 발라시클로버(Valacyclovir), 2242(2-아미노-7-(1,3-디히드록시-2-프로폭시-메틸)푸린), HOE602, HOE961; BPFA (바틸-PFA), PAA(포스포노아세테이트), PFA(포스포노포르메이트); 아릴돈, 아만타딘, BILD 1263, CRT, ISIS 2922, 트로만타딘, 비렌드, 1-도코사놀(리다콜), 348U87(2-아세틸피리딘-5-[2-클로로-아닐리노-티오카르보닐]-티오카르보노히드라존 또는 이들의 2 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 아시클로버(Acyclovir), 팜시클로버(Famciclovir), 발라시클로버(Valacyclovir) 또는 이들의 2 이상의 혼합물일 수 있다.
특히, 본 발명에서는 아시클로버를 포함하는 용해성 미세바늘을 이용하여 현저한 효과를 확인하였다. 따라서, 가장 바람직하게는 아시클로버(Acyclovir)일 수 있다.
본 발명자들은 다양한 투여 시스템을 연구하였으며 어떠한 시스템도 상기 항바이러스 물질의 용해성 미세바늘에 함침하는 방법과 유사하지 않다. 본 발명자들은 여러 노력 끝에 미세바늘에 항바이러스 물질을 함침함으로써 부작용없이 현저한 효과를 확인하였다는 놀라운 발명을 하였다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "함침"은 항바이러스 물질이 미세바늘에 함유될 수 있는 형태를 의미할 수 있으며, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 용해성 물질과 함께 항바이러스 물질을 함유(미세바늘 구조체 내에 항바이러스 물질이 분산된 형태를 포함), 또는 ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 항바이러스 물질을 함유할 수 있다. 상기 i) 및 ii)의 형태로 미세바늘을 제조하는 경우, 항바이러스 물질이 피부 내로 효과적으로 침투할 수 있으며, i)의 형태로 미세바늘을 제조하는 것이 바람직하다.
따라서, 미세바늘을 형성하는 물질이 생체 내에서 용해되어 미세바늘에 함유된 항바이러스 물질이 피부 내로 효과적으로 방출되는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 바람직한 일양태에서, 상기 미세바늘을 형성하는 물질은 피부 내에서 용해되어 미세바늘의 피부 적용시 미세바늘이 용해 또는 붕괴됨으로써 미세바늘의 내부에 포함된 항바이러스 물질이 피부 내부에 효과적으로 침투할 수 있다.
본 발명에서 상기 미세바늘은 바람직하게는 피부 내에서 용해성일 수 있으며, 용해성 미세바늘을 형성하기 위해서 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 미세바늘의 피부 투과 강도, 피부 내에서의 용해 속도 등을 종합적으로 고려하면 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 및 당류(saccharide)(바람직하게는 트레할로스(Trehalose))의 혼합물이 바람직하며, 글리세린(Glycerin)까지 혼합된 것이 더욱 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 미세바늘은 미세바늘을 형성하는 상기 성분들 이외에 가소제, 계면활성제, 보존제, 항염제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.
상기 가소제(plasticizer)로는, 예를 들어, 에틸렌글리콜(Ethylene glycol), 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 디프로필렌글리콜(Dipropylene glycole), 부틸렌글리콜(Butylene glycol), 글리세린(Glycerin) 등의 폴리올이 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 미세바늘의 길이는 특정 크기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 항바이러스 물질은 미세바늘을 제조하기 위한 제조액의 중량을 기준으로 제조액 총 중량 대비 0.001 내지 3 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 중량% 포함될 수 있다. 0.001 중량% 미만으로 포함될 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있으며, 3 중량% 초과로 포함될 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명에서 상기 항바이러스 물질은 미세바늘 총 중량 대비 0.01 내지 30 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량% 포함될 수 있고, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 중량% 포함될 수 있다. 0.01 중량% 미만으로 포함되는 경우 유효한 효과를 발휘하지 못할 수 있고, 30 중량% 초과로 포함되는 경우 미세바늘의 물성 및 내구성에 영향을 미칠 수 있어 바람직하지 못하다.
본 발명에 따른 미세바늘을 피부에 적용하는 경우, 종래 다른 피부 투여 시스템과 비교하여 피부 투과량을 현저하게 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 미세바늘을 포함하는 미세바늘 패치를 제공하며, 즉 상기 미세바늘이 부착되어 있는 항바이러스 물질 투여용(또는 전달용) 미세바늘 패치(patch)를 제공한다.
본 발명에서 상기 패치는 상기 본 발명의 항바이러스 물질이 함침된 미세바늘이 하나 이상 부착되어 있으며 상기 미세바늘이 부착되어 있는 면이 피부에 부착될 수 있도록 제작된 시트를 의미할 수 있다. 상기 시트의 크기는 특정 크기에 한정되는 것은 아니며, 피부에 흡수될 항바이러스 물질의 양 또는 부착 부위에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 또한, 피부에 부착할 수 있는 시트의 면에는 하나 이상, 바람직하게는 다수의 미세바늘이 부착될 수 있다.
또한, 패치의 피부에 부착될 수 있는 면에도 항바이러스 물질을 함유시켜 미세바늘에 의해 형성된 구멍에 항바이러스 물질이 침투할 수 있도록 할 수 있으며, 우수한 피부 투여 효과를 달성하기 위하여 항바이러스 물질은 미세바늘에 함침시키는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 패치를 사용하는 경우, 패치가 부착된 부분은 외부와의 밀폐가 가능하여 발병 부위의 외부 접촉 및 2차 감염을 차단할 수 있다. 특히, 헤르페스 바이러스의 경우 수포가 발생한 부위에 약한 접촉만으로도 수포가 터지게 되어 헤르페스 바이러스의 확산을 초래할 수 있으나, 본 발명에 따른 패치를 사용하면 이를 근본적으로 차단할 수 있다.
또한, 본 발명은 S1) 항바이러스 물질 및 피부 내 용해성 물질을 포함하는 미세바늘을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및 S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 항바이러스 물질을 포함하는 미세바늘의 제조 방법을 제공한다.
상기 방법은 항바이러스 물질을 미세바늘에 함침시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 함침은 이에 한정되는 것은 아니지만, 바람직하게는 i) 미세바늘을 형성하는 피부 내 용해성 물질과 함께 항바이러스 물질을 함유하거나, ii) 미세바늘에 구멍을 내어 상기 구멍 내에 항바이러스 물질을 함유하는 것 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 항바이러스 물질을 미세바늘 내에 함침하기 위하여 미세바늘의 구조를 형성하는 물질과 항바이러스 물질을 함께 미세바늘 형성용 몰드(mold)에 채워 혼합한 후, 상기 몰드를 가온하고 이를 건조한 후 분리하여 미세바늘을 제조할 수 있다.
본 발명에서 상기 피부 내 용해성 물질은 예를 들어, 히알루론산(Hyaluronic acid), 소듐-카르복시메틸 셀룰로오스(Na-CMC, Sodium carboxymethyl cellulose), 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 폴리비닐알코올(Poly vinyl alcohol), 및 폴리비닐피롤리돈(Poly vinyl pyrrolidone) 등의 수용성 고분자; 자일로즈(Xylose), 수크로스(Sucrose), 말토오스(Maltose), 락토오스(Lactose), 트레할로스(Trehalose) 등의 당류; 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 미세바늘을 적용하는 경우, 도포량 조절이 어려운 항바이러스 물질을 원하는 만큼만 적용하는 것이 용이하고, 다른 제형에 비해 피부 투과량이 현저히 높기 때문에 효율이 우수하다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정하여 해석되어서는 안 된다.
도 1은 본 발명에 따른 미세바늘을 제조하는 여러 방법 중 일 예를 보여주는 도면이다.
도 2는 본 발명에 따른 미세바늘의 약물 방출 거동을 평가하기 위한 Franz diffusion cell을 나타낸다.
도 3은 실시예 1 및 비교예 1의 아시클로버(acyclovir) 피부 투과량을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<용해성 미세바늘의 제조>
용해성 미세바늘은 solution casting 방법으로 제조되며, solution 을 몰드 (mold)에 캐스팅(casting) 하여 진공 혹은 원심분리로 미세 몰드에 액을 채운 후 건조하여 제조하였다.
미세바늘 구조체를 형성하는 물질은 일반적인 합성 및 천연 수용성 고분자가 사용되었다.
<아시클로버 함유 용해성 미세바늘 제조(실시예 1)>
성분 실시예 1
(단위: 중량%)
oligo-HA 6
Na-CMC 6
Trehalose 10
Glycerin 4
디프로필렌글리콜 2.7
PEG-40 하이드로제네이티드케스터오일 1
아시클로버(Acyclovir) 1
물 To 100
Oligo-HA(Hyaluronic acid), Na-CMC(Sodium carboxymethyl cellulose) 및 트레할로스(Trehalose)를 정제수에 용해한 후, 글리세린(Glycerin), PEG-40 하이드로제네이티드 케스터 오일(HCO-40) 및 아시클로버(Acyclovir)를 첨가하여 미세바늘 용액을 제조하였다. 제조한 용액을 실리콘 미세바늘 몰드에 캐스팅(casting) 한 후, 3000 rpm 에서 10분간 원심분리하여 미세 몰드에 액을 충진하였다. 용액 충진 후 건조 오븐(70℃)에서 3시간 동안 건조하고, 점착 필름을 이용하여 미세바늘을 실리콘 몰드로부터 분리해 냈다(실시예 1).
<아시클로버 함유 크림 제조(비교예 1)>
성분 비교예
(단위: 중량%)
C14-22알코올, C12-20알킬글루코사이드
(혼합물 C14-22알코올:C12-20알킬글루코사이드 = 80:20 중량비)
(MONTANOV-L)		 1.5
글리세릴스테아레이트, 피이지-100스테아레이트
(혼합물 50:50 중량비)
(ARLACEL 165-PA-(SG))		 1.2
글리세릴스테아레이트 0.9
세테아릴알코올 1.5
폴리글리세릴-3메칠글루코오스디스테아레이트 1.5
하이드로제네이티드폴리데센 4.5
사이클로헥사실록산 3.5
카보머 0.2
트로메타민 0.2
글리세린 3
DPG 5
1,2-헥산디올 2
아시클로버(Acyclovir) 0.5
정제수 To 100
미세바늘에 함침된 유효성분과 수중유화제형의 크림에 적용한 유효성분의 효과를 비교하기 위하여 상기 표 2의 조성으로 아시클로버가 함유된 크림을 제조하였다(비교예 1).
<실험예 1>
약물 방출 거동
본 발명자들은 Franz diffusion cell을 이용하여, 시간에 따른 돼지피부 조직 및 acceptor solution의 아시클로버 함량을 액체 크로마토그래피(Liquid Chromatography)를 이용하여 측정하였다. 돼지 피부에 실시예 1을 부착 및 비교예 1을 도포하여 돼지 피부 내에 침투하여 녹게 한 후(8시간), 미세바늘 및 크림을 제거하였다.
실시예 1 및 비교예 1에 의해 아시클로버가 흡수된 돼지 피부를 franz diffusion cell에 넣어(도 2), 시간에 따른 아시클로버의 피부 투과량을 비교하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 것과 같이 비교예 1은 피부를 통해 투과되는 양이 약 0.32μg 정도로 그 양이 미미하였으나, 미세바늘에 함침된 아시클로버는 니들에 의해 피부로 직접 투과하여 그 투과량이 약 4.2μg 이상으로 약 12배 이상 크림 대비 높은 피부 투과량을 나타내었다.

Claims (9)

  1. 마이크로니들을 형성하는 물질 및 항바이러스 물질을 포함하는 수용해성 마이크로니들로서,
    상기 마이크로니들은 실크 피브로인을 포함하지 않는 것이고,
    상기 마이크로니들을 형성하는 물질은 히알루론산 또는 이의 염; 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 이의 염; 트레할로스; 및 글리세린을 포함하는 것이고,
    상기 마이크로니들의 피부 적용 시, 상기 마이크로니들을 형성하는 물질이 피부 내 수분에 의하여 용해되는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 항바이러스 물질은 마이크로니들 총 중량 대비 0.01 내지 30 중량% 포함된 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로니들은 항바이러스 물질의 피부 투과량을 향상시키는 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 항바이러스 물질은 아시클로버(Acyclovir), 팜시클로버(Famciclovir), 발라시클로버(Valacyclovir) 또는 이들의 2 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 수용해성 마이크로니들.
  8. 제1항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 수용해성 마이크로니들을 포함하는 마이크로니들 패치.
  9. 제1항에 따른 수용해성 마이크로니들의 제조방법으로서,
    S1) 항바이러스 물질 및 상기 마이크로니들을 형성하는 물질을 몰드에 채워 혼합하는 단계; 및
    S2) 상기 몰드를 가온하고 건조한 후 분리하는 단계를 포함하는 것인 수용해성 마이크로니들의 제조 방법.

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