CN104321105B - 微针和微针阵列 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供一种能够大量地担载不光是药剂、还有稳定剂、增粘剂且穿刺性良好的微针和微针阵列。本发明是一种经皮给药用的微针，所述微针由前端部、柱身部和底座部构成，其中，(i)前端顶角(α)在15～60°的范围内，(ii)前端直径(D0)在1～20μm的范围内，(iii)底座部上表面的面积(A3)大于柱身部底面(A2)的面积，(iv)满足下述式(1)和(2)，H/D4≥3(1)(H是总体高度，D4是底座部底面的直径)，β≥90－0.5α(2)(β是柱身部的侧面与底座部上表面形成的角度，α是前端顶角)，(v)含有药剂的固体组合物固粘在柱身部的侧面，满足下述式(5)，10°≤γ≤60°(5)，(γ是连接前端部顶点与固粘在柱身部侧面的固体组合物的表面的切线所形成的角度)。

Description

微针和微针阵列
技术领域
本发明涉及微针和微针阵列。更详细地，本发明涉及能够在皮肤表层或皮肤角质层中简单、安全且高效率地注入药品等的微针和微针阵列。
背景技术
以往，作为向患者生物体表面，即皮肤、粘膜表面给予药品等的方法，一般主要是涂布液状物质或粉状物质的方法。然而，由于能够涂布这些药剂的区域仅限于皮肤表面，因而日常会遇到因发汗、接触异物等而导致涂抹的药剂剥落的情况，难以有效地给予适量的药剂等。
作为向生物体表面涂布药剂的替代手段，有人提出利用微针向生物体给予药剂的方案。此外，到目前为止，也已有人提出用于改善微针穿刺性的方案。
例如，在专利文献1和专利文献2的方法中提出了不易断裂且不易弯曲的微针和微针阵列。但其穿刺性不足。
专利文献3中提出了一种通过使圆锥面或棱锥面表面向微针内侧弯曲而使其容易刺入的方法。然而，专利文献3中公开的方法是一种将聚合物溶液涂布到压膜上、利用凝胶化、干燥时的体积收缩的方法，不适用于热塑性树脂。
专利文献4中记载了一种由水溶性或水溶胀性树脂形成的锤状、锥台状或圆锥型火山状的、表面包覆有润滑成分的微针。
专利文献5中记载了一种将药剂高效率地搭载在微针上、在表皮下给药的方法，这种技术能够适用于液状的药剂，但对于固体化的药剂，其作为兼顾穿刺性、搭载量、给药性的技术的功能不足。
专利文献：
专利文献1：日本特开2007-130030号公报
专利文献2：日本特开2007-190112号公报
专利文献3：日本特开2008-142183号公报
专利文献4：日本特开2010-029634号公报
专利文献5：日本特开2007-260351号公报
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够顺畅地刺入患者的皮肤表皮层、具有安全性和简便性、能够不伴有疼痛地给予规定的药剂的微针和微针阵列。此外，本发明的目的还在于提供一种能够大量担载(support)不光是药剂、还有稳定剂、粘合剂且穿刺性良好的微针和微针阵列。进而，本发明的又一目的在于提供一种包含微针阵列的微针装置。
本发明是一种由前端部(top)、柱身部(shaft)和底座部(base)构成的经皮给药用的微针，其中，
(i)前端顶角(α)在15～60°的范围内，
(ii)前端直径(D0)在1～20μm的范围内，
(iii)底座部上表面的面积(A3)大于柱身部底面(A2)的面积，
(iv)满足下述式(1)和(2)，
H/D4≥3 (1)
(H是总体高度，D4是底座部底面的直径)
β≥90－0.5α (2)
(β是柱身部的侧面与底座部上表面形成的角度，α是前端顶角)
(v)含有药剂的固体组合物固粘在柱身部的侧面，满足下述式(5)，
10°≤γ≤60° (5)
(γ是连接前端部顶点与固粘在柱身部侧面的固体组合物的表面的切线形成的角度)。
此外，本发明还是一种设置有多个所述微针的微针阵列。
附图说明
图1是本发明的微针的示意图。
图2是本发明的微针的前端部的示意图。
图3是担载有药剂的微针的示意图。
图4是实施例4中的浸渍前的微针。
图5是实施例4中的浸渍1次后的微针。
图6是实施例4中的浸渍2次后的微针。
图7是实施例4中的浸渍3次后的微针。
图8是实施例4中的浸渍4次后的微针。
图9是实施例4中的浸渍5次后的微针。
图10是实施例4中的浸渍6次后的微针。
图11是实施例4中的浸渍7次后的微针。
图12是显示实施例5～7和比较例1～3中的穿刺性能评价方法的示意图。
图13是实施例5～7和比较例1～3的评价结果。
图14是显示实施例8～9和比较例4～6中的穿刺性能评价方法的示意图。
图15是实施例8～9和比较例4～6的评价结果。
符号说明：
D0：前端直径
D1：前端部底面的直径
D2：柱身部底面的直径
D3：底座部上表面的直径
D4：底座部底面的直径
H：总体高度
H1：前端部的高度
H2：柱身部的高度
H3：底座部的高度
α：前端顶角
β：柱身部的侧面与底座部上表面形成的角度
γ：前端部顶点与固粘在柱身部侧面的固体组合物的最表层形成的角度
δ：连接前端部顶点与固粘在前端部的固体组合物的表面的线形成的角度
具体实施方式
本发明的微针是在柱身部的侧面固粘有含有药剂的固体组合物的担载有药剂的微针。有时将担载有药剂的微针称作担载微针。有时将担载药剂之前的微针仅称作微针。微针阵列也一样。
<微针>
根据图1对微针进行说明。图1是微针的总体图。微针具有由底座部、在底座部之上的担载药剂用的柱身部及在柱身部之上的穿刺皮肤用的前端部这三个部分接合而成的形状。
(底座部)
底座部可以是三角锥台、四角锥台、六角锥台等多角锥台，也可以是圆锥台。底座部底面的直径(D4)优选为30～500μm，更优选为100～250μm。底座部上表面的直径(D3)优选为30～500μm，更优选为90～240μm。底座部的高度(H3)优选为35～600μm，更优选为100～500μm。底座部底面的直径(D4)用将底座部底面近似为圆形时的直径表示。底座部上表面的直径(D3)用将底座部上表面近似为圆形时的直径表示。
(柱身部)
柱身部可以是三角锥台、四角锥台、六角锥台等多角锥台，也可以是圆锥台。柱身部具有在其上部能够搭载前端部的台状形状。柱身部底面的直径(D2)优选为25～450μm，更优选为25～235μm。柱身部底面的直径(D2)用将柱身部底面近似为圆形时的直径表示。柱身部上表面的直径(D1)与前端部底面的直径(D1)相同。柱身部的高度(H2)优选为50～600μm，更优选为50～500μm，进一步优选为50～240μm。柱身部具有使药剂固粘在其壁面、将药剂运至规定的给药位置的功能。
(前端部)
前端部可以是三角锥、四角锥、六角锥等多角锥，也可以是圆锥。前端部底面的直径(D1)优选为1～170μm，更优选为10～80μm。前端部底面的直径(D1)用将前端部底面近似为圆形时的直径表示。前端部的高度(H1)优选为1～640μm，更优选为10～150μm。
前端直径(D0)为1～20μm。从提高顺畅地刺入患者皮肤表皮层的效果的角度考虑，优选前端直径(D0)在1～10μm的范围。另一方面，前端直径(D0)超过20μm时，穿刺皮肤时的阻力增大，不易刺入皮肤，而且前端容易变形，因而不适宜。
前端顶角(α)为15～60°，优选在30～60°的范围内。前端顶角(α)在30～45°的范围内时，能看到更优异的效果。另一方面，前端顶角(α)不在15～60°的范围内时，穿刺皮肤时的阻力增大，不易刺入皮肤，而且前端容易变形，因而不适宜。
(总体高度)
总体高度(H)是有效地显现药剂效果的皮肤厚度(X)与考虑了将微针徐徐地不伴有疼痛地按入皮肤时的皮肤挠曲的有富余的长度(Y)之和。X优选为15～800μm，更优选为100～500μm。Y优选为30～500μm，更优选为50～300μm。总体高度(H)优选为120～800μm，更优选为150～500μm。
(式(1)和(2))
微针满足下述式(1)。
H/D4≥3 (1)
(H是总体高度，D4是底座部底面的直径)
H/D4的上限从本发明的目的和成形性的角度考虑，优选在20以下。H/D4小于3时，穿刺皮肤时的阻力大，不易刺入皮肤，而且微针的前端容易变形，对目标效果不利。H/D4优选为3～10，更优选为3～6。
微针满足下述式(2)。
β≥90－0.5α (2)
式(2)中，β是图1所示的由柱身部侧面与底座部上表面形成的角度。α是前端顶角。微针的底座部上表面的面积(A3)大于柱身部底面的面积(A2)。
(A3/A2)
如前面所述，微针具有由底座部、在底座部上方的担载大量药剂用的柱身部以及在柱身部之上的穿刺皮肤用的前端部这三个部分接合而成的形状。
微针优选满足下述式(6)。
1.2≤A3/A2≤10 (6)
(A3：底座部上表面的面积，A2：柱身部底面的面积)
由于底座部上表面的面积(A3)大于柱身部底面的面积(A2)，这样，在搭载药剂时，能够将药剂紧贴、固粘在底座的上表面部分，减少靠近前端部的那一部分的药剂固粘量，由此，能够在不损害穿刺性的情况下增加药剂搭载量。A3/A2更优选在1.2～3的范围内。这是因为，该比值过小时，无法确保底座上的固粘量，而过大时，柱身部上的搭载量减少，即使进行穿刺，能够直接投入到体内的药剂量也会减少。
(担载微针)
本发明是一种在微针柱身部的侧面固粘有含有药剂的固体组合物的微针。固体组合物中的药剂含量在以固体组合物为100重量份时，优选为5～90重量份，更优选为10～80重量份。
固体组合物优选含有水溶性高分子作为粘合剂成分。作为水溶性高分子，无特殊限制，但优选使用皮肤刺激性少的水溶性高分子。
将药剂固粘到微针上时，其外形会呈与固粘药剂的固粘状态相应的形状。在本发明的微针中，可以采取如图3所示的形状。如果是这种药剂固粘在柱身部、而前端部基本上没有药剂固粘的形状，就能够确保具有与不担载药剂的微针同等的角质穿刺性。此外，担载药剂后，优选与涂布后的前端部角度相比，药剂的固粘物不突出。
本发明的担载有药剂的微针满足下述式(5)，优选满足下述式(5-i)，更优选满足下述式(5-ii)。只要本发明的担载有药剂的微针的角度在下述式(5)的范围内，就能够在不损害穿刺性的情况下搭载药剂。
此外，从穿刺性和药剂的搭载量的角度考虑，优选本发明的担载有药剂的微针满足下述式(6)。此外，从穿刺性和药剂搭载量的角度考虑，优选本发明的担载有药剂的微针还满足下述式(7)。
10°≤γ≤60° (5)
γ是连接前端部顶点和固粘在柱身部侧面的固体组合物的表面的切线形成的角度。
10°≤γ≤50° (5-i)
10°≤γ≤45° (5-ii)
α≤δ≤60° (6)
δ是连接前端部顶点和固粘在前端部的固体组合物的表面的线形成的角度。
γ≥δ (7)
(药剂)
作为药剂，可以是激素等生理活性物质、疫苗，等等。作为药剂，可以列举生长激素释放激素(GHRH)、生长激素释放因子(GHRF)、胰岛素、促胰岛素、降钙素、奥曲肽、内啡肽、TRN、NT－36(化学名：N－〔〔(S)－4－氧代－2－氮杂环丁基〕羰基〕－L－组胺酰－L－脯氨酰胺)、赖氨酸加压素、垂体激素(例如HGH、HMG、醋酸去氨加压素等)、卵泡类黄体素、aANF、生长因子释放因子(GFRF)之类的生长因子、bMSH、GH、生长抑素、缓激肽、生长激素(somatotropin)、血小板源生长因子释放因子、天门冬酰胺酶、硫酸博来霉素、木瓜凝乳蛋白酶、胆囊收缩素、绒毛膜促性腺激素、促红细胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制剂)、胰高血糖素、HCG、水蛭肽、透明质酸酶、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、白细胞介素、白细胞介素-10(IL-10)、促红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、胰高血糖素、促黄体激素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林以及那法瑞林、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)之类)、催产素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、尿激酶、血管加压素、脱氨基〔Val4、D-Arg8〕精氨酸血管加压素、去氨加压素、促肾上腺皮质激素(ACTH)、ACTH(1-24)之类的ACTH类似物、ANP、ANP清除抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、抗利尿激素激动剂、缓激肽拮抗剂、阿糖苷酶、CSI、降钙素基因相关肽(CGRP)、脑啡肽、FAB片段、IgE肽抑制因子、IGF-1、神经营养因子、集落刺激因子、甲状旁腺激素和激动剂、甲状旁腺激素拮抗剂、甲状旁腺激素(PTH)、PTH(1-34)之类的PTH类似物、前列腺素拮抗剂、喷替吉肽、蛋白C、蛋白S、肾素抑制剂、胸腺素α-1、溶栓剂、TNF、血管加压素拮抗剂类似物、α-1抗胰蛋白酶(重组)和TGF-β。
此外，作为药剂，还可以是蛋白质、复合多糖、低聚糖和脂蛋白形式的抗原。这些亚基疫苗包括：百日咳杆菌(Bordetella pertussis)(重组PT疫苗(accine)－无细胞)、破伤风菌(Clostridium tetani)(纯化、重组)、白喉杆菌(Corynebacterium diptheriae)(纯化、重组)、巨细胞病毒(糖蛋白亚基)、A组链球菌(糖蛋白亚基、含有破伤风类毒素的复合糖A组多糖、与毒性亚基载体结合的M蛋白/肽、M蛋白、多价型特异性表位、半胱氨酸蛋白酶、C5a肽酶)、乙型肝炎病毒(重组PreS1、Pre-S2、S、重组核心蛋白)、丙型肝炎病毒(重组-表达的表面蛋白和表位)、人乳头瘤病毒(衣壳蛋白、TA-GN重组蛋白L2和E7〔源自HPV-6〕)、源自HPV-11的MEDI-501重组VLPL1、四价重组BLP L1〔源自HPV-6〕、HPV-11、HPV-16和HPV-18、LAMP-E7〔源自HPV-16〕、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)(纯化的细菌表面蛋白)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides)(含有破伤风类毒素的复合糖)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成肽)、风疹病毒(合成肽)、肺炎双球菌(Streptococcuspneumoniae)(与脑膜炎奈瑟菌的BOMP复合的复合糖〔1，4，5，6B，9N，14，18C，19V，23F〕、与CRM197复合的复合糖〔4，6B，9V，14，18C，19F，23F〕、与CRM1970复合的复合糖〔1，4，5，6B、9V，14、18C、19F、23F〕)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)(表面脂蛋白)、带状疱疹(Varicella zoster)病毒(亚基、糖蛋白)以及霍乱弧菌(Vibrio cholerae)(复合脂多糖)。
另外，作为药剂，还可以是肾上腺素、尼古丁、二膦酸盐、芬太尼等。
(表面粗糙度)
微针柱身部的表面粗糙度优选为5nm≤Rz≤10μm，更优选为50nm≤Rz≤5μm。尤其是关于柱身部分，在担载该药液时，表面粗糙度大时药剂担载量会增加，因而优选。此外，表面粗糙度大时，具有防止由担载药剂时的药剂液的表面张力引起的球状化的效果。表面粗糙度的极限是临近会在成形时成为脱模阻力、引起变形、断裂、成品率变差的状态。凹凸可以有意识地利用机械加工痕迹。Rz是根据JISB0601-2001测得的值。
(热塑性树脂)
微针和微针阵列优选以热塑性树脂为主要成分。微针和微针阵列中的热塑性树脂的含量优选在50质量％以上，更优选在90重量％以上，进一步优选为100重量％。
热塑性树脂优选为选自聚碳酸酯、聚丙烯、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸树脂、聚苯硫醚、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯中的至少一种。
微针和微针阵列优选以生物降解性树脂为主要成分。
生物降解性树脂优选为选自聚乙醇酸、聚乳酸、立构复合聚乳酸、植物来源聚碳酸酯树脂、聚丁二酸丁二醇酯中的至少一种。
植物来源聚碳酸酯树脂是指以植物来源原料为主要成分的树脂，优选为含有下述式(a)表示的碳酸酯结构单元的聚碳酸酯树脂。
本发明中使用的聚乙醇酸树脂优选为仅由乙醇酸重复单元构成的乙醇酸的均聚物，即乙醇酸均聚物(PGA，包括作为乙醇酸的2分子间环状酯的乙交酯(GL)的开环聚合物)，具体而言，在维持上述重复单元在90重量％以上的比例的范围内，也可以是与其他共聚单体的共聚物，即乙醇酸共聚物。聚乙醇酸用六氟异丙醇溶剂进行GPC测定时的分子量(换算为聚甲基丙烯酸甲酯的Mw(重均分子量))为10万～80万，尤其优选在13万～75万的范围内。分子量过小时，成为成形物时容易出现强度不足。相反地，分子量过大时，熔融挤出、成形加工有时会变得困难。
本发明中使用的热塑性树脂中也可含有稳定剂、强化剂、增塑剂等添加物。作为稳定剂，可以列举抗氧化剂、热稳定剂、耐水解剂、电子射线稳定剂、紫外线稳定剂等。作为强化剂，可以使用无机填充剂、有机填充剂等。此外，作为添加物，优选使用不会对生物体带来危害的物质。
<微针的制造方法>
微针和微针阵列可以通过以下工序制造。作为成形装置，例如可以使用日本特开2008-49646号公报中记载的装置。
(熔融工序)
将树脂加热到200℃～300℃的温度范围进行熔融。
(涂布工序)
将熔融树脂涂布到保持在100℃～250℃的金属模具上。
金属模具的升温优选以5℃/秒～10℃/秒进行。在本发明的方法中，将树脂涂布到保持在100℃～250℃的金属模具上，成形后，降低金属模具的温度，将成形品脱模。即，在连续进行成形的情况下，金属模具反复升温和降温。因此具有升温和降温的速度越大、循环时间越缩短的优点。要达到上述升温时间，优选使用电磁感应加热。电磁感应加热可以不对金属模具整体进行升温，而是进行局部升温，因而能够减少成形所需的能量。
(成形工序)
在0.1MPa～30MPa下加压，保持5秒～200秒进行成形。
(取出工序)
以5℃/秒～10℃/秒降温至50℃～100℃的温度范围，然后从金属模具中取出。
与对膜进行压印的方法相比，在上述方法中，通过使用熔融树脂，树脂升温时间缩短，成形时间短。此外，直至树脂内部都均匀地达到规定的温度，因而能够进行高精度的转印。例如成形用的金属模具的制造可以使用对金属进行切削加工来制作母模、再通过电铸反转、制作金属模具的方法。但金属模具的制造方法并不局限于此。
(药剂担载工序)
含有药剂的固体组合物能够通过将微针和微针阵列浸渍到含有药剂的溶液中再提起、干燥而将其固粘在柱身部的侧面。因此，为了达到所希望的药剂担载量，优选反复进行浸渍和干燥。
<微针阵列>
在本发明中，可以使用包含多根上述微针的微针阵列。对于微针阵列，从兼具安全性和简便性两方面、能够在不伴有疼痛的情况下给予规定的药剂的角度考虑，微针的密度优选为1～1000根/cm2，更优选在100～1000根/cm2的范围内。密度高能够提高药剂担载量，但密度越高，按入微针和微针阵列时需要的力也越大。优选密度在其按入力不会导致疼痛的范围内。
按入力是使微针和微针阵列穿刺皮肤时需要的力。若过大，则在按入时会感到疼痛，因而优选为1～10N，更优选为1～5N。由于按入力受到限制，因而需要即使在小荷重下也能顺畅地刺入的微针。
微针阵列优选从皮肤表面按入10mm时显示80％以上的穿刺性。此外，优选在直径10mm的基板上施加5牛顿(N)的力向皮肤按压时显示80％以上的穿刺性。
<微针装置>
本发明包括一种微针装置，该装置包含担载有药剂的微针或微针阵列以及用于施予生物体的进针器。进针器可以使用将微针阵列用手指按压或用机械按压之类方式的公知的进针器。
<药剂的给药方法>
根据本发明，提供一种通过将担载有药剂的微针或微针阵列刺入皮肤表面进行给药的药剂给药方法。作为药剂，可以是生理活性物质、疫苗等前述物质。本发明的给药方法可用于生物体，能够用于牛、猪、人等哺乳类。根据本发明的给药方法，能够以小的力无疼痛地刺入生物体。
实施例
将本实施方式中的实施例示于以下。
实施例1(2段针：PGA、普通固粘)
微针用以下方法制得。将金属切削加工，制成作为金属模具原型的母模，接着用镍电铸将母模反转，制得金属模具。微针的形状如下：前端直径(D0)为7μm，前端部底面的直径(D1)为60μm，柱身部底面的直径(D2)为100μm，底座部底面的直径(D4)为150μm，总体高度(H)为600μm，前端部的高度(H1)为65μm，柱身部的高度(H2)为240μm，前端顶角(α)为45°，针为120根。
微针的成形使用日本制钢所公司生产的熔融微细转印(注册商标)装置。树脂使用聚乙醇酸(PGA)，在260℃下熔融，涂布到200℃的金属模具上。接着在20MPa的压力下加压约30秒后，将金属模具冷却到80℃，从金属模具上得到微针阵列。将所得的微针阵列用激光显微镜进行了观察，确认微针阵列没有发生折损和变形，准确地转印了金属模具的形状。
(药剂担载)
将聚乙烯吡咯烷酮(K20)1.5g、作为药剂的蓝色1号0.1g溶解在8.4g水中。将该溶解液作为液膜在金属板上展开。将成形的微针固定在XYZ台上，在用显微镜观察的同时，将前端部在上述液膜中浸渍至药液达到底座高度或者约0.3mm，立即提起，干燥1分钟。重复上述操作5次，将药剂固粘。
(评价)
对于所得微针阵列，就(1)固粘的药剂的定量、(2)固粘物与前端形成的角度(γ)、(3)表面粗糙度、(4)穿刺性进行了评价。另外，在γ的测定中，在微针前端部的倾斜的延长线之上附着的药剂突出时，测定对前端部顶点与固粘物之间的切线形成的角度。此外，附着的药剂少、药剂的固粘物在微针前端部的倾斜的延长线之下时，测定连接前端部与固粘物最突出部的线形成的角度。
对固粘物与前端形成的角度(γ)的评价如表1所示，在45°以下，与涂布前的前端顶角(α)的值(45°)之间没有变化。此事表明，基于本发明的微针阵列的呈2段的针的形状，在将微针浸渍到药液中然后提起时，微针的前端部以外的部分能够吸引附着在前端部的药液，因此，药剂难以固定在前端部，其结果，微针的前端露出，药液涂布后锐利的前端部仍能得到维持。
穿刺性的评价用如下方法进行：在剃毛大鼠的腹部按压10秒后观察针，查看色素是否剥离，并按以下标准进行了评价。
○：在70％以上的针中观察到色素剥离。
△：在20％以上的针中观察到色素剥离。
×：在不到20％的针中观察到色素剥离。
实施例2(2段针：SUS，普通固粘)
切削不锈钢，制作与实施例1同样形状的微细针，按与实施例1相同的方法将药剂固粘，与实施例1同样地进行了评价。
实施例3(2段针：PGA，偏少的固粘)
使用实施例1中制得的微针，按与实施例1相同的方法将药剂固粘，但将浸渍次数限制为3次。与实施例1同样地进行了评价。
其结果示于表1。另外，在表1中，采用了明示本发明的2段针形状的记载方法，与1段针的记载方法不一致。例如，如果用2段针的记载方法记载1段针的话，则会变成D2＝D3这样的情况。另一方面。当为2段针时，则D2＜D3。
实施例4
微针用以下方法制得。
将金属切削加工，制成作为金属模具原型的母模，接着用镍电铸将母模反转，制得金属模具。微针的形状如下：前端直径(D0)为7μm，前端部底面的直径(D1)为60μm，柱身部底面的直径(D2)为75μm，底座部底面的直径(D4)为150μm，总体高度(H)为600μm，前端部的高度(H1)为65μm，柱身部的高度(H2)为235μm，前端顶角(α)为45°，针为120根。
微针的成形使用日本制钢所公司生产的熔融微细转印(注册商标)装置。树脂使用聚乙醇酸(PGA)，在260℃下熔融，涂布到200℃的金属模具上。接着在20MPa的压力下加压约30秒后，将金属模具冷却到80℃，从金属模具上得到微针阵列。将所得的微针阵列用激光显微镜进行了观察，确认微针阵列没有发生折损、变形，准确地转印了金属模具的形状。
将聚乙烯吡咯烷酮(K90)15g、蓝色一号1g、盐酸利多卡因10g溶解到纯净水74g中，调制成试液。
向深400μm、宽400μm的沟槽中加满调制好的试液，将用上述方法制得的微针浸渍在其中，使药液固粘至底座，干燥1分钟。重复进行7次浸渍、干燥，用显微镜观察药剂固粘后的微针(图4～图11)，与实施例1同样地评价了固粘物与前端形成的角度：γ(°)。
此外，由7次浸渍后的微针定量了盐酸利多卡因量。
由药剂固粘后的微针形状确认，药剂最初大量担载在底座的部分，通过多次浸渍，柱身部也有担载。
药剂有担载在段部分的倾向，针的前端部分基本上未担载，由此可知，段部分能够用作药剂的贮藏部分，是一种针的前端形状不易损坏的设计。
表1
表2
实施例5～7和比较例1～3
将聚乙烯吡咯烷酮(K90)20g、蓝色一号1g、盐酸利多卡因10g溶解在纯净水69g中，调制成试液。
向深500μm、宽400μm的沟槽中加满调制好的试液，将表3所示形状的不锈钢制微针在沟槽中浸渍，使试液达到底座或约0.3mm深，干燥2分钟。重复进行数次浸渍和干燥(在实施例5中为4次，在实施例6中为4次，在实施例7中为4次，在比较例1中为10次，在比较例2和3中为5次)。另外，在比较例3中，使用深500μm、宽700μm的沟槽进行涂布。
表3
用显微镜观察药剂固粘后的微针，与实施例1同样地评价了固粘物与前端形成的角度：γ(°)。此外，由微针测定了担载量。
进而，用以下方法对其穿刺性能进行了评价(参照图12)。
1.将Wistar 5w ♂的腹部皮肤设置固定在硅胶片(5mm厚，硬度50°)上。
2.以1mm/min的速度使针侵入皮肤，在应力达0.05N的时间点停止侵入。
3.退出针，将2％龙胆紫滴到穿刺过的地方。
4.放置数分钟。
5.用乙醇清洗穿刺部分。
6.用体视显微镜(又称实体显微镜)确认有无穿刺痕迹，将存在染色的评价为○，不存在染色的评价为×。
将以上评价一并示于图13。即，如图13所示，γ值在60°以下表示穿刺性良好。此外，还可知道，即使涂布次数相同，能够担载的药剂量也会视微针的形状而不同。即，可以知道，直到H/D4为3～5的阶段，能够担载约1μg的药剂，而如果H/D4达到7.5，则药剂担载量锐减至约0.1μg。
实施例8、9(2段针)
使用由120根微针以800μm的间隔排列成12×10的阵列的微针阵列，所述微针阵列的形状是，前端直径(D0)为7μm、前端部底面的直径(D1)为60μm、柱身部底面的直径(D2)为75μm、底座部底面的直径(D4)为150μm、总体高度(H)为600μm、前端部的高度(H1)为65μm、柱身部的高度(H2)为235μm、前端顶角(α)为45°，除此以外，所述微针阵列按与实施例1同样的成形法成形。微针的形状示于表4。
涂布通过以下方法进行实施。
将聚乙烯吡咯烷酮(K90)1.0g、OVA 1.0g、蓝色一号0.1g溶解到纯净水7.9g中，调制成试液。向深400μm、宽400μm的沟槽中加满上述调制好的试液，将微针浸渍到其中，使药液固粘至底座或约0.3mm，干燥1分钟。将浸渍、干燥重复表4的次数，制得药液担载量不同的微针。
进而用以下方法评价了其穿刺性能(图14)。
1.将Wistar 5w ♂的腹部皮肤设置固定在硅胶片(5mm厚，硬度50°)上。
2.以1mm/min的速度使针侵入皮肤，在应力达0.03N的时间点停止侵入。
3.退出针，将2％龙胆紫滴到穿刺过的地方。
4.放置数分钟。
5.用乙醇清洗穿刺部分。
6.用体视显微镜确认有无穿刺痕迹，将存在染色的评价为○，不存在染色的评价为×。
比较例4、5、6(1段针)
与实施例1同样地制得微针。微针的形状为：前端直径(D0)为7μm，底座部底面的直径(D4)为150μm，总体高度(H)为600μm，前端部的高度(H1)为65μm，前端顶角(α)为45°，针为97根。微针的形状示于表4。
用与实施例1同样的方法将药剂固粘，与实施例1同样地进行了评价。涂布和穿刺性评价用与实施例8、9同样的方法进行。
将以上评价结果示于表5和图15。如该结果所示，即使在微针阵列上担载230μg的药剂，如图13和图15所示，在1段针中，γ容易变大，而在2段针中不易变大。此外，δ(δ是连接前端部顶点与固粘在前端部的固体组合物的表面的线形成的角度)也同样地，在1段针中容易变大，而在2段针中不易变大。γ在60°以上时不易刺入，为70°时，穿刺性变差。δ为60°时，穿刺性良好，为70°时穿刺性变差。即，这就表明，在微针上担载药剂时，在为1段针的情况下，γ和δ均容易变大，而如果是2段针的形状，则即使在同样的担载量下也容易维持微针前端部的锐度，穿刺性良好。
由此可知，即便涂布的药剂量多，但如果是2段针，则仍然能够容易地维持前端角度。该结果表明，在前端角在规定的范围内的情况下，即使搭载足够的药剂也不会损害穿刺性。
表4
表5
构成本发明的微针和微针阵列具有呈2段的针的形状，因而，在将微针浸渍到药液中并提起时，段的部分能够吸引附着在前端部的药液。其结果，能够将段的部分用作药剂贮藏部分，即使担载更多的药液，也能使微针的前端露出，在药液涂布后仍能维持锐利的前端部。
微针的呈2段的图1的形状是一种药剂难以固定在微针前端部的形状。其结果，本发明的微针和微针阵列因保持锐利的前端部而具有如下特性：能够顺畅地刺入患者的皮肤表皮层，兼具安全性和简便性这两个方面，能够在不伴有疼痛的情况下给予规定的药剂。此外，构成本发明的微针和微针阵列的药剂担载容量优异，因而具有能够高效率地施予药剂的优点。
本发明的微针和微针阵列不仅能用于医疗，还能用于需要微细针状结构物的MEMS装置、创新药、化妆品等。

Claims (11)

1.微针，其用于经皮给予药剂，由前端部、柱身部和底座部组成，其中，
(i)前端顶角(α)在15～60°的范围内，
(ii)前端直径(D0)在1～20μm的范围内，
(iii)底座部上表面的面积(A3)大于柱身部底面(A2)的面积，
(iv)满足下述式(1)和(2)，
H/D4≥3 (1)
H是总体高度，D4是底座部底面的直径，
β≥90－0.5α (2)
β是柱身部的侧面与底座部上表面所形成的角度，α是前端顶角，
(v)含有药剂的固体组合物固粘在柱身部的侧面，满足下述式(5)，
10°≤γ≤60° (5)，
γ是连接前端部的顶点与固粘在柱身部的侧面的固体组合物的表面的切
线所形成的角度。
2.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，固体组合物含有水溶性高分子作为粘合剂成分。
3.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，总体高度(H)为120～800μm。
4.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，满足下述式(6)，
1.2≤A3/A2≤10 (6)
A3是底座部上表面的面积，A2是柱身部底面的面积。
5.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，底座部的高度(H3)为100～500μm。
6.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，以热塑性树脂为主要成分。
7.根据权利要求6所述的微针，其特征在于，热塑性树脂为选自聚碳酸酯、聚丙烯、环烯烃聚合物、环烯烃共聚物、聚对苯二甲酸乙二醇酯、丙烯酸树脂、聚苯硫醚、聚醚醚酮、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的微针，其特征在于，以生物降解性树脂为主要成分。
9.根据权利要求8所述的微针，其特征在于，生物降解性树脂是选自聚乙醇酸、聚乳酸、立构复合聚乳酸、植物来源聚碳酸酯树脂、聚丁二酸丁二醇酯中的至少一种。
10.微针阵列，其特征在于，包含100～1000根/cm2的权利要求1～9中任一项所述的微针。
11.微针装置，其特征在于，包括权利要求10所述的微针阵列和用于向生物体给药的进针器。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2882275A1 (en) * 2012-08-30 2014-03-06 Teijin Limited Microneedle array coated with drug composition
CN110025881A (zh) * 2012-09-13 2019-07-19 亚夫拉罕·阿米尔 用于皮肤改善的递送装置和方法
JP2015109963A (ja) * 2013-10-30 2015-06-18 帝人株式会社 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法
JP6023752B2 (ja) * 2014-06-10 2016-11-09 日本写真印刷株式会社 マイクロニードルシート及び経皮投与用貼付剤
JP5852280B1 (ja) * 2015-03-23 2016-02-03 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルおよびその製造
KR102203633B1 (ko) * 2015-04-14 2021-01-15 주식회사 엘지생활건강 칼슘채널 차단제 전달용 용해성 미세바늘
US10391289B2 (en) 2015-04-13 2019-08-27 Lg Household & Health Care Ltd. Soluble microneedle containing ingredient for controlling release of neurotransmitters
JP6983162B2 (ja) * 2015-12-28 2021-12-17 エンドダーマ カンパニー リミテッドEndoderma Co., Ltd. 経皮吸収用マイクロ構造体及びその製造方法
US20180369136A1 (en) * 2015-12-28 2018-12-27 North Carolina State University Devices and methods for transdermal treatment of basal cell carcinoma
WO2018056584A1 (ko) 2016-09-21 2018-03-29 삼성전자 주식회사 피부 상태 측정 방법 및 이를 위한 전자 장치
KR102012226B1 (ko) * 2017-09-08 2019-08-20 주식회사 에스스킨 마이크로니들 템플레이트 및 이를 이용하여 제조되는 마이크로니들
US20210008360A1 (en) 2018-03-13 2021-01-14 Medrx Co., Ltd. Adhesion Member and Microneedle Patch
CN111939452A (zh) * 2019-05-15 2020-11-17 微邦科技股份有限公司 微针结构及其生物可降解微针
TWI687247B (zh) 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
CN117940186A (zh) * 2021-09-15 2024-04-26 考司美德制药株式会社 涂布有药剂的微针阵列
CN114487060A (zh) * 2021-12-30 2022-05-13 北京宝理泰科技有限公司 一种用于检测葡萄糖的聚合物微针装置
WO2023229290A1 (ko) * 2022-05-24 2023-11-30 에스피투티엑스주식회사 마이크로니들 및 이의 제조 방법
WO2024011075A2 (en) * 2022-07-05 2024-01-11 StimuSIL, Inc. Dermal light delivery device for light therapy

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2588080C (en) 2004-11-18 2013-01-08 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
EP1893130A4 (en) * 2005-06-17 2015-08-26 Georgia Tech Res Inst COATED MICROSTRUCTURES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
EP1909868A1 (en) 2005-07-25 2008-04-16 Nanotechnology Victoria PTY Ltd Microarray device
JP2007130030A (ja) 2005-11-08 2007-05-31 Toray Ind Inc マイクロニードル、マイクロニードル集合体及びその製造方法
JP2007190112A (ja) 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
JP4908893B2 (ja) 2006-03-30 2012-04-04 久光製薬株式会社 医薬物運搬用器具とその製造方法及び医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法
JP4723436B2 (ja) 2006-08-28 2011-07-13 株式会社日本製鋼所 溶融樹脂の塗布による成形体の製造装置
JP2008142183A (ja) 2006-12-07 2008-06-26 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその製造方法
JP4521492B2 (ja) 2008-07-01 2010-08-11 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードルアレイ及びその製造方法
JP2010069270A (ja) 2008-09-17 2010-04-02 Yoshiichi Tobinaga 機能剤投与デバイス、その製造方法及び製造装置
JP2010069720A (ja) * 2008-09-18 2010-04-02 Riso Kagaku Corp 携帯端末データの印刷装置
US8834423B2 (en) * 2009-10-23 2014-09-16 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Dissolvable microneedle arrays for transdermal delivery to human skin
EP2338557A1 (en) 2009-12-23 2011-06-29 Debiotech S.A. Soluble microneedle
AU2011258288B2 (en) 2010-05-28 2015-02-12 Kindeva Drug Delivery L.P. Aqueous formulations for coating microneedle arrays

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