JP4908893B2

JP4908893B2 - 医薬物運搬用器具とその製造方法及び医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法

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Publication number: JP4908893B2
Application number: JP2006093192A
Authority: JP
Inventors: 浩児大道; 宗久藤巻; 誠治徳本; 孝明寺原
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2006-03-30
Filing date: 2006-03-30
Publication date: 2012-04-04
Anticipated expiration: 2026-03-30
Also published as: JP2007260351A

Description

本発明は、生体への医薬物の投与、または生体からの血液の吸引抽出等の医薬物運搬システムに使用する医薬物運搬用器具に係わり、特に無痛で皮膚下に挿通可能とするとともに、効果的な医薬物供与を広範囲に渡って行うことができる医薬物運搬用器具に関する。

近年、医薬物の過剰投与および副作用を抑制せしめて、より安全に、効果的に医薬物を投与するために、「必要最小限の医薬物を、必要な場所に、必要なときに供給する」ことを命題としたドラッグデリバリーシステム（Drug Delivery System：以下、ＤＤＳと記す。）の研究が活発に行われている。そして、このＤＤＳには、（１）医薬物を一定期間にわたって一定速度で放出する、いわゆる「医薬物の徐放化」、（２）医薬物を目的とする患部に選択的に輸送する、いわゆる「ターゲッティング」の大きな２つの目標命題を有している。

ところで、これらの目標命題を達成して実用化するには、医薬物の改良だけでは困難であり、医薬物を担持、搬送する運搬用器具類の開発が不可欠である。
例えば、経皮吸収治療システム（Transdermal Therapeutic System：以下、ＴＴＳと記す。）と総称される、皮膚から医薬物を投与し、体内の一部もしくは全身に前記医薬品の作用発現を実現させる技術がある。従来、このＴＴＳに適用できる医薬物は、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、クロニジン等に代表される皮膚透過性の高いものに限られていた。しかしながら、近年、前記皮膚透過性の高い医薬物をより効果的に体内に吸収させたり、皮膚透過性が低い医薬物をＴＴＳに適用させる要求が高まっており、これらを実現させるための医薬物運搬器具が提案されている。

従来、この医薬物運搬用器具に関して、非特許文献１には、基材となるＳｉの表面を、ＳＦ_６とＯ_２の混合ガスによるドライエッチングプロセスにて加工し、高さ１００μｍ程度のアレイ状針状体（非特許文献１では、マイクロニードルと記載されている）を形成して得られる医薬物運搬用器具が開示されている。また、この非特許文献１には、このアレイ状針状体を用いて皮膚を穿刺し、針状体より医薬物を運搬し、人体に輸送することが開示されている。

特許文献１〜３及び非特許文献２〜５には、アレイ状針状体（特許文献１では、微小針と記載されている）の製造方法が開示されている。さらに、これらの文献には、前記アレイ状針状体の中心に、基部裏面より表面へ貫通する、医薬物を運搬するための貫通孔路を形成し、中空状針状体（特許文献１では、中空微小針と記載されている）とする技術が開示されている。

また、特許文献４〜５には、アレイ状針状体（特許文献４には、マイクロニードルと記載されている）の外面に、医薬物を運搬するためのガイド溝（特許文献４には、チャネルと記載されている）を形成する技術が開示されている。さらに、特許文献４においては、医薬物を運搬するために前記流体ガイド溝と連結した管路構造を基部表面に設ける構造が開示されている。
D.V. McAllister et al.,"MICROFABRICATED MICRONEEDLES: A NOVEL APPROACH TO TRANSDERMAL DRUG DELIVERY", Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25(1998) Controlled Release Society,Inc. D.V. McAllister et al.,"MICROFABRICATED MICRONEEDLES FOR GENE AND DRUG DELIVERY", Annu. Rev. Biomed. Eng., 2(2000) 289-313 D.V. McAllister et al.,"Microfabricated needles for transdermal delivery of macromolecules and nanoparticles: Fabrication methods and transport studies", PNAS, 100(2003) 13755-13760 D.V. McAllister et al.,"SOLID AND HOLLOW MICRONEEDLES FOR TRANSDERMAL PROTEIN DELIVERY", Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 26(1999) Controlled Release Society,Inc. D.V. McAllister et al.,"MICRONEEDLES FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF MACROMOLECULES", Proceedings of The First Joint BMES/EMBS Conference Serving Humanity, Advancing Technology (1999) 特表２００２−５２１２２号公報特表２００２−５１７３００号公報特許第３６９６５１３号公報特表２００５−５０１６１５号公報特表２００５−５１４１７９号公報

しかしながら、非特許文献１に開示されているアレイ状針状体は、実際に医薬物を運搬する構造が明らかにされていない。

また、特許文献１〜３及び非特許文献２〜４に開示されているアレイ状中空針状体では、貫通孔路を通して医薬物を運搬する手段を開示しているが、これらに開示されている技術は、いずれも複雑な製造工程を経る必要があるという問題がある。また、医薬物の運搬という観点においては、皮膚を穿刺した際に貫通孔路が詰まってしまい、医薬物の運搬を行えない場合があるという問題がある。

一方、特許文献４〜５に開示されている流体ガイド溝を備えたアレイ状針状体は、皮膚を穿刺した状態においても、医薬物を運搬するための経路を十分に確保できる技術であると考えられる。しかしながら、これらに開示されている製造方法は、アレイ状針状体を形成するための孔と管路構造を形成するための孔を、レーザアブレーションで形成した型から転写する方法であるが、レーザアブレーションでは、アレイ状針状体を形成するための孔の先端を先鋭化できない、即ち、該型から転写するアレイ状針状体の先端を先鋭化できないという問題がある。また、医薬物の運搬という観点においては、基部平面に沿って形成されている管路構造により医薬物を運搬する場合、選択的にアレイ状針状体先端へ医薬物を運搬できない問題がある。

本発明は前記事情に鑑みてなされ、医薬物を一定期間にわたって一定速度に調節して放出する「医薬物の徐放化」と、医薬物を目的とする患部に選択的に輸送する「ターゲッティング」とを可能にし、特に無痛で皮膚下に挿通可能とするとともに、効率よく医薬物投与を行うことができる、医薬物運搬用器具とその製造方法、及び医薬物運搬用器具製造用金型の提供を目的とする。

前記目的を達成するため、本発明は、複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とからなり、前記凸部に流体を保持可能な流体リザーバと、前記凸部先端部側および流体リザーバの間の流体の移動をガイドする流体ガイド溝とを有し、
前記流体リザーバは、前記基部表面に対して略平行に配置されており、その表面には溝部が前記凸部を取り巻くように周回して形成されていることを特徴とする医薬物運搬用器具を提供する。

本発明の医薬物運搬用器具において、前記凸部と、前記基部が、熱可塑性ポリマ素材により形成されていることが好ましい。

本発明の医薬物運搬用器具において、前記凸部と、前記基部が、ポリ乳酸素材により形成されていることが好ましい。

本発明の医薬物運搬用器具において、前記流体ガイド溝は、前記流体リザーバから前記凸部先端にかけて断面が半円状に形成され、かつ前記流体リザーバに対して略垂直に配置されていることが好ましい。

また本発明は、前述した本発明に係る医薬物運搬用器具の製造方法であって、前記凸部を形成するための孔を有する金型と基材とを対向して配置し、前記金型と前記基材の少なくともいずれか一方を加熱した上で基材に圧力を加え、前記金型の形状を前記基材に転写させる工程と、冷却して前記基材を離型する工程とを有することを特徴とする医薬物運搬用器具の製造方法を提供する。

また本発明は、前記本発明に係る医薬物運搬用器具の製造方法において用いられる医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法であって、前記凸部を構成する細孔を設けた後に、前記流体リザーバを構成する加工を施して、前記凸部を構成する孔を設ける金型を得ることを特徴とする医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法を提供する。

本発明の医薬物運搬用器具は、凸部に流体を保持する流体リザーバを設けた構成としたので、凸部における医薬物保持効率が向上し、効率よく医薬物等の流体を生体内に輸送することができる。
本発明の医薬物運搬用器具は、流体リザーバを備えた凸部に、凸部先端部側と流体リザーバとの間の流体の移動をガイドする流体ガイド溝をさらに設けた構成としたので、より効率よく医薬物等の流体を生体内に輸送することができる。
本発明の医薬物運搬用器具は、流体リザーバとさらに必要であれば流体ガイド溝を備えた凸部と、前記基部とを熱可塑性ポリマ素材で形成することにより、製造が容易となり、安価な医薬物運搬用器具を提供できる。
また、前記熱可塑性ポリマ素材のなかでも、ポリ乳酸素材を選択することにより、人体に対してより安全な医薬物運搬用器具を提供できる。

本発明の医薬物運搬用器具の製造方法は、流体リザーバとさらに必要であれば流体ガイド溝を備えた凸部を形成するための金型と基材とを対向して配置し、金型と基材の少なくともいずれか一方を加熱した上で基材に圧力を加えて金型の形状を基材に転写させる工程と、冷却して基材を離型する工程を行うことで、医薬物運搬用器具を歩留まりよく簡単に製造でき、安価な医薬物運搬用器具を提供できる。

本発明の医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法は、凸部もしくは流体ガイド溝を備えた凸部を構成するための細孔を設けた後に、前記流体リザーバを構成するための加工を施して、前記流体リザーバ及びさらに必要であれば流体ガイド溝を備えた凸部を構成するための孔を設ける金型を得ることによって、複雑な三次元形状を有する金型を高精度で製造でき、先端の鋭い凸部を形成できる金型を製造することができる。

以下、図面を参照して本発明の実施形態を説明する。
図１は、本発明の第１実施形態を示す図であり、図１（ａ）は平面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ｂ間断面図、（ｃ）は凸部の拡大斜視図である。本実施形態では、本発明の医薬物運搬用器具の一例として、皮膚に無痛で穿刺し、医薬物の運搬を行う針状体（以下、アレイ状無痛針と記す）を例示している。

このアレイ状無痛針１は、基部２と、その表面に整列して設けられた複数の微細な略錐状の凸部３と、該凸部３の底部をリング状に包囲するように設けられた流体リザーバ４とを有する構成になっている。本例示において、流体リザーバ４は、基部表面に対して略平行に配置されており、その表面には半円状の溝部５が形成されている。また、前記流体リザーバ４を備えた凸部３及び基部２の材料は、各種金属材料やポリマ材料の中から適宜選択することができ、その中でも製造が容易で歩留まりが良好なことから、熱可塑性ポリマを用いることが望ましい。

このアレイ状無痛針１において、図２中の各部の寸法ａ〜ｆは、例えば次の範囲に設定することができる。図２中、（ａ）はこのアレイ状無痛針１の要部断面図、（ｂ）は凸部３の斜視図である。
・基部厚さａ：２００〜１０００μｍ。
・凸部高さｂ：５０〜５００μｍ。
・凸部の形成ピッチｃ：３０〜１０００μｍ（但し、ｃ＞ｄである。）。
・凸部下底ｄ：φ２０〜１５０μｍ。
・凸部上底ｅ：φ３μｍ以下。
・流体リザーバ直径ｆ：φ５０〜３００μｍ（但し、ｃ＞ｆ＞ｄである。）
なお、本発明においては特に器具の寸法に関して制限される部分は少なく、最初の設計及びその製造プロセスにより如何様にも寸法を変更することが可能である。

このアレイ状無痛針１では、医薬品は前記流体リザーバ４に保持させておき、該部より凸部３先端に液状の医薬物を運搬し、人体へと輸送する。従って、本発明における医薬物を運搬する構造では、特許文献１〜３及び非特許文献２〜４に開示されているアレイ状中空針状体と異なり、皮膚を穿刺した際に貫通孔路が詰まってしまい、医薬物の運搬を行えなくなる問題が生じない。また、特許文献４に開示されている管路構造とは異なり、選択的に凸部３先端へ医薬物を運搬できるので、医薬物の利用効率が格段に高くなる。また、後述する製造方法は、従来技術に比較して非常に簡便であり、製造コストや歩留まりの観点においても優れている。

図３は、前記アレイ状無痛針１の製造方法の一例を工程順に示す断面図である。この図３（ａ）〜（ｃ）に示すように、前記アレイ状無痛針１は、
（ａ）流体リザーバ４を備えた凸部３を形成するための細孔を有する金型６（例えば、Ｎｉ電鋳型）とアレイ状無痛針１となる熱可塑性ポリマ基材７とを対向して配置し、
（ｂ）金型６と熱可塑性ポリマ基材７の少なくともいずれか一方を加熱した上で、熱可塑性ポリマ基材７に圧力をかけた状態で保持し、
（ｃ）成形後冷却し、ついで金型６からアレイ状無痛針１を離型する工程、により製造される。

なお、以降の実施形態の例示において、基材とは凸部と基部を構成するための素材であることを示し、医薬物運搬用器具の一構成部である基部とは、定義が異なる。

この図３に従って第１実施形態のアレイ状無痛針１を製造する一例を、次の製造例に詳述するが、この製造例１は単なる例示であり、本発明を限定するためのものではない。

（製造例１）
成形に用いる凸部を形成するための細孔を有する金型６は、図４に示す工程順で製造する。即ち、
（ａ）シリコン（Ｓｉ）基材にフォトリソグラフィ技術とドライエッチングプロセスを用いて凸部となる形状を形成してマスタ型８とし、
（ｂ）次いでニッケル（Ｎｉ）等の金属をスパッタすることでＮｉ薄膜層９を成膜してマスタ型８表面を導電化し、
（ｃ）次いでＮｉ電鋳によってマスタ型８の形状を転写したＮｉ電鋳層１０を形成し、
（ｄ）次いで、マスタ型８を、例えば水酸化カリウム（化学式：ＫＯＨ）や水酸化テトラメチルアンモニウム（略式名称：ＴＭＡＨ）などの強アルカリ溶液で選択的に除去し、
（ｅ）次いで、別途作製した流体リザーバ４を形成するための金型（図示せず）をＮｉ電鋳層１０の表面に押付け、冷間鍛造や熱間鍛造などの塑性加工によって流体リザーバ４を備えた凸部３を形成するためのＮｉ電鋳型（金型６）を作製する。この流体リザーバ４を形成するためのＮｉ電鋳型の加工方法としては、前記塑性加工以外にも、放電加工やレーザアブレーション加工、収束イオンビーム（Focused Ion Beam：ＦＩＢ）エッチング加工などを用いることができる。

図４（ａ）〜（ｄ）の工程により金型を製造する方法は一般に知られているが、この製造方法で作製できる金型の形状は、ドライエッチングプロセスで製造可能なものに限られ、本発明のように複雑な三次元形状を有する金型を作製することができない。図４（ａ）〜（ｄ）の工程に引続き、図４（ｅ）の工程を行うことにより、初めて本発明に係るアレイ状無痛針１を製造するための金型６を作製することができる。

図３（ａ）は、図４に示す工程で作製したＮｉ電鋳型（金型６）と、熱可塑性ポリマ基材７としての、厚さ１０００μｍの板状ポリ乳酸（以下、ポリ乳酸基材と記す）を対向配置した状態である。

図３（ｂ）は、Ｎｉ電鋳型の形状をポリ乳酸基材に転写する工程を示す。Ｎｉ電鋳型とポリ乳酸基材を１００℃に加熱した後、Ｎｉ電鋳型上部よりポリ乳酸基材を１０ＭＰａの圧力で押圧する。押圧した状態で１０分間保持することにより、Ｎｉ電鋳型の形状がほぼ正確にポリ乳酸基材に転写される。

図３（ｃ）は、ポリ乳酸基材を離型する工程を示す。Ｎｉ電鋳型とポリ乳酸基材を５０℃に冷却した後、ポリ乳酸基材を離型する。

以上の工程を経て、ポリ乳酸基材で構成されたアレイ状無痛針１が製造できる。

本製造例に用いる基材は、熱可塑性ポリマであれば基本的にいかなるものでも構わないが、ポリ乳酸は、生体に対して無毒であり、且つ生体吸収性があるため、例えばアレイ状無痛針１の凸部３が折れて体内に残留したとしても、いずれ体内で分解する特徴があるため、好適である。

図５は、本発明の第２実施形態を示すアレイ状無痛針１１の凸部１３の拡大斜視図である。
このアレイ状無痛針１１は、基部１２と、その表面に整列して設けられた多数の微細な略錐状の凸部１３と、該凸部１３の底部をリング状に包囲するように設けられた流体リザーバ１４と、同じく凸部１３に設けられ、流体リザーバ１４に保持した流体を凸部１３先端に効率よく輸送するための流体ガイド溝１６とを有する構成になっている。本例示において、流体リザーバ１４は、基部１２表面に対して略平行に配置されており、その表面には断面が半円状の溝部１５が形成されている。また、流体ガイド溝１６は、流体リザーバ１４から凸部１３先端にかけて形成され、かつ流体リザーバ１４に対して略垂直に配置されている。また、前記流体リザーバ１４と流体ガイド溝１６を備えた凸部１３及び基部１２の材料は、各種金属材料やポリマ材料のなかから適宜選択することができ、その中でも製造が容易で歩留まりが良好なことから、熱可塑性ポリマを用いることが望ましい。

このアレイ状無痛針１１において、図６中の各部の寸法ｈ〜ｌは、例えば次の範囲に設定することができる。
・凸部高さｈ：５０〜５００μｍ。
・凸部下底ｉ：φ２０〜１５０μｍ。
・凸部上底ｊ：φ３μｍ以下。
・流体リザーバ直径ｋ：φ５０〜３００μｍ（但し、ｋ＞ｉである。）
・流体ガイド溝長さｌ：５０〜５００μｍ（但し、ｌ≦ｈである。）
なお、本発明においては特に器具の寸法に関して制限される部分は少なく、最初の設計及びその製造プロセスにより如何様にも寸法を変更することが可能である。

このアレイ状無痛針１１は、基本的には製造例１に記述した方法で作製することができる。Ｓｉマスタ型の凸部を作製する際のフォトリソグラフィ工程にて、ドライエッチング工程で凸部を形成するためのマスクを形成するが、この時のマスク形状を工夫することにより流体ガイド溝を形成することが可能である。

なお、前述した各実施形態は本発明の例示に過ぎず、本発明はこれらの実施形態に限定されるものではなく、種々の変更が可能である。
例えば、前述した各実施形態において、流体リザーバには断面が半円形の溝を設けているが、図７に示すアレイ状無痛針１７のように、溝部を設けなくても流体リザーバ１８として機能させることができる。
また、凸部は略円錐形状としたが、これに限らず、皮膚等に無痛で穿刺できる形状、寸法であれば、如何なるものでも構わない。凸部の形状の他の例としては、略円錐台状、略三角錐状、略三角錐台状、略四角錐状、略四角錐台状等が挙げられる。
また、凸部に形成する流体ガイド溝は、１つの凸部に対して複数本設けても構わない。

本発明の第１実施形態を示し、（ａ）はアレイ状無痛針の平面図、（ｂ）は（ａ）中のＡ−Ｂ間断面図、（ｃ）は凸部の拡大斜視図である。第１実施形態のアレイ状無痛針の各部ａ〜ｇを示す（ａ）断面図、（ｂ）斜視図である。第１実施形態のアレイ状無痛針の製造工程を順に示す断面図である。第１実施形態のアレイ状無痛針の製造に用いる金型の製造工程を順に示す断面図である。本発明の第２実施形態を示すアレイ状無痛針の凸部の拡大斜視図である。第２実施形態のアレイ状無痛針の各部ｈ〜ｌを示す斜視図である。本発明に係るアレイ状無痛針の流体リザーバの別な構成を示す凸部の拡大斜視図である。

符号の説明

１，１１，１７…アレイ状無痛針（医薬物運搬用器具）、２，１２…基部、３，１３…凸部、４，１４、１８…流体リザーバ、５，１５…溝部、６…金型、７…熱可塑性ポリマ基材、８…マスタ型、９…Ｎｉ薄膜層、１０…Ｎｉ電鋳層、１６…流体ガイド溝。

Claims

複数の略錐状の凸部と該凸部を等間隔に載置する基部とからなり、前記凸部に流体を保持可能な流体リザーバと、前記凸部先端部側および流体リザーバの間の流体の移動をガイドする流体ガイド溝とを有し、
前記流体リザーバは、前記基部表面に対して略平行に配置されており、その表面には溝部が前記凸部を取り巻くように周回して形成されていることを特徴とする医薬物運搬用器具。
前記凸部と、前記基部が、熱可塑性ポリマ素材により形成されていることを特徴とする請求項１に記載の医薬物運搬用器具。
前記凸部と、前記基部が、ポリ乳酸素材により形成されていることを特徴とする請求項２に記載の医薬物運搬用器具。
前記流体ガイド溝は、前記流体リザーバから前記凸部先端にかけて断面が半円状に形成され、かつ前記流体リザーバに対して略垂直に配置されていることを特徴とする請求項１ないし３いずれか１項記載の医薬物運搬用器具。
請求項１〜４のいずれかに記載の医薬物運搬用器具の製造方法であって、
前記凸部を形成するための孔を有する金型と基材とを対向して配置し、前記金型と前記基材の少なくともいずれか一方を加熱した上で基材に圧力を加え、前記金型の形状を前記基材に転写させる工程と、冷却して前記基材を離型する工程とを有することを特徴とする医薬物運搬用器具の製造方法。
請求項５に記載の医薬物運搬用器具の製造方法において用いられる医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法であって、
前記凸部を構成する細孔を設けた後に、前記流体リザーバを構成する加工を施して、前記凸部を構成する孔を設ける金型を得ることを特徴とする医薬物運搬用器具製造用金型の製造方法。