JP2009502261A - マイクロアレイデバイス - Google Patents
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Abstract
被験体に少なくとも1つのナノ粒子を送達するのに適したデバイスが提供される。このデバイスを使用して、種々のナノ粒子(例えば、治療剤)を、被験体の上皮を完全に通過することなく皮膚の外層を介して直接的に送達できる。従って、このデバイスを使用して、所定の深度への治療剤を送達でき、そして皮膚の痛覚レセプターを妨げることを回避できる。従って、このデバイスを使用して、因子(治療剤を含む)を非侵襲的な様式で送達できる。ナノ粒子を会合させたデバイスを製造する方法もまた提供される。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2005年7月25日に出願された、オーストラリア仮特許出願第2005903918号に基づく優先権を主張する。この出願の内容は、本明細書において参考として援用される。
本出願は、2005年7月25日に出願された、オーストラリア仮特許出願第2005903918号に基づく優先権を主張する。この出願の内容は、本明細書において参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、ナノ粒子を送達する方法およびデバイスに関する。より具体的には、本発明はナノ粒子を送達するのに適切なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。
本発明は、ナノ粒子を送達する方法およびデバイスに関する。より具体的には、本発明はナノ粒子を送達するのに適切なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。
(発明の背景)
生物に因子を効果的に送達する方法(薬物を例とする治療剤の送達が挙げられる)についての関心が増大している。生物に対する因子の送達は、多くの分子が生物学的バリヤに透過不能であることにより複雑にされる。横切って分子を送達することが望ましい生物学的バリヤとしては、皮膚(またはその一部)、血液脳関門、粘膜組織(例えば、口内、鼻腔、眼、膣、尿道、胃腸管、呼吸器)、血管、リンパ管、または細胞膜(例えば、細胞内部への物質の導入のため)が挙げられる。
生物に因子を効果的に送達する方法(薬物を例とする治療剤の送達が挙げられる)についての関心が増大している。生物に対する因子の送達は、多くの分子が生物学的バリヤに透過不能であることにより複雑にされる。横切って分子を送達することが望ましい生物学的バリヤとしては、皮膚(またはその一部)、血液脳関門、粘膜組織(例えば、口内、鼻腔、眼、膣、尿道、胃腸管、呼吸器)、血管、リンパ管、または細胞膜(例えば、細胞内部への物質の導入のため)が挙げられる。
経口投与などの従来の送達方法は、全てのタイプの薬物に適切であるとは限らない。なぜなら、多くの薬物は消化管において破壊されるかまたは肝臓により速やかに吸収されるからである。皮下注射針を介した血管内投与はまた、過度に侵襲性であると考えられ、送達された薬物の潜在的に所望に満たない大きくぶれた(spike)濃度を生じる。さらに、従来の送達方法は度々、薬物の送達の効率的な標的化に対して有用でない。
皮膚を介した薬物送達のための1つのアプローチは、経皮パッチの使用によるものである。経皮パッチは、有益な薬物を有意に高効率の血中レベルで提供し得る。なぜなら、薬物は、経皮注射および大部分の経口投与による場合のように、ぶれの大きな濃度で送達されないからである。さらに、経皮パッチを介して送達される薬物は、消化管の厳しい環境に供されない。
経皮パッチは、多くの薬物に対して現在利用可能である。経皮パッチの市販の例としては、乗り物酔いの予防のためのスコポラミン、喫煙中止を助けるニコチン、冠状脈狭心症の疼痛処置のためのニトログリセリン、およびホルモン補充のためのエストロゲンが挙げられる。一般的に、これらの系は、不透過性の裏打ちおよび前面膜の間に挟まれた薬物レザバを有し、その前面膜は安定状態の速度の薬物送達を制御する。このようなパッチは、被験体の皮膚の最外層、角質層を通って、場合によっては被験体の循環系中に薬物が拡散する能力に依存する。角質層は、密にケラチン化した細胞残渣の複雑な構造であり、約10〜30μmの厚さを有し、大部分の物質の内向きおよび外向きの通過の両方を妨げるための効果的なバリヤを形成する。角質層を介した拡散の程度は、皮膚の多孔性、薬物分子のサイズおよび極性、ならびに角質層を横切る濃度勾配に依存する。これらの要因は一般的に、非常に小さな分子または独特な電荷特性を有する非常に少数の有用な薬物に対して、このような送達様式を制限する。
皮膚の多孔性を向上させるための1つの一般的な方法は、角質層を通るミクロ細孔または切り込みを形成することである。角質層を貫通すること、および角質層の中またはその下の皮膚に薬物を送達することによって、多くの薬物は効果的に送達され得る。角質層を貫通するためのデバイスは一般に、上皮を完全に通過することなく角質層を貫通するための長さを有する複数のミクロサイズ化した針またはブレードを備える。これらのデバイスの例は、Godshallらの米国特許第5,879,326号(特許文献1)、Leeらの米国特許第5,250,023号(特許文献2)、および米国特許第6,334,856号(特許文献3)に開示される。しかしながら、経皮送達を増強するためのこれらの方法の効率は制限されている。なぜなら、ミクロ細孔が形成された後、薬物は処置される皮膚に対して個別に送達される必要があるからである。
さらに、これらのデバイスは通常、エッチング方法を使用してシリコンまたは他の金属から作製される。例えば、Shermanらの米国特許第6,312,612号(特許文献4)は、Micro-Electro-Mechanical Systems (MEMS)技術および標準的な微細加工技術を使用してマイクロニードルアレイを形成する方法を記載する。部分的には効果的であるものの、得られたマイクロニードルデバイスは、製造するのが比較的高額であり、そして多数を生産することが困難である。さらに、これらの配置が、非常に限定された範囲の分子の送達に利用を限定している。
米国特許第5,879,326号明細書
米国特許第5,250,023号明細書
米国特許第6,334,856号明細書
米国特許第6,312,612号明細書
(発明の要旨)
一局面において、本発明は少なくとも1つのナノ粒子を送達するのに適したデバイスを提供し、このデバイスは:
マイクロニードルの少なくとも1部の表面および/またはマイクロニードルの少なくとも1部の基本構造(fabric)と会合した少なくとも1つのナノ粒子を有するマイクロニードル
を備える。
一局面において、本発明は少なくとも1つのナノ粒子を送達するのに適したデバイスを提供し、このデバイスは:
マイクロニードルの少なくとも1部の表面および/またはマイクロニードルの少なくとも1部の基本構造(fabric)と会合した少なくとも1つのナノ粒子を有するマイクロニードル
を備える。
ナノ粒子のサイズは、約1nm〜約1000 nmの間の範囲であり得る。好ましくは、ナノ粒子のサイズは約50nm〜約500nmの間であり得る。
好ましくは、デバイスは少なくとも2つのマイクロニードルを有する。これらマイクロニードルは、パターン化されていない配置またはそれ以外の構成で配置され得る。他の実施において、これらマイクロニードルは少なくとも1列に配置され得る。
好ましくは、ナノ粒子はマイクロニードルの外面の少なくとも一部と会合し得る。
好ましくは、ナノ粒子はマイクロニードルの表面上の細孔と会合し得る。
いくつかの実施において、ナノ粒子はマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合し得る。
細孔、内腔などは、円形、延びた形状、四角形、三角形などを包含する群から選択される2以上の形状、断面のものであり得る。
他の実施において、ナノ粒子はマイクロニードルの基本構造における内部の細孔と会合し得る。
好ましくは、会合は共有結合または非共有性の相互作用を含み得る。非共有性相互作用は、イオン結合、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス力または双極子−双極子結合を包含する群のうちの1つ以上から選択され得る。
好ましくは、会合は、マイクロニードル上の官能基に対する共有結合を介するものである。
好ましくは、官能基は、COOR、CONR2、NH2、SHおよびOHを包含する群から選択され得る。ここで、RとしてはH、有機鎖または無機鎖が挙げられる。
マイクロニードルは、金属、天然ポリマーもしくは合成ポリマー、ガラス、セラミックまたはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される、多孔性または非多孔性の材料から製造され得る。
本実施に関して、ポリマーは、以下を包含する群から選択され得る:ポリグリコール酸/ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブタラート吉草酸、ポリオルトエステル、およびポリエチレンオキシド/ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、シリコーンポリマー、およびポリエチレンテレフタレート、ポリアミンと硫酸デキストランとの三層、高分子量ポリL乳酸、フィブリン、メチルメタクリル酸(MMA)(疎水性、70mol%)、および2−ヒドロキシエチルメタクリル酸(HEMA)(親水性、30mol%)、エラストマー性ポリ(エステルアミド)(co-PEA)ポリマー、ポリエーテルエーテルケトン(Peek-Optima)、生体適合性熱可塑性ポリマー、伝導性ポリマー、ポリスチレン、または2つ以上のこれらの組み合わせ。
マイクロニードルは、導電性材料のマイクロニードルの少なくとも一部の表面上に層またはコーティングを備え得る。
好ましくは、導電性材料は、伝導性ポリマー;伝導性複合材料;ドープしたポリマー、伝導性金属性材料またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する群から選択され得る。
伝導性ポリマーは、ポリアニリン;ポリピロール;ポリシリコーン;ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン);カーボンナノチューブによりドープしたポリマー;金属ナノ粒子によりドープしたポリマー、またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する置換または非置換のポリマーを包含する群から選択され得る。
好ましくは、層またはコーティングの厚みは、約20nm〜約20μmの間であり得る。
導電性材料は、電着によってマイクロニードル上に層形成(layer)またはコーティングされ得る。
少なくとも1つのナノ粒子は、導電性材料中に含まれ得る。
好ましくは、ナノ粒子は生物に送達でき、そしてマイクロニードルは生体適合性材料から製造でき、またマイクロニードルは生体分解性でなくてもよい。
マクロニードルは中実であり得る。
マイクロニードルは、表面上にナノサイズ化された細孔またはキャビティを有し得る。
ナノ粒子は活性な因子であり得る。
別の実施において、ナノ粒子は活性な因子のためのキャリアであり得る。
好ましくは、ナノ粒子は活性な因子と会合し得る。
活性な因子は、共有結合または非共有性相互作用によりナノ粒子と会合し得る。
非共有性相互作用は、イオン結合、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス力、または双極子−双極子結合を包含する群のうちの任意の1つ以上から選択され得る。
ナノ粒子は活性な因子をカプセル充填し得る。
別の実施において、活性な因子はナノ粒子の中に組み込まれ得る。
好ましくは、ナノ粒子は、金属、半導体、無機ポリマーもしくは有機ポリマー、磁気コロイド材料、またはこれらの2以上の組み合わせを包含する群から選択される材料から製造され得る。
金属は、金、銀、ニッケル、銅、チタン、白金、パラジウムおよびこれらの酸化物、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択され得る。
ポリマーは、伝導性ポリマー;ヒドロゲル;アガロース;ポリグリコール酸/ポリ乳酸;ポリカプロラクトン;ポリヒドロキシブタラート吉草酸;ポリオルトエステル;ポリエチレンオキシド/ポリブチレンテレフタレート;ポリウレタン;ポリマー性ケイ素化合物;ポリエチレンテレフタレート;ポリアミンと硫酸デキストランとの三層;高分子量ポリL乳酸;フィブリン;メチルメタクリル酸(MMA)と2−ヒドロキシエチルメタクリル酸(HEMA)とのコポリマー;エラストマー性ポリ(エステルアミド)(co-PEA)ポリマー;n-ブチルシアノアクリル酸;ポリエーテルエーテルケトン(Peek-Optima);ポリスチレン、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択され得る。
好ましくは、活性な因子は生物学的因子であり得る。この実施に関して、生物学的因子は、治療剤/診断剤であり得る。
好ましくは、治療剤は、微生物全体、ウイルス、ウイルス様粒子、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸分子、オリゴヌクレオチド、またはDNA断片もしくはRNA断片、脂質、有機分子、生物学的に活性な無機分子、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択され得る。
好ましくは、治療剤はワクチンであり得る。
ワクチンは、ワクチンとしての発現のための核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子、またはこれらの2つ以上の組み合わせを含むベクターを包含する群から選択され得る。
好ましくは、ワクチンは、Johnes疾患、肝臓吸虫類、ウシ乳腺炎、髄膜炎菌疾患を包含する群から選択される疾患のためのワクチンとしてのタンパク質またはペプチドから選択され得る。
ワクチンは、Johnes疾患ペプチドを含み得る。この実施に関して、ペプチドは
NVESQPGGQPNT (配列番号1);
QYTDHHSSLLGP (配列番号2);
LYRPSDSSLAGP (配列番号3);
および/またはこれらの改変体を包含する群から選択され得る。
NVESQPGGQPNT (配列番号1);
QYTDHHSSLLGP (配列番号2);
LYRPSDSSLAGP (配列番号3);
および/またはこれらの改変体を包含する群から選択され得る。
ワクチンは、髄膜菌疾患ペプチド(Meningococcal disease peptide)を含み得る。この実施に関して、ペプチドは以下を包含する群から選択され得る:
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP (配列番号7)、
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV (配列番号8);および/またはこれらの改変体。
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP (配列番号7)、
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV (配列番号8);および/またはこれらの改変体。
ワクチンは、C型肝炎ウイルス(Hepatitis C virus)を含み得る。この実施に関して、ペプチドは以下を包含する群から選択され得る:
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL (配列番号9);
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ (配列番号10);
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS (配列番号11);および/またはこれらの改変体。
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL (配列番号9);
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ (配列番号10);
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS (配列番号11);および/またはこれらの改変体。
診断薬は、検出可能な因子であり得る。好ましくは、検出可能な因子はアッセイにおいて使用され得る。
マイクロニードルの外径は約1μm〜約100μmの間であり得る。
マイクロニードルの長さは、約20μm〜1mmの間であり得る。好ましくは、マイクロニードルの長さは約20μm〜250μmの間であり得る。好ましくは、マイクロニードルは約100μm〜150μm未満の挿入深度を提供するように調整され得る。
好ましくは、マクロニードルの先端の形状は、四角形、円形、楕円形、十字針、三角形、山形、鋸歯辺の(jagged)山形、半月形または菱形を包含する群から選択され得る。
1つの実施において、マイクロニードル全体がナノ粒子から製造され得る。
別の局面に従って、本発明は、ナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法を提供し、そのデバイスは、マイクロニードルのアレイおよびそのマイクロニードルの少なくとも一部の表面と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、この方法は:
(i)マイクロニードルアレイの鋳型の少なくとも一部の表面をナノ粒子で裏打ちする工程;
(ii)マイクロニードルを鋳型成形する工程
を包含し、ここで、鋳型脱着の後、ナノ粒子はマイクロニードルの表面と会合する。
(i)マイクロニードルアレイの鋳型の少なくとも一部の表面をナノ粒子で裏打ちする工程;
(ii)マイクロニードルを鋳型成形する工程
を包含し、ここで、鋳型脱着の後、ナノ粒子はマイクロニードルの表面と会合する。
なお別の実施形態において、本発明はナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法を提供し、このデバイスは、マイクロニードルのアレイ、およびそのマイクロニードルの表面上の細孔と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、この方法は;
i)マイクロニードルの表面の少なくとも一部に多孔性を導入する工程;
ii)その細孔の少なくとも一部とナノ粒子とを会合させる工程
を包含する。
i)マイクロニードルの表面の少なくとも一部に多孔性を導入する工程;
ii)その細孔の少なくとも一部とナノ粒子とを会合させる工程
を包含する。
好ましくは、マイクロニードルの表面上に多孔性を導入する工程は:
i)マイクロニードルの表面に組み込まれたミクロ粒子またはナノ粒子の選択的な浸出(leaching)の工程;
ii)マイクロニードルの表面の物理的処理、化学的処理または電気化学的処理の工程
を包含する。
i)マイクロニードルの表面に組み込まれたミクロ粒子またはナノ粒子の選択的な浸出(leaching)の工程;
ii)マイクロニードルの表面の物理的処理、化学的処理または電気化学的処理の工程
を包含する。
なおさらなる局面において、本発明はナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法を提供し、このデバイスはマイクロニードルのアレイ、およびそのマイクロニードルの構造の少なくとも一部の基本構造と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、この方法は:
ナノ粒子の存在下でマイクロニードルを成形する工程;
を包含し、ここで、鋳型脱着の後、ナノ粒子はマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合する。
ナノ粒子の存在下でマイクロニードルを成形する工程;
を包含し、ここで、鋳型脱着の後、ナノ粒子はマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合する。
別のさらなる実施形態において、本発明はナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法を提供し、このデバイスはマイクロニードルのアレイ、およびそのマイクロニードルの外面の少なくとも一部と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、この方法は:
i)マイクロニードルの外面の少なくとも一部を官能基で官能化する工程;
ii)導入した官能基にナノ粒子を結合させる工程
を包含する。
i)マイクロニードルの外面の少なくとも一部を官能基で官能化する工程;
ii)導入した官能基にナノ粒子を結合させる工程
を包含する。
好ましくは、官能化工程は、酸化、還元、置換、架橋、プラズマ、熱処理またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択され得る。
好ましくは、導入される官能基は、COOR、CONR2、NH2、SHおよびOHを包含する群から選択でき、ここで、RとしてはHまたは有機鎖もしくは無機鎖が挙げられる。
本発明の方法は、導電性材料によりマイクロニードルの少なくとも一部をコーティングする工程を包含し得る。
好ましくは、導電性材料は、伝導性ポリマー、伝導性複合材料、ドープ化ポリマー、伝導性金属材料、またはこれらの複合材料を包含する群から選択され得る。
好ましくは、伝導性ポリマーは、ポリアニリン、ポリピロール、ポリシリコーン、ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン)、金属ナノ粒子によりドープしたポリマー、またはカーボンナノチューブでドープしたポリマーを包含する、置換または非置換のポリマーの群から選択され得る。
なおさらなる局面において、本発明は、少なくとも1つの因子を送達するのに適したデバイスを提供し、このデバイスは、
導電性ポリマーおよび/または導電性ポリマー複合材料から製造されるマイクロニードルであって、そのマイクロニードルの表面の少なくとも一部および/またはそのマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1つの因子を有するマイクロニードル
を備える。
導電性ポリマーおよび/または導電性ポリマー複合材料から製造されるマイクロニードルであって、そのマイクロニードルの表面の少なくとも一部および/またはそのマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1つの因子を有するマイクロニードル
を備える。
なおさらなる局面において、本発明は、少なくとも1種の因子を送達するのに適したデバイスを提供し、このデバイスは、
導電性金属材料から製造されるマイクロニードルであって、そのマイクロニードルの表面の少なくとも一部および/またはそのマイクロニードルの構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1種の因子を有するマイクロニードル
を備える。
導電性金属材料から製造されるマイクロニードルであって、そのマイクロニードルの表面の少なくとも一部および/またはそのマイクロニードルの構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1種の因子を有するマイクロニードル
を備える。
本発明はまた、ナノ粒子を送達するためにマイクロニードルを使用する方法を提供する。
このように本発明の別の局面にしたがって、本発明は、被験体に少なくとも1つのナノ粒子を送達する方法を提供し、ここで、この送達は、少なくとも1つのナノ粒子と会合した少なくとも1つのマイクロニードルと、被験体の少なくとも1領域とを接触させる工程を包含し、ここで少なくとも1つのナノ粒子が被験体に送達される。
(実施形態の詳細な説明)
本明細書中に記載されるデバイスは、生物学的バリヤの中へ又はこれを横切って因子を輸送するのに有用であり、その生物学的バリヤとしては、皮膚(またはその一部)、血液脳関門、粘膜組織(例えば、口内、鼻腔、眼、膣、尿道、胃腸管、呼吸器)、血管、リンパ管、または細胞膜(例えば、細胞内部への物質の導入のため)が挙げられる。この生物学的バリヤは、ヒトまたは他の型の動物、および植物、昆虫または他の生物(細菌、酵母、真菌および胚が挙げられる)において存在し得る。
本明細書中に記載されるデバイスは、生物学的バリヤの中へ又はこれを横切って因子を輸送するのに有用であり、その生物学的バリヤとしては、皮膚(またはその一部)、血液脳関門、粘膜組織(例えば、口内、鼻腔、眼、膣、尿道、胃腸管、呼吸器)、血管、リンパ管、または細胞膜(例えば、細胞内部への物質の導入のため)が挙げられる。この生物学的バリヤは、ヒトまたは他の型の動物、および植物、昆虫または他の生物(細菌、酵母、真菌および胚が挙げられる)において存在し得る。
マイクロニードルデバイスは、カテーテルまたは内視鏡を用いて、組織内部に適用され得る。特定の適用のため(例えば、内部組織への薬物送達のため)、このデバイスは外科手術により移植され得る。
本発明は、感知剤または保護剤として有効なタンパク質、ペプチド、細胞ホモジネート、生物全体、または糖タンパク質であり得る因子を提供する。
本発明はまた、感知するために、ナノ粒子の係留(anchoring)を介した単一分子、多量体、凝集体、または多量体を使用することができ、一方、送達(ワクチン接種)のための生物学的分子構造物としてもまた、ナノ粒子の係留を介した単一分子、多量体、凝集体、または多量体を挙げることができる、因子の提示構成を提供する。
ナノ粒子の係留は、金、銀、チタン、アガロース、タンパク質、デンドリマー、タンパク質またはポリマーのナノ粒子を介し得る。好ましい選択肢は、多量体のナノ粒子提示である。
本発明はまた、品質検出のための食品産業における適用および1種以上の感染性因子に対する適用を有する。この感染性因子は微生物であり得る。微生物は、ウイルス、細菌、線虫および/または真菌を包含する群のうちの1つ以上から選択され得る。
本発明者らは、新規の送達構造物および送達組成物、ならびに送達するための生物学的試薬の組成物および構成ならびにそれらを生産する方法を予期せず発見した。送達分子の組成とは異なる組成の除去可能および/または分解可能なナノ粒子の存在下での送達のための因子を形成することによって、ナノ構造化分子は、ワクチンおよび治療法として送達するために巨大分子および低分子およびナノ粒子の係留された生物学的分子を保持可能なナノ細孔構造に組み込まれる。
また、多くの新規ポリマー系は、特定のストレスに供される場合に、周囲のポリマーとは異なるナノ粒子構造(nanoparticular structure)を有するように組成を変更し、そしてそのようなポリマーはポリマーアレイのパッチから試薬を送達するため、溶解性(分解特性)を改善した適用を有することが認められる。
上述の多価ナノ粒子のワクチン粒子は、生体組織中の介在層へ貫通するポリマーパッチから放出され得る。
上述の多価ナノ粒子の感知剤は、シグナル伝達のための実行特性を有するポリマーパッチの表面上に保持され得る。
本発明者らは、驚くべきことに、同一のポリマーが、ナノ構造化分子を提示するために(送達/係留した感知化(delivery/anchored sensing)のために)使用されること、および、またも予期せずして、生体適合性が好ましくても、生分解性でないものが、時間の長さに依存した分解を必要とせずに、分子送達速度の利点を有することを見出した。角質層を通じたワクチンの送達への適用を有する本発明の局面において、この角質層における内在時間(resident time)は2週間のオーダーの時間である。
本発明のさらなる局面において、ナノ構造形成した送達分子を有するマイクロニードルアレイを使用して、適切な深度に正確に分子を送達するためのプロセスが提供される。
デバイスの構築およびポリマー構造の制御は、ナノ粒子サイズにした材料を包埋することによるものであり、このナノ粒子サイズにした材料は、アレイパッチ構造によって送達される試薬またはナノ粒子構造試薬を保持するためのナノ細孔キャビティを有するメソ細孔構造を、ナノ粒子の分解により作製するのを可能にする特性を有する。
中空の貫通物アレイおよび中実の貫通物(中実のニードル)アレイの両方は、20μm〜250μmの間のサイズ範囲のいずれかにより構築されるが、好ましいサイズ(長さ)は25μm〜150μmの間である。
アレイ全体の寸法は、1平方cmのオーダーまたは直径1cmであり得る。しかしながら、アレイパッチのサイズは、送達される材料の量、およびパッチ上に収められるニードルの密度に依存する。
マイクロニードルは、アレイ形式が好ましいが、ランダムに配置されてもよい。マイクロニードルの配置は、製造において使用される方法の結果であってよい。
マイクロニードルは、2種以上の試薬がコーティングされて1つのアレイから送達されるように配置され得る。
特定のストレスに供される場合にポリマーは周囲のポリマーと異なるナノ粒子構造を有するように組成を変更し、そしてこのようなポリマーは、ポリマーアレイパッチからの試薬の送達のため、溶解性(分解特性)の改善を伴って適用できる。
ナノ粒子を含むポリマーは、選択的に除去されて、マイクロニードル表面上にナノサイズ化した細孔またはキャビティを形成し得る。
本発明のマイクロニードルアレイパッチは、ヒト疾患の処置および予防のために適用を提供する。広範な種々のヒト疾患状態の予防ワクチン接種が達成され得る。例えば、本発明のマイクロニードルアレイを使用して、感染性疾患(髄膜炎菌疾患およびヒト型結核菌が挙げられるがこれらに限定されない)および自己免疫疾患(多発性硬化症および慢性関節リューマチが挙げられるがこれらに限定されない)を包含する群から選択される、任意の1つ以上の疾患状態に対してワクチン接種し得る。
本明細書中で使用される場合、用語「ナノ粒子」は、約1nm〜約1000nmのサイズ範囲の粒子を含むことが意図される。好ましくは、ナノ粒子は約50nm〜500nmの範囲に存在する。
本明細書中で使用される場合、用語「基本構造」は、その粒子を構成する材料を記載する事を意図する。
本明細書中で使用される場合、用語「生体適合性」は、細胞に毒性ではない分子を記載する事を意図する。化合物は、その添加がインビトロで細胞に添加する場合に20%以下の細胞死を生じ、かつインビボで炎症も他のそのような副作用も誘導しない場合、「生体適合性」である。
本明細書中で使用される場合、用語「会合する」としては、物理的結合、化学的結合および物理化学的結合が挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「生分解性」は、細胞に導入される場合に、細胞に対して顕著な毒性効果を有することなく(すなわち、約20%未満の細胞が殺傷される)、細胞機構によって、細胞が再利用または処理のいずれかを行い得る成分に破壊される化合物を含む。
本発明の使用によって送達され得る因子としては、所望の治療特性を有する任意の治療物質が挙げられる。これらの因子は、以下を包含する群のうちの任意の1つ以上から選択され得る:トロンビンインヒビター、抗血栓剤、血栓崩壊剤、フィブリン溶解剤、血管痙攣阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、抗高血圧剤、抗微生物剤、抗生物質、表面糖タンパク質レセプターのインヒビター、抗血小板物質、抗有糸分裂薬、微小管インヒビター、抗分泌剤、アクチンインヒビター、リモデリングインヒビター、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗物質、抗増殖剤、抗癌剤の化学療法剤、抗炎症性ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤、免疫抑制剤、増殖ホルモンアンタゴニスト、増殖因子、ドーパミンアゴニスト、放射性療法剤、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外マトリクス成分、ACEインヒビター、フリーラジカルスカベンジャー、キレート剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ剤、抗ウイルス剤、光化学療法剤、および遺伝子治療剤。
具体的には、治療物質は、α-1抗トリプシン、抗血管新生剤、アンチセンス、ブトルファノール、カルシトニンおよびアナログ、セレデース(Cerdase)、COX-IIインヒビター、皮膚用剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミンのアゴニストおよびアンタゴニスト、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、上皮細胞増殖因子、エリスロポエチンおよびアナログ、卵胞刺激ホルモン、G-CSF、グルカゴン、GM-CSF、グラニセトロン、増殖ホルモンおよびアナログ(増殖ホルモン放出性ホルモンを包含する)、増殖ホルモンアンタゴニスト、ヒルジンおよびヒルジンアナログ(例えば、ヒルログ(Hirulog))、IgE抑制剤、イミキモッド、インスリン、インスリノトロピン(insulinotropin)およびアナログ、インスリン様増殖因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよびアナログ、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよび他の天然、改変または合成の糖アミノグリカン、M-CSF、メトクロプラミド、ミダゾラム、モノクローナル抗体、ペグ化(Peglylated)抗体、ペグ化(PEGylated)タンパク質または親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマーもしくはさらなる官能基により改変された任意のタンパク質、融合タンパク質、単鎖抗体フラグメントまたは結合タンパク質、巨大分子もしくはさらなる官能基の任意の組み合わせを有する単鎖抗体フラグメント、麻薬性鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよびアナログ、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、プロスタグランジン、組換え可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン賦活剤、TNFおよびTNFアンタゴニスト、ワクチンを包含する群のうちの任意の1つ以上から選択することができ、キャリア/アジュバントを有してもよいし有さなくてもよく、以下を組合わせた予防薬または治療用抗原(サブユニットタンパク質、ペプチドおよびポリ多糖、ポリ多糖結合体、毒素、遺伝子ベースのワクチン、弱毒化生ワクチン(live attenuated)、リアソータント(reassortant)、不活性化、細胞全部、ウイルスベクターおよびバクテリアベクターが挙げられるがこれらに限定されない)が挙げられる:嗜癖、関節炎、コレラ、コカイン嗜癖、ジフテリア、破傷風、HIB、ライム病、髄膜炎菌、麻疹、ムンプス、風疹、水痘、黄熱病、RSウイルス、ダニ媒介日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎およびE型肝炎が挙げられる)、中耳炎、狂犬病、ポリオ、HIV、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、CMV、クラミジア、分類不能なヘモフィルス属、モラキセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)、ヒトパピローマウイルス、ヒト型結核菌(BCGが挙げられる)、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化性マラリア(atheroschlerosis malaria)、大腸菌(E- coli)、アルツハイマー病、ピロリ菌(H. Pylori)、サルモネラ、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒトパピローマ、および他の物質が挙げられ、他の物質としては、主要な治療薬の全て、例えば、通常の風邪薬、嗜癖防止(Anti-addiction)剤、抗アレルギー剤、制吐剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆(antiosteoporeteic)剤、抗感染剤、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、関節炎治療薬、喘息治療剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗片頭痛調製物(antimigraine preparations)、乗り物酔い止め調製物(antimotion sickness preparations)、催吐薬、抗新生物剤、抗振せん麻痺薬物(antiparkinsonism drugs)、止痒性剤、抗精神病薬、解熱薬、抗コリン作用剤、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、血管拡張薬(一般の血管拡張薬、冠状脈血管拡張薬、末梢血管拡張薬および大脳血管拡張薬が挙げられる)、骨刺激剤、中枢神経系刺激剤、ホルモン、催眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ならびに他の巨大分子、精神刺激薬、鎮静薬および性的機能低下およびトランキライザが挙げられる。
具体的には、治療物質は、α-1抗トリプシン、抗血管新生剤、アンチセンス、ブトルファノール、カルシトニンおよびアナログ、セレデース(Cerdase)、COX-IIインヒビター、皮膚用剤、ジヒドロエルゴタミン、ドーパミンのアゴニストおよびアンタゴニスト、エンケファリンおよび他のオピオイドペプチド、上皮細胞増殖因子、エリスロポエチンおよびアナログ、卵胞刺激ホルモン、G-CSF、グルカゴン、GM-CSF、グラニセトロン、増殖ホルモンおよびアナログ(増殖ホルモン放出性ホルモンを包含する)、増殖ホルモンアンタゴニスト、ヒルジンおよびヒルジンアナログ(例えば、ヒルログ(Hirulog))、IgE抑制剤、イミキモッド、インスリン、インスリノトロピン(insulinotropin)およびアナログ、インスリン様増殖因子、インターフェロン、インターロイキン、黄体形成ホルモン、黄体形成ホルモン放出ホルモンおよびアナログ、ヘパリン、低分子量ヘパリンおよび他の天然、改変または合成の糖アミノグリカン、M-CSF、メトクロプラミド、ミダゾラム、モノクローナル抗体、ペグ化(Peglylated)抗体、ペグ化(PEGylated)タンパク質または親水性ポリマーもしくは疎水性ポリマーもしくはさらなる官能基により改変された任意のタンパク質、融合タンパク質、単鎖抗体フラグメントまたは結合タンパク質、巨大分子もしくはさらなる官能基の任意の組み合わせを有する単鎖抗体フラグメント、麻薬性鎮痛剤、ニコチン、非ステロイド性抗炎症剤、オリゴ糖、オンダンセトロン、副甲状腺ホルモンおよびアナログ、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、プロスタグランジン、組換え可溶性レセプター、スコポラミン、セロトニンアゴニストおよびアンタゴニスト、シルデナフィル、テルブタリン、血栓溶解剤、組織プラスミノーゲン賦活剤、TNFおよびTNFアンタゴニスト、ワクチンを包含する群のうちの任意の1つ以上から選択することができ、キャリア/アジュバントを有してもよいし有さなくてもよく、以下を組合わせた予防薬または治療用抗原(サブユニットタンパク質、ペプチドおよびポリ多糖、ポリ多糖結合体、毒素、遺伝子ベースのワクチン、弱毒化生ワクチン(live attenuated)、リアソータント(reassortant)、不活性化、細胞全部、ウイルスベクターおよびバクテリアベクターが挙げられるがこれらに限定されない)が挙げられる:嗜癖、関節炎、コレラ、コカイン嗜癖、ジフテリア、破傷風、HIB、ライム病、髄膜炎菌、麻疹、ムンプス、風疹、水痘、黄熱病、RSウイルス、ダニ媒介日本脳炎、肺炎球菌、連鎖球菌、腸チフス、インフルエンザ、肝炎(A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎およびE型肝炎が挙げられる)、中耳炎、狂犬病、ポリオ、HIV、パラインフルエンザ、ロタウイルス、エプスタインバーウイルス、CMV、クラミジア、分類不能なヘモフィルス属、モラキセラ・カタラーリス(moraxella catarrhalis)、ヒトパピローマウイルス、ヒト型結核菌(BCGが挙げられる)、淋病、喘息、アテローム性動脈硬化性マラリア(atheroschlerosis malaria)、大腸菌(E- coli)、アルツハイマー病、ピロリ菌(H. Pylori)、サルモネラ、糖尿病、癌、単純ヘルペス、ヒトパピローマ、および他の物質が挙げられ、他の物質としては、主要な治療薬の全て、例えば、通常の風邪薬、嗜癖防止(Anti-addiction)剤、抗アレルギー剤、制吐剤、抗肥満剤、抗骨粗鬆(antiosteoporeteic)剤、抗感染剤、鎮痛剤、麻酔薬、食欲抑制薬、関節炎治療薬、喘息治療剤、抗痙攣薬、抗鬱薬、抗糖尿病剤、抗ヒスタミン薬、抗炎症剤、抗片頭痛調製物(antimigraine preparations)、乗り物酔い止め調製物(antimotion sickness preparations)、催吐薬、抗新生物剤、抗振せん麻痺薬物(antiparkinsonism drugs)、止痒性剤、抗精神病薬、解熱薬、抗コリン作用剤、ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、血管拡張薬(一般の血管拡張薬、冠状脈血管拡張薬、末梢血管拡張薬および大脳血管拡張薬が挙げられる)、骨刺激剤、中枢神経系刺激剤、ホルモン、催眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、副交感神経遮断薬、副交感神経作動薬、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、ならびに他の巨大分子、精神刺激薬、鎮静薬および性的機能低下およびトランキライザが挙げられる。
(ジョーンズ病(Johne's Disease))
傍結核性炎(ジョーンズ病)は、反芻動物の慢性進行性の内臓性疾患であり、Mycobacterium paratuberculosisによる感染によって引き起こされる。感染した動物の疾患兆候としては、ウシにおける体重減少、下痢およびミルク生産の低下が挙げられる。ジョーンズ病の群れあたりの罹患率は22〜40%であると見積もられ、酪農産業におけるこの疾患の経済的衝撃は、1996年に1年当たり2億ドルを超えると見積もられた。さらに、Mycobacterium paratuberculosisは、ヒトのクローン病、慢性炎症性腸疾患における原因因子として挙げられている。このことは、出願人らの母国の牧畜産業においてこの疾患を管理するためのさらなる原動力として働いている。ジョーンズ病の処置および予防は、牧畜産業における優先度の高い疾患となっている。
傍結核性炎(ジョーンズ病)は、反芻動物の慢性進行性の内臓性疾患であり、Mycobacterium paratuberculosisによる感染によって引き起こされる。感染した動物の疾患兆候としては、ウシにおける体重減少、下痢およびミルク生産の低下が挙げられる。ジョーンズ病の群れあたりの罹患率は22〜40%であると見積もられ、酪農産業におけるこの疾患の経済的衝撃は、1996年に1年当たり2億ドルを超えると見積もられた。さらに、Mycobacterium paratuberculosisは、ヒトのクローン病、慢性炎症性腸疾患における原因因子として挙げられている。このことは、出願人らの母国の牧畜産業においてこの疾患を管理するためのさらなる原動力として働いている。ジョーンズ病の処置および予防は、牧畜産業における優先度の高い疾患となっている。
膜タンパク質p34(配列番号1A)は、M. paratuberculosisに対する優先的な体液性応答を誘導し、そして公開された配列内で抗原性ペプチドエピトープが同定されており、これらとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
NVESQPGGQPNT (配列番号1)
QYTDHHSSLLGP (配列番号2)
LYRPSDSSLAGP (配列番号3)。
NVESQPGGQPNT (配列番号1)
QYTDHHSSLLGP (配列番号2)
LYRPSDSSLAGP (配列番号3)。
例えば、Ostrowski, Mら、(2003) Scandinavian Journal of Immunology, 58, 511-521を参照のこと。
他の潜在的な抗原についてのペプチド領域はまた、Alkyl Hydroperoxide Reductases C and D Are Major Antigens Constitutively Expressed by Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis. Olsenら (2000) Infection and Immunity, 68(2), 801-808に記載される抗原を備え得るデバイスにおいて使用され得る。2つのタンパク質p11およびp20は、ワクチン接種における使用のための潜在的な抗原として同定されている。
したがって、ジョーンズ病などの疾患に関して、Mycobacterium感染に対する適切なナノ構造化ワクチン接種は、本発明の方法およびデバイスに従って作製でき、そして送達できる。
(ウシ乳腺炎)
ウシ乳腺炎は、泌乳乳用(lactating dairy-type)動物および肉用動物両方に共通する、重要な問題である。この疾患の取扱いは、毎日の搾乳操作(udder handling)を必要とする乳用動物について主に実施される。機械式の搾乳器は、乳腺炎の発症増加を引き起こしている可能性がある;疾患の真の起源は未知のままである。影響を受けた乳腺から同定された細菌生物は多様である。しかしながら、連鎖球菌(Streptococcus)およびブドウ球菌(Staphlococcus)が最も一般的に単離される。
ウシ乳腺炎は、泌乳乳用(lactating dairy-type)動物および肉用動物両方に共通する、重要な問題である。この疾患の取扱いは、毎日の搾乳操作(udder handling)を必要とする乳用動物について主に実施される。機械式の搾乳器は、乳腺炎の発症増加を引き起こしている可能性がある;疾患の真の起源は未知のままである。影響を受けた乳腺から同定された細菌生物は多様である。しかしながら、連鎖球菌(Streptococcus)およびブドウ球菌(Staphlococcus)が最も一般的に単離される。
ウシ乳腺炎に対する抗原として作用する精製タンパク質もまた記載されており、参考として援用される:Immunisation of dairy cattle with recombinant Streptococcus uberis GapC or a chimeric CAMP antigen confers protection against heterologous bacterial challenge. Fontaineら(2002) Vaccine, 2278-2286。これらのタンパク質由来の特定のペプチドエピトープが抗原性であると予想される。
PauAタンパク質は、S. uberisによるチャレンジ感染により引き起こされる乳腺炎を予防するようにウシにワクチン接種するために、首尾よく使用されている (Leigh, J. A. 1999. 「Streptococcus uberis: a permanent barrier to the control of bovine mastitis?」 Vet. J. 157:225-238)。ワクチン接種して保護されたウシは、血清の抗体応答を惹起し、このことはPauAによるプラスミノーゲンの活性化を阻害した。
S. uberis PauAタンパク質の配列:
S. uberis PauAタンパク質の配列:
適切なナノ粒子形態において提示される場合にワクチン候補として有用なこのタンパク質から選択されるエピトープ領域ペプチドとしては、以下:
ILIRGIHHVL (配列番号5)
IRHQMVLLQL (配列番号6)
ならびに上記のタンパク質配列の全体または選択されるフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。
ILIRGIHHVL (配列番号5)
IRHQMVLLQL (配列番号6)
ならびに上記のタンパク質配列の全体または選択されるフラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。
(髄膜炎菌疾患)
Neisseria gonorrhoeaeおよびN. meningitidesのOmp85タンパク質およびそれらに由来するペプチド配列、またはUS 2005074458(これは、本明細書中で参考として援用される)に従う改変体は、ナノ粒子形態で提示される場合に髄膜炎菌疾患を引き起こす生物に対するワクチンとして使用され得る。
Neisseria gonorrhoeaeおよびN. meningitidesのOmp85タンパク質およびそれらに由来するペプチド配列、またはUS 2005074458(これは、本明細書中で参考として援用される)に従う改変体は、ナノ粒子形態で提示される場合に髄膜炎菌疾患を引き起こす生物に対するワクチンとして使用され得る。
そして、EPO273116に従う淋菌性タンパク質および混濁性(opacity)タンパク質としては、以下およびこれらの改変体が挙げられるがこれらに限定されない。
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP (配列番号7)
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV (配列番号8)。
GRGPYVQADLAYAYEHITHDYP (配列番号7)
STVSDYFRNIRTHSIHPRVSVGYDFGGWRIAADYARYRKWNDNKYSV (配列番号8)。
(C型肝炎ウイルス)
インビトロ免疫において使用されるコアタンパク質のフラグメントとしては、以下を挙げることができるが、これらに限定されない:
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL (配列番号9)
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ (配列番号10)
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS (配列番号11)
これらはTollレセプターとの結合体において使用してもよいし結合体とせずに使用してもよく、そして/または以下の参考文献により示されるようなリポタンパク質において使用してもよい。
インビトロ免疫において使用されるコアタンパク質のフラグメントとしては、以下を挙げることができるが、これらに限定されない:
QDVKFPGGGVYLLPRRGPRL (配列番号9)
RRGPRLGVRATRKTSERSQPRGRRQ (配列番号10)
PGYPWPLYGNEGCGWAGWLLSPRGS (配列番号11)
これらはTollレセプターとの結合体において使用してもよいし結合体とせずに使用してもよく、そして/または以下の参考文献により示されるようなリポタンパク質において使用してもよい。
C型肝炎ウイルス(HCV)−コアタンパク質の合成リポタンパク質による細胞の活性化は、toll様レセプター(TLR)2および4によって媒介される。
(肝臓吸虫類)
肝臓吸虫類(Fasciola種)は、種々の広範な動物(ヒトが挙げられる)に感染する。これが引き起こす疾患は、吸虫感染(Fasciolosis)と称される。大部分の寄生虫感染と同様に、複雑なライフサイクルが存在する。
肝臓吸虫類(Fasciola種)は、種々の広範な動物(ヒトが挙げられる)に感染する。これが引き起こす疾患は、吸虫感染(Fasciolosis)と称される。大部分の寄生虫感染と同様に、複雑なライフサイクルが存在する。
経済的に、ヒツジおよびウシは非常に重要である。肝臓吸虫による感染は、低いエネルギー転換に起因する生産量(ウシにおいて食肉およびミルク、ヒツジにおいて食肉および羊毛)低下を招き、そして(特にヒツジにおいて)死亡を招き得る。
肝臓吸虫を標的化するワクチンは、多くの歳月の間調査されており、その大部分のサブユニットワクチンは、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)、カテプシンL(catL)および脂肪酸結合タンパク質(FABP)に集中される。弱毒化ワクチンは、メタセルカリア(metacercariae)の照射によって作製され、非常に効果的であるが、このワクチン接種方法は商用で実行可能ではない。従って、サブユニットワクチン候補が検討されている。DNAワクチンが評価されつつあり、カテプシンB等の組換えタンパク質がクローニングされて分析されている。抗原がクローニングされて、ワクチンとしてカテプシンLプロテアーゼの使用が記載されている。例えば、米国特許第6,623,735号および20050208063号を参照のこと(これらは、本明細書中で参考として援用される)。
インビトロ免疫のために使用されるプロテアーゼのN末端配列としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:
AVPDKIDPRBSG (配列番号12)。
AVPDKIDPRBSG (配列番号12)。
これらは、ナノ粒子の中に組み込まれてもよいし、ナノ粒子として形成されてもよい。
(注射可能なナノ粒子)
送達される物質およびこの分子に共有結合されるナノ粒子ポリマーを含む注射可能なナノ粒子が調製でき、ここで、このナノ粒子は、送達分子が粒子の外面上に存在するような様式で調製される。例えば抗体または抗体フラグメントを表面上に有する注射可能なナノ構造分子を使用して、薬物の選択的な投与のために所望されるように、特定の細胞または器官を標的化できる。
送達される物質およびこの分子に共有結合されるナノ粒子ポリマーを含む注射可能なナノ粒子が調製でき、ここで、このナノ粒子は、送達分子が粒子の外面上に存在するような様式で調製される。例えば抗体または抗体フラグメントを表面上に有する注射可能なナノ構造分子を使用して、薬物の選択的な投与のために所望されるように、特定の細胞または器官を標的化できる。
送達のための分子は、当業者に公知の任意の方法によって、末端官能基(例えば、ポリ(アルキレングリコール)ナノ粒子のヒドロキシル基)との反応によってナノ粒子ポリマーに共有結合され得る。例えば、ヒドロキシル基は、分子または抗体または抗体フラグメント上の末端カルボキシル基または末端アミノ基と反応して、それぞれエステル結合またはアミド結合を形成し得る。あるいは、この分子は、両官能性のスペーシング(spacing)基(例えば、ジアミンまたはジカルボン酸(セバシン酸、アジピン酸、イソフタル酸、テレフタル酸、フマル酸、ドデカンジカルボン酸、アゼライン酸(azeleic acid)、ピメリン酸、スベリン酸(オクタン二酸)、イタコン酸、ビフェニル-4,4'-ジカルボン酸、ベンゾフェノン-4,4'-ジカルボン酸、およびp-カルボキシフェノキシアルカン酸が挙げられるがこれらに限定されない))を介して、ポリ(アルキレングリコール)に連結され得る。
この実施形態において、スペーシング基はポリ(アルキレングリコール)上のヒドロキシル基と反応し、次いで上記分子と反応する。あるいは、スペーシング基は上記分子(例えば、抗体または抗体フラグメント)と反応でき、次いでポリ(アルキレングリコール)上のヒドロキシル基と反応し得る。この反応は、ナノ粒子に共有結合している分子の生物学的活性に悪影響を与えることがない条件下で達成されるべきである。例えば、タンパク質をその粒子に結合させる場合、タンパク質またはペプチドの変性を引き起こす条件(例えば、高温、特定の有機溶媒および高イオン強度の溶液)は、避けられるべきである。例えば、有機溶媒は反応系から排除されてもよく、そして代替にEDC等の水溶性カップリング剤が使用されてもよい。
別の実施形態に従って、送達される因子は、ナノ粒子の形成と同時にポリマー中に組み込まれ得る。組み込まれる物質は、製造の間にも放出過程の間にもポリマーと化学反応するべきでない。当業者に公知のように、添加物(例えば、無機塩、BSA(ウシ血清アルブミン)および不活性有機化合物)を使用して物質の放出プロフィールを変更し得る。生物学的に不安定な材料(例えば、原核生物または真核生物、例えば細菌、酵母、または哺乳動物細胞(ヒト細胞が挙げられる)またはこれらの成分、例えば細胞壁、あるいは細胞との結合体)もまた、粒子中に含まれ得る。
このプロセスに従って調製される注射可能な粒子を使用して、薬物(例えば、非ステロイド性抗炎症化合物、麻酔薬(anaesthetics)、化学療法剤、免疫毒素、免疫抑制剤、ステロイド、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、およびステロイド性抗炎症剤、抗凝固剤)を送達し得る。例えば、疎水性薬物(例えば、リドカインまたはテトラカイン)が注射可能な粒子の中に捕捉でき、そして数時間にわたって放出される。40%(重量)ほどのナノ粒子への負荷が達成され得る。疎水性物質はカプセル封入するのがより難しく、一般に負荷効率は親水性材料の負荷効率よりも低下する。
一実施形態において、抗原はナノ粒子中に組み込まれるか、あるいは抗原はナノ粒子全体を構成し得る。用語「抗原」としては、抗体の形成を刺激するかまたは細胞媒介性体液性応答を惹起する任意の化学的構造物を含み、タンパク質、多糖、核タンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド、または低分子(ハプテン)を連結したタンパク質キャリアが挙げられるが、これらに限定されない。抗原は、所望に応じてアジュバントと一緒に投与され得る。適切なアジュバントの例としては、合成糖タンパク質、ムラミルジペプチドが挙げられる。他のアジュバントとしては、殺傷した百日咳毒素(Bordetella pertussis)、グラム陰性細菌のリポ糖(liposaccaride)および巨大なポリマー性アニオン(例えば、硫酸デキストラン)が挙げられる。ポリマー(例えば、ポリ導電性物質)もまた、アジュバント活性を提供するナノ粒子の製造のために選択され得る。
本明細書中に記載されるナノ粒子中に負荷され得る特定の抗原としては、弱毒化または殺傷したウイルス、毒素、ポリ多糖、ウイルスおよび細菌の細胞壁および表面タンパク質または被覆タンパク質が挙げられるがこれらに限定されない。これらはまた、結合体、アジュバントまたは他の抗原と組合わせて使用される。例えば、精製したカプセルポリ多糖(Hib)の形態でのHaemophilius influenzaeは、単独で使用してもよいし、ジフテリア毒素との結合体として使用してもよい。これらの抗原が由来する生物の例としては、ポリオウイルス、ロタウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、インフルエンザ、狂犬病、HIV、麻疹、ムンプス、風疹、Bordetella pertussus、Streptococcus pneumoniae、Clostridium diptheria、C. tetani、Vibrio Cholera、Salmonella種、Neisseria種およびShigella種が挙げられる。
ナノ粒子は、処置される患者に重篤な毒性効果を引き起こすことなく、治療上有効な量の化合物を患者に送達するのに十分な量で送達される物質を含有すべきである。ナノ粒子中の活性化合物の所望の濃度は、その薬物の吸収速度、不活性化速度および排出速度、ならびにナノ粒子からの化合物の送達速度に依存する。投薬量の値もまた緩和されるべき状態の重篤度によって変動することに注意すべきである。任意の特定の被験体に対して、特定の投与量レジメンは、その個体の要求、およびその組成物を投与する人またはその組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って、経時的に調節されるべきであることがさらに理解されるべきである。
ここで、本発明は添付の実施例を参照してより完全に説明される。しかしながら、以下の説明が単なる例示であることが理解されるべきであり、上記の本発明の一般性についての限定としていかようにもとられるべきではない。
(実施例1.ポリカーボネートのシートを使用した鋳型の形成)
(レーザーアブレーション)
ポリカーボネートのシートを、エキシマレーザービームを使用してレーザーアブレート(ablate)した。ニードル断面は、ポリカーボネート素材に照射する前にレーザービームが通過する口径(aparture)の形状によって決定される。エキシマレーザーフォトリソグラフィーアブレーションとして公知のこのプロセスは、画像化投影レンズを使用して所望の形状を形成する。レーザーアブレーションの深度、およびこれによる鋳造材料の最大の高さを、エキシママイクロ加工システムを操作するコンピュータープログラムによって決定する。
(レーザーアブレーション)
ポリカーボネートのシートを、エキシマレーザービームを使用してレーザーアブレート(ablate)した。ニードル断面は、ポリカーボネート素材に照射する前にレーザービームが通過する口径(aparture)の形状によって決定される。エキシマレーザーフォトリソグラフィーアブレーションとして公知のこのプロセスは、画像化投影レンズを使用して所望の形状を形成する。レーザーアブレーションの深度、およびこれによる鋳造材料の最大の高さを、エキシママイクロ加工システムを操作するコンピュータープログラムによって決定する。
ポリカーボネートのシートについてエキシマレーザーアブレーションを使用して、20μm〜200μmの範囲で11種の異なる形状および高さを有するマイクロニードルアレイのための一連の鋳型を製造した。
多くの異なるマイクロニードル形状(四角形、円形、楕円形、十字形状、三角形、山形、鋸歯辺の山形、および半月形が挙げられる)のための鋳型を製造した。
マイクロニードルの形状に加え、マイクロニードルの密度、深度および間隔(pitch)を変動させた。例えば、レーザーアブレーションプロセスを使用して、2種の密度アレイの鋳型を作製した:
a)間隔50μm、高さ約100μmでの50μm直径の形状
b)間隔100μm、高さ約100μmでの100μm直径の形状。
a)間隔50μm、高さ約100μmでの50μm直径の形状
b)間隔100μm、高さ約100μmでの100μm直径の形状。
種々の技術(光学顕微鏡、レーザー走査型共焦点顕微鏡および走査型電子顕微鏡が挙げられる)による製造プロセスに対する適性を決定するため、鋳型を評価した。
本発明者らは、良好な穿孔(perforation)構造が通常断面において複雑であり、通常の単純な円錐形の突起ではないことを経験として得た。したがって、角度のある(edge)外観および対称性を備え、向上した穿孔能力を導く形状を選択した。
(実施例2.マイクロニードルアレイの製造)
最初の鋳型成形試験を、2種の異なる粘度を有する材料を用いて行った。大部分の粘性物質は、パテ様(putty-like)の粘稠を有し、第二は蜂蜜様の粘度を有する。これらの材料をポリカーボネート鋳型に適用し、そしてガラスタイル(glass tile)を介して圧力を加えて窪みが充填されるのを確実にした。鋳型中の気泡の除去を助けるため、その鋳型成形される材料に減圧を加えた。手持ちサイズの青色LED供給源からガラスタイルを通る光への60秒間の曝露を使用して、ポリマー/ポリマー前駆体を硬化させることによって、この材料を硬質化させた。
最初の鋳型成形試験を、2種の異なる粘度を有する材料を用いて行った。大部分の粘性物質は、パテ様(putty-like)の粘稠を有し、第二は蜂蜜様の粘度を有する。これらの材料をポリカーボネート鋳型に適用し、そしてガラスタイル(glass tile)を介して圧力を加えて窪みが充填されるのを確実にした。鋳型中の気泡の除去を助けるため、その鋳型成形される材料に減圧を加えた。手持ちサイズの青色LED供給源からガラスタイルを通る光への60秒間の曝露を使用して、ポリマー/ポリマー前駆体を硬化させることによって、この材料を硬質化させた。
鋳型脱着(demoulding)は1回の工程であり、材料がポリカーボネート鋳型よりも背側のガラスタイルに対してより多く接着する傾向に依存する。250μm〜500μmの厚さのポリカーボネートシートから鋳型を作製し、そしてガラスタイルよりずっと可撓性であった。したがって、鋳型成形した材料を、僅かに可撓性の高い鋳型から「剥離させる」ことを可能にする。得られた構造物を、光学顕微鏡のもとで試験した。いくつかの構造物は、レーザー共焦点電子顕微鏡を使用して測定するかまたは走査型電子顕微鏡を使用して画像化し得る。
(結果)
2番目の蜂蜜様の材料を鋳型に充填し、その鋳型のニードルの陥凹中に形成される気泡を、減圧の適用により除去した。構造物の多くは満足行く結果で鋳型脱着され、そして鋳型は液体洗浄および超音波洗浄の組合わせを伴うさらなる試験に使用可能である。
2番目の蜂蜜様の材料を鋳型に充填し、その鋳型のニードルの陥凹中に形成される気泡を、減圧の適用により除去した。構造物の多くは満足行く結果で鋳型脱着され、そして鋳型は液体洗浄および超音波洗浄の組合わせを伴うさらなる試験に使用可能である。
シリコーンの放出剤をポリカーボネートに適用して、鋳型脱着を助けるかあるいは例えばPEEKまたはシリコーンエラストマー等の材料を雌型鋳型として使用し得る。
(実施例3.種々のマイクロニードルアレイの製造)
種々の形状、長さ、縦横比およびニードル密度を有する多くのマイクロニードルアレイが加工され得る。これらの種々の形状を図1に示す。
種々の形状、長さ、縦横比およびニードル密度を有する多くのマイクロニードルアレイが加工され得る。これらの種々の形状を図1に示す。
i)高さ約170μmの十字形状のニードル
十字形の交差点を含む、ポリマーによって良好に充填された十字形状のニードル鋳型を、アブレーションプロセスの結果として形成する。比較的巨大な側鎖アームおよび頂点における微細な外観の組み合わせは、良好な機械特性を有する強固な構造物を作製する。
十字形の交差点を含む、ポリマーによって良好に充填された十字形状のニードル鋳型を、アブレーションプロセスの結果として形成する。比較的巨大な側鎖アームおよび頂点における微細な外観の組み合わせは、良好な機械特性を有する強固な構造物を作製する。
ii)直径50μmの円形マイクロニードル
縦横比約3を有する約140μm高さの円形マイクロニードルを作製した。
縦横比約3を有する約140μm高さの円形マイクロニードルを作製した。
iii)1辺50μmの三角形マイクロニードル
高さ約100μmであり、かつ縦横比約2を有する三角形マイクロニードルを調製した。なめらかな(smooth)頂点の形状は、ポリマー成形する材料に起因し、そしてアブレートした鋳型の微細な質感(texture)を完全には再現しない。
高さ約100μmであり、かつ縦横比約2を有する三角形マイクロニードルを調製した。なめらかな(smooth)頂点の形状は、ポリマー成形する材料に起因し、そしてアブレートした鋳型の微細な質感(texture)を完全には再現しない。
iv)円形マイクロニードル
直径20μmおよび高さ50μm、ならびに間隔100μmで直径100μm、高さ約100μmの円形マイクロニードルを有するアレイのパッチを作製した。
直径20μmおよび高さ50μm、ならびに間隔100μmで直径100μm、高さ約100μmの円形マイクロニードルを有するアレイのパッチを作製した。
v)楕円形、山形、鋸歯辺の山形、三角形、半月形および菱形
種々の異なる形状のニードルプロフィールを作製して、マイクロニードルの形状における皮膚貫通(perforation)に対する効果を調査した。
種々の異なる形状のニードルプロフィールを作製して、マイクロニードルの形状における皮膚貫通(perforation)に対する効果を調査した。
(実施例4.着色したスパイクおよび十字形を有するアレイのパッチの製造)
一連の着色したスパイクおよび十字形を有するアレイのパッチを、ポリカーボネートの2つの鋳型をエキシマレーザー機械加工することによって、ポリジメチルシロキサン(PDMS)(透明なエラストマー性材料)から構築した。各々10mm×10mmの先細の円形構造物の雌型外形および十字形を有する4種のパッチを有する。この構造物の間隔および深さは様々であった。透明および着色したPDMSを、これらの外形から鋳造した。
一連の着色したスパイクおよび十字形を有するアレイのパッチを、ポリカーボネートの2つの鋳型をエキシマレーザー機械加工することによって、ポリジメチルシロキサン(PDMS)(透明なエラストマー性材料)から構築した。各々10mm×10mmの先細の円形構造物の雌型外形および十字形を有する4種のパッチを有する。この構造物の間隔および深さは様々であった。透明および着色したPDMSを、これらの外形から鋳造した。
最初の鋳型成形試験を、DUPONTより供給される標準的なPDMSを用いて行った。これは、2成分の処方物である。10%の促進剤の添加は材料の効果を引き起こす。この混合物を減圧チャンバに入れて、成形工程前に脱気を加速させ、硬化の間の気泡の形成を予防した。図2は、製作したPDMSの十字形のマイクロニードルの上面図を示し、図3は製作した十字形状のマイクロニードルの側面図を示す。図4、5および6は、記載される方法に従って調製した種々のマイクロニードルアレイを示す。
水性着色料を鋳造前にPDMSに添加した;より多量の着色料の添加は色を増強させた。添加した水性着色料の容量を代償させるため、さらなる硬化促進剤を添加した。
45℃で数時間にわたって置くことによって鋳型成形した材料を硬化させることによって、材料を硬質化した。着色した材料についての硬化速度は、明らかにより遅かった。
いくらか驚くべきことに、水性着色した材料を鋳型脱着することは、着色していない材料よりも成功した。このことは、例えば、硬化促進剤の増加、厚みのある部分を鋳造すると、これが鋳型脱着の間、より効果的にニードル上に保持される傾向にあったこと、またはおそらくは水性添加物の結果としてPDMSとポリカーボネートとの間のある程度の接着阻害等の作用の範囲に起因し得る。
(実施例5.マイクロニードルアレイの硬化後の改変)
実施例3の方法によって作製されたマイクロニードルを生体適合性の導電性ポリマーの層によりコーティングして、マイクロニードルの送達特性を改変し得る。したがって、特定の型の分子の送達を助けるため、鋳型脱着後に中実のポリマー性マイクロニードルにポリアニリンコーティングを適用できる。当該分野で公知の技術(電着が挙げられる)を使用して、この伝導性ポリマーを適用できる。
実施例3の方法によって作製されたマイクロニードルを生体適合性の導電性ポリマーの層によりコーティングして、マイクロニードルの送達特性を改変し得る。したがって、特定の型の分子の送達を助けるため、鋳型脱着後に中実のポリマー性マイクロニードルにポリアニリンコーティングを適用できる。当該分野で公知の技術(電着が挙げられる)を使用して、この伝導性ポリマーを適用できる。
電着期間(重合を含む)の間、生物学的試薬(ワクチン、薬物送達などのため)を伝導性ポリマー中に含めることができる。生物学的試薬がその目的に機能性であるように、周囲環境(皮膚)中への生物学的試薬の分散を可能にする特徴を、電着されたポリマー表面が有するような方法における条件下で、伝導性ポリマーを重合(電着)できる。
厚さの異なる多くの種類のコーティングを、所望の利用に応じて適用できる。20nm〜20μmの範囲で作製できる。
別の実験において、ポリアニリンおよびポリピロールを、定電位(potentiostatic)条件および定電流(galvanostatic)条件下で伝導性材料から作製されたニードル上に同時に電着できる。電気重合(electropolymerisation)を、印加電圧およびモノマーの供給速度を変動させることにより実行できる。ポリアニリン−ポリピロール複合材コーティングの形成は、赤外スペクトルにおいてポリアニリンおよびポリピロールについての特徴的なピークに存在によって確認できる。ポリアニリンおよびポリピロールから構成される複合材コーティングを、1.0V未満の印加電圧において形成できる。ポリピロールは好ましくは1.5Vにおいて形成される。
電着方法は先に記載されており、Adeloju, S.B.およびShaw, S. J., (1993)「Polypyrrole-based potentiometric biosensor for urea」Analytica Cimica Actica, 281, page 611-620;センサとしての使用に基づく、Adeloju S.B.およびLawal, A., (2005) Intern. J. Anal. Chem. , 85, page 771-780が挙げられる。驚くべきことに、本発明者らは、この技術が、治療剤(例えば、ペプチド抗原およびタンパク質抗原(ワクチンのため)、ホルモン(エリスロポエチン、副甲状腺ホルモン)および薬物(インスリン))としてタンパク質およびペプチドを送達するためにポリマー層中にタンパク質およびペプチドを組み込むことに適用できることを見出した。
(実施例6.送達のためのナノ粒子)
任意の標準的な技術(Halasら、米国特許第6, 908,496号;Dutta、米国特許第6, 906, 339号;Yadav、米国特許第6,855,426号;Choら、米国特許第6,893,493号)によって、ナノ粒子を金属(金銀)、軽金属、ポリマー材料から形成できる。ナノ粒子の表面は、免疫効率の向上のため生物学的試薬を係留/固定(多量体化)するために機能的にし得る。
任意の標準的な技術(Halasら、米国特許第6, 908,496号;Dutta、米国特許第6, 906, 339号;Yadav、米国特許第6,855,426号;Choら、米国特許第6,893,493号)によって、ナノ粒子を金属(金銀)、軽金属、ポリマー材料から形成できる。ナノ粒子の表面は、免疫効率の向上のため生物学的試薬を係留/固定(多量体化)するために機能的にし得る。
ナノ粒子形成のための他の非限定的な例としては、以下が挙げられる:
Cao L、Zhu TおよびLiu Z (2005)「Formation mechanism of nonspherical gold nanoparticles during seeding growth: role of anion adsorption and reduction rate.」Journal of Colloid Interface Science, July 11.
Bilati U、Alleman EおよびDoelker E. (2005)「Poly (D,L-lactide-co-glycolide) protein-loaded nanoparticles prepared by the double emulsion method - processing and formulation issues for enhanced trapment efficiency.」Journal of Microencapsulation, 22(2), 205-214.
Rolland JP、Maynor BW、Euliss LE、Exner AE、Denison GMおよびDesimone JM (2005)「Direct fabrication and harvesting of monodisperse, shape specific nanobiomaterials.」Journal of the American Chemical Society, 127(28), 10096-100。
Cao L、Zhu TおよびLiu Z (2005)「Formation mechanism of nonspherical gold nanoparticles during seeding growth: role of anion adsorption and reduction rate.」Journal of Colloid Interface Science, July 11.
Bilati U、Alleman EおよびDoelker E. (2005)「Poly (D,L-lactide-co-glycolide) protein-loaded nanoparticles prepared by the double emulsion method - processing and formulation issues for enhanced trapment efficiency.」Journal of Microencapsulation, 22(2), 205-214.
Rolland JP、Maynor BW、Euliss LE、Exner AE、Denison GMおよびDesimone JM (2005)「Direct fabrication and harvesting of monodisperse, shape specific nanobiomaterials.」Journal of the American Chemical Society, 127(28), 10096-100。
製造の間に、生物学的因子をナノ粒子の表面上に固定化するかまたはナノ粒子の内部に一体化して組み込み得る。送達因子もまた、ナノ粒子形態で直接製造され得るかまたは天然に存在し得る。
生物学的因子インスリンおよびオブアルブミンは、超臨界流体技術を使用してナノ粒子として構成されて、直径(dimension)50〜300nmのナノ粒子を作製した。インスリンナノ粒子を溶媒(エタノール)中に懸濁して、マイクロニードルの表面に結合させた。マイクロニードルに結合したインスリンおよびオブアルブミンをそれぞれ角質層を横切って別個に送達しており、インスリンの送達に対する応答を測定できる。
エリスロポエチンは、胎児の間に肝臓において、そして成体の腎臓において産生される糖タンパク質ホルモンであり、血球始原細胞の赤血球への成熟に関与する。低レベルの循環赤血球を生じ、従ってエリスロポエチンの投与が望ましい、癌に対するヒトの状態および処置が存在する。エリスロポエチンを超臨界流体技術によってナノ構造化し、そしてマイクロニードルアレイによる送達のためマイクロニードルに結合でき、そして送達効率は、マウス中の赤血球数の対する生理学的効果によって測定できる(フローサイトメトリーが挙げられる)。
(実施例7.アレイパッチマイクロニードルにおけるナノ細孔を形成するナノ粒子)
ポリマー性マイクロニードルアレイの表面は、選択的に除去可能なナノ粒子によってマイクロニードルの鋳型を裏打ちすることによって、製造の間にナノ構造形成できる。次いで、マイクロニードルを鋳造、硬質化および鋳型脱着して、ナノ粒子がマイクロニードルの表面に埋め込まれたマイクロニードルを作製し得る。
ポリマー性マイクロニードルアレイの表面は、選択的に除去可能なナノ粒子によってマイクロニードルの鋳型を裏打ちすることによって、製造の間にナノ構造形成できる。次いで、マイクロニードルを鋳造、硬質化および鋳型脱着して、ナノ粒子がマイクロニードルの表面に埋め込まれたマイクロニードルを作製し得る。
次いで、埋め込まれたナノ粒子を、例えば溶解技術または吸い取り(leeching)技術によって除去して、表面上にナノサイズの細孔またはキャビティを有するマイクロニードルをもたらし得る。次いで、送達因子の分子またはナノ粒子を、非共有性相互作用または共有結合によって、導入される細孔と会合し得る。図7に示されるプロセスを参照して、この方法は:
i)パッチ製造の間にマイクロニードル中に溶解性の「鋳型」ナノ粒子を組み込む工程;
ii)鋳型ナノ粒子を溶媒により除去してマイクロニードル表面上に窪み(recess)を残し、次いでナノ構造化試薬を溶液に添加する工程;
iii)ナノ構造化試薬をニードル構造内の窪みの中に嵌めて、ナノ構造化試薬がマイクロニードルと会合したマイクロニードルを形成する工程;
を包含する。
i)パッチ製造の間にマイクロニードル中に溶解性の「鋳型」ナノ粒子を組み込む工程;
ii)鋳型ナノ粒子を溶媒により除去してマイクロニードル表面上に窪み(recess)を残し、次いでナノ構造化試薬を溶液に添加する工程;
iii)ナノ構造化試薬をニードル構造内の窪みの中に嵌めて、ナノ構造化試薬がマイクロニードルと会合したマイクロニードルを形成する工程;
を包含する。
あるいは、鋳型成形されたマイクロニードルを、溶媒、化学試薬による化学処理、電気化学処理または物理的処理によって、表面のキャビティおよび/またはナノ細孔形成を誘導し得る。
(実施例8.導電性ポリマーから作製されるマイクロニードル)
ポリアニリンマイクロニードルアレイを、印加電圧の下でマイクロニードルアレイの鋳型に収容されるモノマー溶液の電気重合によって製造できる。電気重合の進行は、重量増加分析および赤外線分光計によってモニタリングできる。
ポリアニリンマイクロニードルアレイを、印加電圧の下でマイクロニードルアレイの鋳型に収容されるモノマー溶液の電気重合によって製造できる。電気重合の進行は、重量増加分析および赤外線分光計によってモニタリングできる。
重合前にナノ粒子をモノマー溶液に添加して、マイクロニードル中に送達分子全体が組み込まれたマイクロニードルアレイを形成できる。または鋳型脱着後の工程によってマイクロニードルの表面とナノ粒子を会合させ得る。
(実施例9.マイクロニードルアレイ上への量子ドット(Quantum Dots)コーティング)
パッチにナノ粒子を負荷する効率を実証するため、一連のマイクロニードルアレイを量子ドットによりコーティングした。量子ドットは、代表的に1nm〜10nmの間の直径の半導体結晶であり、単一分子の特性とバルク材料の特性との間の独特の特性を有する。外部の電磁気照射源の影響下で、量子ドットを蛍光発光させることができ、したがって、容易に利用可能な光学技術を使用してそれら量子ドットの位置を正確に決定できる。
パッチにナノ粒子を負荷する効率を実証するため、一連のマイクロニードルアレイを量子ドットによりコーティングした。量子ドットは、代表的に1nm〜10nmの間の直径の半導体結晶であり、単一分子の特性とバルク材料の特性との間の独特の特性を有する。外部の電磁気照射源の影響下で、量子ドットを蛍光発光させることができ、したがって、容易に利用可能な光学技術を使用してそれら量子ドットの位置を正確に決定できる。
砲弾形状(bullet)ニードルおよび十字形状ニードル両方を有する円形マイクロニードルアレイのパッチを、PLGA(ポリ-D,L-乳酸グリコール酸、直径0.8cmで縁取り2mmを有する)にて構築した。これらのパッチを、マイクロニードルの先端に100μLのCdSe/ZnS 量子ドット(200ピコモル濃度、Invitrogen Qtracker(商標)655nm)を配置することによって量子ドットでコーティングし、そして風乾した。このアレイを共焦点顕微鏡を使用して蛍光について試験した。
このアレイは、砲弾形状ニードルおよび十字形状ニードルの両方の上での赤色蛍光を実証し、このことは量子ドットによるコーティングを示す。図7に示されるように、ニードル全体を上向きに、基部の側を下向きで、被覆を示した。十字形状のニードルは、図8に示されるように、量子ドットのより高密な(confluent)被覆を実証した。
白血球による量子ドットの取り込みを、培養細胞に対するインビトロ研究および無毛のマウスモデルにおけるインビボ研究によって観察できる。
(実施例10.マイクロニードルアレイ上へのインスリンナノ粒子のコーティング)
パッチにナノ粒子の生物学的分子を負荷する効率を実証するため、一連のマイクロニードルアレイパッチをナノ構造物化インスリンによりコーティングした。超臨界流体技術を含む種々の方法を使用して、インスリンをナノ構造物化できた。インスリンの粒子サイズは、平均して300 nmであった。
パッチにナノ粒子の生物学的分子を負荷する効率を実証するため、一連のマイクロニードルアレイパッチをナノ構造物化インスリンによりコーティングした。超臨界流体技術を含む種々の方法を使用して、インスリンをナノ構造物化できた。インスリンの粒子サイズは、平均して300 nmであった。
高密度の十字形状ニードルの円形PLGAパッチを、イソアミルアルコールにナノ構造物化インスリン100μLを入れること(パッチ当たり合計0.6ユニットのインスリン)によって、ナノ構造物化インスリンによりパッチの先端上をコーティングし、そして風乾した。次いでこれらのパッチを、図9および図10に示されるように、電界放出型電子銃電子顕微鏡(Field Emission Gun Scanning Electron Microscope (FEG-SEM))を使用して、インスリンの存在について試験した。
これらのパッチは、マイクロニードルの先端の表面から、下はニードルの側面の端までの両方に、ナノ構造物化インスリンの存在を実証した。十字形状のマイクロニードル上のインスリンナノ粒子の密度は、砲弾状と比較して十字形状のより高い表面積に起因して、ずっと低かった。
(実施例11.量子ドットの皮膚貫通および送達の実証)
ニードルの先端に100μLのCdSe/ZnS量子ドット(生理食塩水中200ピコモル濃度、Invitrogen Qtracker(商標)655nm)を配置することによって、砲弾形状のパッチを量子ドットによりコーティングし、そして風乾した。これらのパッチを、手で押さえつけることによって無毛マウスの後方腹側に適用した。このパッチを取り外し、皮膚を切り取り、図11に示されるように共焦点顕微鏡を使用して蛍光について試験した。
ニードルの先端に100μLのCdSe/ZnS量子ドット(生理食塩水中200ピコモル濃度、Invitrogen Qtracker(商標)655nm)を配置することによって、砲弾形状のパッチを量子ドットによりコーティングし、そして風乾した。これらのパッチを、手で押さえつけることによって無毛マウスの後方腹側に適用した。このパッチを取り外し、皮膚を切り取り、図11に示されるように共焦点顕微鏡を使用して蛍光について試験した。
皮膚は、角質層の表面上に赤色の蛍光を示した。このことは、アレイに基づく量子ドットの存在の沈着を示す。皮膚内部のより深部の共焦点画像化は、図12に示すように、約60μmの全深度までのマイクロニードルの貫通を実証する、砲弾形状の赤色蛍光を示した。従って、この実験は、マイクロニードルアレイを使用して、真皮の角質層を横切ってナノ粒子を送達できることを実証する。
(実施例12.マイクロアレイパッチを使用するナノ構造物化インスリンの送達)
(インスリンナノ粒子の調製)
インスリンを超臨界流体プロセスを使用してナノ構造物化した。平均粒子サイズ300nmを得た。このインスリンを種々の溶媒(イソプロパノール、イソアミルエタノール、エタノール、メタノールまたはアレイ上の他のコーティングが挙げられる)に懸濁した。
(インスリンナノ粒子の調製)
インスリンを超臨界流体プロセスを使用してナノ構造物化した。平均粒子サイズ300nmを得た。このインスリンを種々の溶媒(イソプロパノール、イソアミルエタノール、エタノール、メタノールまたはアレイ上の他のコーティングが挙げられる)に懸濁した。
マイクロアレイのコーティングのため、インスリンナノ粒子を終濃度120U/ml(4.32 mg/ml)に溶媒中に懸濁して、60秒間超音波処理して懸濁物全体にわたって完全な分散を確実にした。次いで、この懸濁物を各マイクロアレイに適用し(50μl中6U)、風乾させた。
コントロール実験における皮下送達のため、マイクロアレイをコーティングするために使用した溶液を、通常の生理食塩水中に1:300(終濃度0.4U/ml)に希釈した。
(血中グルコース実験)
無毛マウスをペントバルビタール(pentobarbitone)(60 mg/kg、腹腔内注射)により麻酔した。尾部の裂創によって血液サンプルを取得し、血中グルコースを市販のグルコースメーター(Optimum(商標)Xceed(商標)、Abbot Diagnostics)を使用して測定した。2回の連続した読み取りをした後、マウスを示されるように処置して、残りの実験の間、血中グルコースを20分毎に記録した。ポジティブコントロール(インスリン懸濁物、1U/kg、皮下注射)、インスリン負荷マイクロアレイ(各マウスに対してパッチ2つ、6U/パッチ)、またはネガティブコントロール(マイクロアレイなしでの12Uのインスリンの皮膚への直接塗布)のいずれかにより、マウスを処置した。マウスにおけるマイクロアレイパッチを介したインスリンの投与が、血中グルコースレベルの変化によって確認できる。
無毛マウスをペントバルビタール(pentobarbitone)(60 mg/kg、腹腔内注射)により麻酔した。尾部の裂創によって血液サンプルを取得し、血中グルコースを市販のグルコースメーター(Optimum(商標)Xceed(商標)、Abbot Diagnostics)を使用して測定した。2回の連続した読み取りをした後、マウスを示されるように処置して、残りの実験の間、血中グルコースを20分毎に記録した。ポジティブコントロール(インスリン懸濁物、1U/kg、皮下注射)、インスリン負荷マイクロアレイ(各マウスに対してパッチ2つ、6U/パッチ)、またはネガティブコントロール(マイクロアレイなしでの12Uのインスリンの皮膚への直接塗布)のいずれかにより、マウスを処置した。マウスにおけるマイクロアレイパッチを介したインスリンの投与が、血中グルコースレベルの変化によって確認できる。
本明細書中に包含されている文書、法令、材料、デバイス、物品などについてのいずれの考察も、本発明の背景を提供するための目的のみのためである。これらの事項の任意または全ては、従来技術の根幹を構成することの認容とも、本出願の各請求項についての優先日以前に存在した、本発明の関連分野における通常の一般的な知識であったとする認容としても、とられるべきでない。
特定の実施形態に示されるように、広範に記載された本発明の本質からも範囲からも逸脱することなく、本発明に対して多くの改変および/または変更がなされ得ることが当業者に理解されるであろう。したがって、本発明の実施形態は、全ての点において例示であって限定でないとみなされるべきである。
Claims (73)
- 少なくとも1つのナノ粒子を送達するのに適したデバイスであって、マイクロニードルの少なくとも一部の表面および/またはマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1つのナノ粒子を有するマイクロニードルを備える、デバイス。
- 前記デバイスが少なくとも2つのマイクロニードルを有する、請求項1に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが非定型的な配置、アレイまたは非定型的な他の構成である、請求項2に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記マイクロニードルの外面の少なくとも一部と会合する、請求項1〜3のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記マイクロニードルの表面上の細孔と会合する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記マイクロニードルの少なくとも一部の基本構造と会合する、請求項1〜5のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記マイクロニードルの全ての基本構造と会合する、請求項1に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記マイクロニードルの基本構造の内部細孔と会合する、請求項6に記載のデバイス。
- 前記会合が、イオン結合、疎水性相互作用、水素結合、ファンデルワールス力または双極子−双極子結合を包含する群のうちのいずれか1つ以上から選択される非共有性相互作用を含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記会合が前記マイクロニードル上の官能基に対する共有結合を介する、請求項1〜8のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記官能基が、COOR、CONR2、NH2、SHおよびOHを包含する群から選択され、ここでRがH、有機鎖または無機鎖を包含する、請求項10に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが、金属、天然ポリマーもしくは合成ポリマー、ガラス、セラミックまたはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される多孔性材料または非多孔性材料から製造される、請求項1〜11のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが、ポリグリコール酸/ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブタラート吉草酸、ポリオルトエステル、およびポリエチレンオキシド/ポリブチレンテレフタレート、ポリウレタン、シリコーンポリマー、およびポリエチレンテレフタレート、ポリアミンと硫酸デキストランとの三層、高分子量ポリL乳酸、フィブリン、メチルメタクリル酸(MMA)(疎水性、70mol%)、および2−ヒドロキシエチルメタクリル酸(HEMA)(親水性、30mol%)、エラストマー性ポリ(エステルアミド)(co-PEA)ポリマー、ポリエーテルエーテルケトン(Peek-Optima)、生体適合性熱可塑性ポリマー、伝導性ポリマー、ポリスチレン、または2つ以上のこれらの組み合わせを包含する群から選択されるポリマーから製造される、請求項10に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが、導電性材料のマイクロニードルの少なくとも一部の表面上に層またはコーティングを備える、請求項1〜13のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記導電性材料が、伝導性ポリマー;伝導性複合材料;ドープしたポリマー、伝導性金属性材料またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する群から選択される、請求項14に記載のデバイス。
- 前記伝導性ポリマーが、ポリアニリン;ポリピロール;ポリシリコーン;ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン);カーボンナノチューブによりドープしたポリマー;金属ナノ粒子によりドープしたポリマー、またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する置換または非置換のポリマーを包含する群から選択される、請求項15に記載のデバイス。
- 前記層またはコーティングの厚みが約20nm〜約20μmの間である、請求項14〜16のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記導電性材料が電着によって前記マイクロニードル上に層形成またはコーティングされる、請求項14〜17のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記導電性材料に少なくとも1つのナノ粒子が含まれる、請求項14〜18のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が生物に対して送達され、前記マイクロニードルが生体適合性材料から製造される、請求項1〜19のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが非生分解性である、請求項1〜20のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの各々が中実である、請求項1〜21のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が活性な因子である、請求項1〜22のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子がキャリアである、請求項1〜23のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が活性な因子と会合する、請求項24に記載のデバイス。
- 前記活性な因子が共有結合または非共有結合によって前記ナノ粒子と会合する、請求項25に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が前記活性な因子をカプセル充填する、請求項25または請求項26に記載のデバイス。
- 前記活性な因子が前記ナノ粒子中に組み込まれる、請求項25または請求項26に記載のデバイス。
- 前記ナノ粒子が、金属、半導体、無機ポリマーもしくは有機ポリマー、磁気コロイド材料、またはこれらの2以上の組み合わせを包含する群から選択される材料から製造される、請求項26〜29のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記金属が、金、銀、ニッケル、銅、チタン、白金、パラジウムおよびこれらの酸化物、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される、請求項29に記載のデバイス。
- 前記ポリマーが、伝導性ポリマー;ヒドロゲル;アガロース;ポリグリコール酸/ポリ乳酸;ポリカプロラクトン;ポリヒドロキシブタラート吉草酸;ポリオルトエステル;ポリエチレンオキシド/ポリブチレンテレフタレート;ポリウレタン;ポリマー性ケイ素化合物;ポリエチレンテレフタレート;ポリアミンと硫酸デキストランとの三層;高分子量ポリL乳酸;フィブリン;メチルメタクリル酸(MMA)と2−ヒドロキシエチルメタクリル酸(HEMA)とのコポリマー;エラストマー性ポリ(エステルアミド)(co-PEA)ポリマー;n-ブチルシアノアクリル酸;ポリエーテルエーテルケトン(Peek-Optima);ポリスチレン、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される、請求項29に記載のデバイス。
- 前記活性な因子が生物学的因子である、請求項23〜31のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記生物学的因子が治療剤および/または診断剤である、請求項32に記載のデバイス。
- 前記治療剤が、ペプチド、タンパク質、炭水化物、核酸分子、オリゴヌクレオチド、またはDNA断片もしくはRNA断片、脂質、有機分子、生物学的に活性な無機分子、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される、請求項33に記載のデバイス。
- 前記治療剤がワクチンである、請求項33に記載のデバイス。
- 前記ワクチンが、ワクチンとしての発現のための核酸、オリゴヌクレオチド、遺伝子、またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含するベクターを包含する群から選択される、請求項35に記載のデバイス。
- 前記ワクチンが、Johnes疾患、ウシ乳腺炎、髄膜炎菌疾患、またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する群から選択される疾患のためのワクチンとしてのタンパク質またはペプチドから選択される、請求項35に記載のデバイス。
- 前記ワクチンが:
NVESQPGGQPNT (配列番号1);
QYTDHHSSLLGP (配列番号2);
LYRPSDSSLAGP (配列番号3);
および/またはこれらの改変体を包含する群から選択されるJohnes疾患ペプチドを含む、請求項37に記載のデバイス。 - 前記診断剤が検出可能な因子である、請求項33に記載のデバイス。
- 前記検出可能な因子がアッセイにおいて使用される、請求項40に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの外径が約1μm〜約100μmの間である、請求項1〜41のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの長さが約20μm〜1mの間である、請求項1〜42のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの長さが約20μm〜250μmの間である、請求項43に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが約100〜150μm以下の挿入深度を提供するように調整される、請求項1〜44のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルの先端の形状が、四角形、円形、楕円形、十字針、三角形、山形、鋸歯辺の山形、半月形または菱形を包含する群から選択される、請求項1〜45のいずれか1項に記載のデバイス。
- ナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法であって、該デバイスがマイクロニードルのアレイおよび該マイクロニードルの少なくとも一部の表面と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、該方法が:
(i)マイクロニードルアレイの鋳型の少なくとも一部の表面をナノ粒子により裏打ちする工程;
(ii)マイクロニードルを鋳型成形する工程
を包含し、
ここで、鋳型脱着の後、該ナノ粒子が該マイクロニードルの表面と会合する、方法。 - ナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法であって、該デバイスが、マイクロニードルのアレイ、および該マイクロニードルの表面上の細孔と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、該方法が;
i)該マイクロニードルの少なくとも一部の表面上に多孔性を導入する工程;
ii)該細孔の少なくとも一部と該ナノ粒子とを会合させる工程
を包含する、方法。 - 前記マイクロニードルの表面上に多孔性を導入する工程が:
i)該マイクロニードルの表面に組み込まれたミクロ粒子またはナノ粒子の選択的な浸出の工程;
ii)該マイクロニードルの表面の物理的処理、化学的処理または電気化学的処理の工程
を包含する、請求項48に記載の方法。 - ナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法であって、該デバイスがマイクロニードルのアレイ、および該マイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、該方法が:
該ナノ粒子の存在下でマイクロニードルを成形する工程;
を包含し、ここで鋳型脱着の後、該ナノ粒子がマイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合する、方法。 - ナノ粒子を送達するためのデバイスを製造する方法であって、該デバイスがマイクロニードルのアレイ、および該マイクロニードルの外面の少なくとも一部と会合した少なくとも1つのナノ粒子を備え、該方法が:
i)該マイクロニードルの外面の少なくとも一部を官能基で官能化する工程;
ii)該導入した官能基に該ナノ粒子を結合させる工程
を包含する、方法。 - 前記官能化工程が、酸化、還元、置換、架橋、プラズマ、熱処理またはこれらの2つ以上の組み合わせを包含する群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記導入される官能基が、COOR、CONR2、NH2、SHおよびOHを包含する群から選択され、ここでRがHまたは有機鎖もしくは無機鎖を包含する、請求項52に記載の方法。
- 前記マイクロニードルの少なくとも一部を導電性材料によりコーティングする工程をさらに包含する、請求項47〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記導電性材料が、伝導性ポリマー、伝導性複合材料、ドープ化ポリマー、伝導性金属材料、またはこれらの複合材料を包含する群から選択される、請求項54に記載の方法。
- 前記伝導性ポリマーが、ポリアニリン、ポリピロール、ポリシリコーン、ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン)、カーボンナノチューブでドープしたポリマー、または金属ナノ粒子によりドープしたポリマーを包含する置換または非置換のポリマーの群から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記コーティングの厚みが約20nm〜約20μmの間である、請求項54〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記伝導性ポリマーが電着によって前記マイクロニードル上にコーティングされる、請求項55〜57のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの因子を送達するのに適したデバイスであって、該デバイスは:
導電性ポリマーおよび/または導電性ポリマー複合材料から製造されるマイクロニードルであって、該マイクロニードルの表面の少なくとも一部および/または該マイクロニードルの基本構造の少なくとも一部と会合した少なくとも1つの因子を有するマイクロニードル
を備える、デバイス。 - 前記デバイスが少なくとも2つのマイクロニードルを備える、請求項59に記載のデバイス。
- 前記マイクロニードルが少なくとも1列に配置される、請求項60に記載の方法。
- 前記因子が前記マイクロニードルの少なくとも一部の外面と会合する、請求項59〜61のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記因子が前記マイクロニードルの表面上の細孔と会合する、請求項59〜62のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記因子が前記マイクロニードルの少なくとも一部の基本構造と会合する、請求項59〜63のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記因子が前記マイクロニードルの基本構造における内部の細孔と会合する、請求項64に記載のデバイス。
- 前記会合が共有結合または非共有結合を含む、請求項59〜65のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記会合が前記マイクロニードル上の官能基に対する共有結合を介する、請求項66に記載のデバイス。
- 前記官能基が、COOR、CONR2、NH2、SHおよびOHを包含する群から選択され、ここでRがH、有機鎖または無機鎖を包含する、請求項67に記載のデバイス。
- 前記導電性ポリマーが、ポリアニリン;ポリピロール;ポリシリコーン;ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン);カーボンナノチューブによりドープしたポリマー;金属ナノ粒子によりドープしたポリマー、またはこれらの2つ以上の組合わせを包含する置換または非置換のポリマーの群から選択される、請求項49〜68のいずれか1項に記載のデバイス。
- 前記因子が生物学的因子、ナノ粒子を包含する群から選択される、請求項49〜68のいずれか1項に記載のデバイス。
- 除去可能および/または分解可能なナノ粒子である複数の生分解性ナノ粒子を備える、マイクロニードル。
- 被験体に少なくとも1つのナノ粒子を送達する方法であって、該方法が:
少なくとも1つのナノ粒子と会合した少なくとも1つのマイクロニードルと、被験体の少なくとも1領域とを接触させる工程
を包含し、ここで、少なくとも1つのナノ粒子が該被験体に送達される、方法。 - 前記マイクロニードルが請求項1〜45および請求項59〜70のいずれか1項に記載される、請求項72に記載の方法。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20090707 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20090707 |