JP6983162B2 - 経皮吸収用マイクロ構造体及びその製造方法 - Google Patents

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Description

本発明は、経皮吸収用マイクロ構造体及びその製造方法に関し、より詳しくは、生体適合性高分子または粘着剤を含む生分解性マイクロ構造体及びその製造方法に関する。
薬物伝達システム（Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍ、ＤＤＳ）は、薬物の吸収及び放出を制御することによって、細胞、組織などの標的部位に薬物を伝達する一連の技術であって、一般的な経口摂取以外に、薬物を局部的に適用することができる経皮透過型伝達システムなどがあり、薬物のような薬剤学的物質を効率的で、かつ安全に投与するための研究が持続的になされてきた。そのうち、注射療法の場合、投与方法が面倒で、患者によって痛みを伴うことがあり、薬物を一時的に注入する方法の他に、薬物放出速度の制御に限界がある問題点がある。このような注射療法の短所を改善するために、注射器の針より遥かに小さく、痛みの少ないマイクロ構造体（マイクロニードル）に関する研究が進行されており、薬物伝達、血液採取、バイオセンサー、及び皮膚の美容など、いろいろな分野で研究が進められている。
従来のマイクロニードルの製造方法には、特許文献１に記載の“ＭＩＣＲＯ ＮＥＥＤＬＥ ＤＥＶＩＣＥＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＯＦ ＭＡＮＵＦＡＣＴＵＲＥ ＡＮＤ ＵＳＥ ＴＨＥＲＥＯＦ”と特許文献２に記載の“生分解性ソリッドマイクロニードル及びその製造方法”がある。
前記特許は、硬化性ポリマーを用いて製作されたマイクロモールドに生分解性粘性物質を注入し、乾燥した後、モールドから分離してマイクロニードルを製造するか（モールディング技法）、生分解性ソリッドマイクロニードルを形成するための生分解性粘性物質をコーティングし、柱（フィラー）にパターニングされたフレームでコーティングされた生分解性粘性物質をドローイングしながら乾燥させた後、ドローイングされた生分解性粘性物質を切断するステップを通じてマイクロニードルを製造する（ドローイング技法）。しかしながら、このような従来の製造方法により製造された生分解性ポリマーマイクロ構造体は、相対的に低い機械的強度によって皮膚透過時、曲がったり潰されたりする問題点を有している。特に、高い弾性を有する高分子誘導体を原料に用いる場合、モールディン技法またはドローイング技法を用いてマイクロ構造体を製造時、所望の構造体の模様が均質に生成されない限界があり、皮膚透過に必要なマイクロ構造体の機械的強度を満たすことが困難である短所がある。
本発明で使われるヒアルロン酸は生分解性高分子であって、ヒアルロン酸で製造された構造体の場合、平均分子量が小さいほど構造体形成が容易であり、粘性が低いし、分子量が大きくなるほど機械的強度は高まるが、粘性が強くなる。このような特性のため、一般的にマイクロ構造体の原料には低分子のヒアルロン酸を用いるが、低分子のヒアルロン酸を用いたマイクロ構造体の場合、皮膚透過時、折れたり曲がったりする問題が発生しやすい。一方、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ）はセルロース誘導体であって、薬剤学で主に増粘剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ ａｇｅｎｔ）として使われ、多様な分子量を有する生分解性高分子である。
一方、従来のマイクロ構造体はチップ（ｔｉｐ）部分の角度があまり大きくて皮膚透過に適合しないか、チップの角度が皮膚透過に容易な範囲を有する場合でもチップから底辺まで持続的に直径が大きくなる構造となっているので、皮膚自体の抵抗性によって全体構造体の高さのうち、非常に制約的な比率まで透過される短所がある。低い縦横比（ｗ：ｈ、ｈ／ｗ）を有する構造体の場合、皮膚透過自体が難しく、高い縦横比を有する構造体の場合には皮膚透過は容易であるが、相対的に低い機械的強度によって、皮膚透過時、折れたり曲がったりする問題がある。また、従来のマイクロ構造体は皮膚透過時、皮膚自体の弾性及び復原力を克服し難い構造で、構造体の皮膚透過の以後にもまた抜け出しやすいという短所がある。
本発明では、前述した問題点を解決し、低分子のヒアルロン酸及びＣＭＣを使用しながらも皮膚透過に適した機械的強度を有し、皮膚内で容易に溶解または膨潤されて薬物伝達や皮膚美容に適したマイクロ構造体を製造するために生体適合性高分子及びこれを主材料にしたマイクロ構造体製造方法を開発した。
本明細書の全体に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照として挿入されて本発明が属する技術分野の水準及び本発明の内容がより明確に説明される。
米国特許第６３３４８５６号公報 大韓民国登録特許第１０−０７９３６１５号公報
本発明者らは前述した従来技術の問題点を解決するために例の研究努力した。その結果、本発明者らは生体適合性高分子で形成されたハイドロジェルを用いてマイクロ構造体を製作し、特にマイクロ構造体のチップ（ｔｉｐ）角度及び直径範囲を多様に製作して皮膚透過に容易なマイクロ構造体を開発した。本発明者らはマイクロ構造体の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ）がなす縦横比率（ｗ：ｈ）を最適化して、皮膚透過のための最適チップ角度を確保した。また、マイクロ構造体に２重または３重構造を適用して（本発明のＢ、Ｃ、及びＤタイプのマイクロ構造体）機械的強度を極大化し、マイクロ構造体の配列を六角形パターンを適用して皮膚付着時、マイクロ構造体の全体的に均等な圧力が伝達されるようにし、窮極的に生体内にマイクロ構造体に搭載された有用成分を安定的に伝達することができることを確認することによって本発明を完成した。
したがって、本発明の目的は生体適合性高分子または粘着剤を含むマイクロ構造体（ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を提供することにある。
本発明の他の目的は、生体適合性高分子または粘着剤を含むマイクロ構造体の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、請求範囲、及び図面により一層明確になる。
本発明の一態様によれば、本発明は生体適合性高分子または粘着剤を含み、底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ）がなす縦横比率（ｗ：ｈ）が１：５乃至１：１．５であり、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）が１０゜乃至４０゜であるマイクロ構造体（ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を提供する。
本発明者らは、前述した従来技術の問題点を解決するために例の研究努力した結果、生体適合性高分子を用いてマイクロ構造体を製作し、特にマイクロ構造体のチップ（ｔｉｐ）角度及び直径範囲を多様に製作して皮膚透過に容易なマイクロ構造体を開発した。本発明者らは、マイクロ構造体の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ）がなす縦横比率（ｗ：ｈ）を最適化して、皮膚透過のための最適チップ角度を確保した。また、マイクロ構造体に２重または３重構造を適用して（本発明のＢ、Ｃ、及びＤタイプのマイクロ構造体）機械的強度を極大化し、マイクロ構造体の配列を六角形パターンを適用して皮膚付着時、マイクロ構造体の全体的に均等な圧力が伝達されるようにし、窮極的に生体内にマイクロ構造体に搭載された有用成分を安定的に伝達することができることを確認した。
本明細書の用語“生体適合性高分子”は、ヒアルロン酸（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ：ＨＡ）、カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＣＭＣ）、アルギニック酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（サルフェート）、デキストラン（サルフェート）、キトサン、ポリリシン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）、コラゲン、ゼラチン、カルボキシメチルキチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｈｉｔｉｎ）、フィブリン、アガロース、プルランポリラクタイド、ポリグルコライド（ＰＧＡ）、ポリラクタイド−グリコライド共重合体（ＰＬＧＡ）、プルランポリアンハイドライド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリエーテルエステル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｓｔｅｒ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅ）、ポリ（ブチリック酸）、ポリ（バレリック酸）、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテート重合体、アクリル置換セルロースアセテート、非−分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロライド、ポリビニルフルオライド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｓ）、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、サイクロデキストリン、及びこのような高分子を形成する単量体の共重合体及びセルロースで構成された群から選択された１以上の高分子である。
本明細書の用語“粘着剤”は、シリコン、ポリウレタン、ヒアルロン酸、物理的接着剤（ｇｅｃｋｏ）、ポリアクリル、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチレンビニルアセテート、及びポリイソブチレンで構成された群から選択された１以上の粘着剤である。
本明細書の用語“ヒアルロン酸”は、ヒアルロン酸だけでなく、ヒアルロン酸塩（例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム、及びヒアルロン酸カルシウム）、及びこれらの混合物を全て含む意味として使われる。本発明の一具現例によれば、本発明のヒアルロン酸は分子量が１００−５０００ｋＤａである。本発明のいかなる具現例によれば、本発明のヒアルロン酸は分子量が１００−４５００、１５０−３５００、２００−２５００ｋＤａ、２２０−１５００ｋＤａ、２４０−１０００ｋＤａ、または２４０−４９０ｋＤａである。
本明細書で使われる“カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＣＭＣ）”は、公知された多様な分子量のＣＭＣを使用することができる。例えば、本発明で使われるＣＭＣの平均分子量は９０，０００ｋＤａ、２５０，０００ｋＤａ、または７００，０００ｋＤａである。
本発明は多様なマイクロ構造体を提供することができ、例えばマイクロニードル、マイクロブレード、マイクロナイフ、マイクロファイバー、マイクロスパイク、マイクロプローブ、マイクロバーブ（ｍｉｃｒｏｂａｒｂ）、マイクロアレイ、またはマイクロ電極を提供することができる。本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体はマイクロニードルである。
本発明の一具現例によれば、本発明の生体適合性高分子または粘着剤は、１−５％（ｗ／ｖ）で含まれる。本発明の特定具現例によれば、本発明のヒアルロン酸またはＣＭＣの濃度は３％（ｗ／ｖ）で含まれる。
本発明のマイクロ構造体の最も大きい特徴の１つは、従来のものとは異なり、２重または３重構造が適用されて機械的強度が極大化されたということである。このために、マイクロ構造体の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ）がなす縦横比率（ｗ：ｈ）；マイクロ構造体の末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）角度（α）；及びチップの直径範囲（ｔ）などを最適化して皮膚透過が容易であるように製作した。
前述した条件によって製作された本発明のマイクロ構造体は、図１ａ乃至図１ｄのＡタイプ乃至Ｄタイプの形状に表れる。Ａタイプのマイクロ構造体は一般的な円錐形状であり；Ｂタイプは円柱と円錐の２重構造であり；Ｃタイプは変形された円柱（円錐台）と円錐の２重構造であり；Ｄタイプは２つの変形された円柱（円錐台）と円錐の３重構造である。
本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ）がなす縦横比率（ｗ：ｈ）は１：５乃至１：１．５であり、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）が１０゜乃至４０゜である。本発明の他の具現例によれば、前記縦横比率は１：５乃至１：２である（図１ａ−１ｄ参照）。
図１ａで、Ａタイプは円錐形状のマイクロ構造体であって、底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、及びチップの角度（α）で示すことができる。本発明の一具現例によれば、Ａタイプの縦横比率（ｗ：ｈ）は１：５乃至１：１．５である。
図１ｂで、Ｂタイプは円柱と円錐の２重構造で構成されたマイクロ構造体であって、円錐の底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ１）、及びチップの角度（α）；及び円柱の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ２）で示すことができる。本発明の一具現例によれば、Ｂタイプのｗ１：ｈ１縦横比率は１：５乃至１：１．５であり、ｗ：ｈ２縦横比率は１：５乃至１：１．０であり、ｗ：ｈ縦横比率は１：５乃至１：２である。本発明の特定具現例によれば、ｗ：ｈ２縦横比率は１：１．４であり、ｈ１：ｈ２比率は１．１：１である。一方、本発明のＢタイプのマイクロ構造体で最適のｗ：ｈ縦横比率は１：３であり、最適の構造体間の間隔範囲は１/２ｈ−２ｈである。
図１ｃで、Ｃタイプは円錐台と円錐の２重構造で構成されたマイクロ構造体であって、円錐の底面の直径（ｗ１）、高さ（ｈ１）、及びチップの角度（α）；及び円錐台の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ２）で示すことができる。本発明の一具現例によれば、Ｃタイプのｗ１：ｈ１縦横比率は１：５乃至１：１．５であり、ｗ：ｈ２縦横比率は１：５乃至１：１．０であり、ｗ：ｈ縦横比率は１：５乃至１：２である。本発明の特定具現例によれば、ｗ：ｈ２縦横比率は１：１．２５であり、ｈ１：ｈ２比率は１．３：１である。一方、本発明のＣタイプのマイクロ構造体で最適のｗ：ｈ縦横比率は１：３であり、最適の構造体間の間隔範囲は１/２ｈ−２ｈである。
図１ｄで、Ｄタイプは２つの円錐台と円錐の３重構造で構成されたマイクロ構造体であって、円錐の底面の直径（ｗ１）、高さ（ｈ１）、及びチップの角度（α）；上部円錐台の底面の直径（ｗ２）、高さ（ｈ２）；下部円錐台の底面の直径（ｗ）及び高さ（ｈ３）で示すことができる。本発明の一具現例によれば、Ｄタイプのｗ１：ｈ１縦横比率は１：５乃至１：１．５であり、ｗ：ｈ２及びｗ：ｈ２の縦横比率は１：５乃至１：１．０であり、ｗ：ｈ縦横比率は１：５乃至１：２である。
本発明の特定具現例によれば、ｗ：ｈ２縦横比率は１：１．５、ｗ：ｈ３縦横比率は１：１であり、ｈ１：ｈ２：ｈ３比率は１．５：１．５：１である。一方、本発明のＤタイプのマイクロ構造体で最適のｗ：ｈ縦横比率は１：３．５乃至１：４であり、最適の構造体間の間隔範囲は１／２ｈ−２ｈである。
本発明のマイクロ構造体の高さは８０μｍ乃至１５００μｍに製作できる。本発明の特定具現例によれば、前記マイクロ構造体の高さは１００μｍ乃至１３００μｍである。
本発明の一具現例によれば、末端チップの直径（ｔ）は２−２０μｍである。前記直径（ｔ）は顕微鏡または電子顕微鏡で４０倍乃至２５０倍拡大して観察されるマイクロ構造体の末端チップの断面部分の直径を意味する。
本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体は８０以上の機械的強度（透過率、％）を有する。本発明の他の具現例によれば、前記機械的強度は８０−１００である。本発明の更に他の具現例によれば、前記機械的強度は９０−１００である。本発明の更に他の具現例によれば、前記機械的強度は９５−１００である。
本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体のうち、２重及び３重構造を有するＢ−Ｄタイプの皮膚透過度がＡタイプの皮膚透過度より高く表れた。
本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体は生体適合性高分子及び粘着剤の他に有用成分を追加的に含む。例えば、前記有用成分は薬物、美容成分（美白、シワ改善などの化粧料成分）、またはその組合せである。本発明のマイクロ構造体は有用成分を含むことによって、皮膚内に有用成分を有効に伝達することができる。
本発明の一具現例によれば、本発明のマイクロ構造体は、金属、高分子ポリマー、または粘着剤を追加的に含むことができる。
本発明の他の態様によれば、本発明は、（ａ）生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドに供給するステップ；（ｂ）前記生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドの孔に注入するステップ；（ｃ）前記生体適合性高分子または粘着剤を乾燥させるステップ；及び（ｄ）前記マイクロモールドと乾燥された生体適合性高分子または粘着剤を分離してマイクロ構造体を形成させるステップ；含むマイクロ構造体の製造方法を提供する。
本発明の方法を各々のステップ別に詳細に説明すると、次の通りである：
ステップ（ａ）：生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドに供給するステップ
本発明によれば、まず生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドに供給する。
本発明のマイクロモールドは当業界のいかなるマイクロモールド製作技法を用いても製作可能である。例えば、ＭＥＭＳ（Ｍｉｃｒｏ−Ｅｌｅｃｔｒｏ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍ）製作技法、フォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ， Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ： Ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ， ｍｅｃｈａｎｉｃｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １０４， ５１−６６， ２００５）製作技法、及びソフトリソグラフィ（ｓｏｆｔ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法などが本発明のマイクロモールド製作に利用できるが、これに制限されるものではない。そのうち、ソフトリソグラフィ（ｓｏｆｔ ｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法を用いる場合、ＰＤＭＳ（ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｘａｎｅ）またはＰＭＭＡ（Ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ））のような弾性体モールドを製造して、これをマイクロ構造体の製造に用いることができる。ＰＤＭＳモールドを製造する技術は一種のプラスティック加工技術であって、キャスティング（ｃａｓｔｉｎｇ）、インジェクション（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）、ホット−エンボシング（ｈｏｔ−ｅｍｂｏｓｓｉｎｇ）などの多様な方法により所望のモールディング構造を得ることができる。例えば、シリコンウエハ、ガラスなどの基板上に感光物質をコーティングし、フォトマスクを用いてパターニングすれば、結果的にマスター（ｍａｓｔｅｒ）が作られる。これを鋳型にＰＤＭＳをキャスティングし焼結させれば、スタンプ機能をするＰＤＭＳモールドを完成することができる。
本発明の一具現例によれば、前記ヒアルロン酸は分子量が２４０−４９０ｋＤａであり、本発明の特定具現例によれば、ヒアルロン酸衣平均分子量は３６０ｋＤａである。
本発明によれば、ステップ（ａ）で生体適合性高分子の固形分含有量（ｓｏｌｉｄ ｃｏｎｔｅｎｔ）は全体マイクロ構造体の組成に対して１−３０％（ｗ／ｖ）で含まれることができる。
本発明の一具現例によれば、ステップ（ａ）で生体適合性高分子は全体マイクロ構造体の組成に対して濃度が１−５％（ｗ／ｖ）であり、本発明の特定具現例によれば、３％（ｗ／ｖ）の濃度で含まれることができる。
ステップ（ｂ）：生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドの孔に注入
次に、前記生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドの孔に注入する。
本発明の一具現例によれば、本発明の注入はマイクロモールドに生体適合性高分子を供給した後、（i）前記マイクロモールドに８００−１０００ｇの遠心力を加えて実施するか、または（ii）５００−８６０ｍｍＨｇ圧力下で実施することができる。
例えば、マイクロモールドに８００−１０００ｇの遠心力を加えて実施する場合、８００−１０００ｇで１０−２０分間遠心分離するか、または９００ｇで１５分間遠心分離を実施することができる。また、真空圧力で実施する場合、５００−８６０ｍｍＨｇ圧力下で５−２０分間注入するか、または６００−７６０ｍｍＨｇ圧力下で１０−３０分間注入することができる。
本発明の特定具現例によれば、前記生体適合性高分子は、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＣＭＣ）、アルギニック酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ペクチン、カラギーナン、コンドロイチン（サルフェート）、デキストラン（サルフェート）、キトサン、ポリリシン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）、コラゲン、ゼラチン、カルボキシメチルキチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｈｉｔｉｎ）、フィブリン、アガロース、プルランポリラクタイド、ポリグルコライド（ＰＧＡ）、ポリラクタイド−グリコライド共重合体（ＰＬＧＡ）、プルランポリアンハイドライド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリエーテルエステル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｓｔｅｒ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅ）、ポリ（ブチリック酸）、ポリ（バレリック酸）、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテート重合体、アクリル置換セルロースアセテート、非−分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロライド、ポリビニルフルオライド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホネートポリオレフィン（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｓ）、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、サイクロデキストリン、及びこのような高分子を形成する単量体の共重合体及びセルロースで構成された群から選択された１以上の高分子である。本発明の特定具現例によれば、前記粘着剤はシリコン、ポリウレタン、ヒアルロン酸、物理的接着剤（ｇｅｃｋｏ）、ポリアクリル、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチレンビニルアセテート、及びポリイソブチレンで構成された群から選択された１以上の物質を含む。
ステップ（ｃ）：生体適合性高分子または粘着剤の乾燥
ステップ（ｂ）の実施の以後、前記生体適合性高分子または粘着剤を乾燥させる。
本発明の一具現例によれば、前記ステップ（ｃ）は、（ｉ）常温で３６−６０時間の間実施するか、（ｉｉ）４０−６０℃で５−１６時間の間実施するか、または（ｉｉｉ）６０−８０℃で２−４時間の間実施することができる。本発明の他の具現例によれば、前記ステップ（ｃ）は、（ｉ）２０−３０℃で４２−５４時間の間実施するか、（ｉｉ）４５−５５℃で５−７時間の間実施するか、または（ｉｉｉ）６５−７５℃で２−４時間の間実施することができる。本発明の特定具現例によれば、前記ステップ（ｃ）は、（ｉ）２５℃で４８時間の間実施するか、（ｉｉ）５０℃で６時間の間実施するか、または（ｉｉｉ）７０℃で３時間の間実施することができる。このような乾燥過程はマイクロ構造体の機械的強度を高めてくれる。
ステップ（ｄ）：マイクロモールドと架橋されたヒアルロン酸ハイドロジェルを分離
ステップ（ｃ）の実施の以後、本発明のマイクロモールドと乾燥された生体適合性高分子または粘着剤を分離してマイクロ構造体を形成させる。
本発明のマイクロ構造体の製造方法は、複数個のマイクロ構造体が四角形または六角形に配列されるように形成することができる。六角形配列方式を適用して製造された複数のマイクロ構造体は、皮膚付着時、マイクロ構造体の全体的に均等な圧力が伝達できる。
本発明の一具現例によれば、前記複数個のマイクロ構造体は２５０−１５００μｍの間隔（ｐ）で配列できる。この場合、１ｃｍ２面積当たり約２５−１３００個の構造体を配列することができる（＜表１＞参照）。
本発明のマイクロ構造体の製造方法は、前述したマイクロ構造体を共通とするため、前記マイクロ構造体との関係で共通された内容は本明細書の過度な複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本発明の更に他の態様によれば、本発明は図１ａ乃至図１ｄのＡ乃至Ｄタイプの形状のうち、いずれか１つの形状であることを特徴とするマイクロ構造体を提供する。Ａ乃至Ｄタイプ形状のマイクロ構造体の特徴は、前述した通りであり、本明細書の過度な複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本発明の特徴及び利点を要約すれば、次の通りである：
（ａ）本発明は生体適合性高分子または粘着剤を含むマイクロ構造体及びその製造方法を提供する。
（ｂ）本発明者らは各マイクロ構造体の形態別に縦横比を最適化して皮膚透過のための最適チップ（ｔｉｐ）角度及び直径範囲を確保した。
（ｃ）特に、本発明のＢタイプ及びＣタイプのマイクロ構造体は、皮膚付着時、皮膚弾性による侵入抵抗性を最小化させることによって、構造体の侵入率（６０％以上）及び有用成分の皮膚内の吸収率を高めることができる。また、本発明のＤタイプのマイクロ構造体は、３重構造を適用して構造体の機械的強度を極大化することによって皮膚透過が容易である。
（ｄ）本発明で、複数個のマイクロ構造体を六角形（Ｈｅｘａｇｏｎａｌ）配列方式を適用する場合、皮膚付着時、マイクロ構造体の全体的に均等な圧力が伝達できる。
本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体を示す。底面の直径（ｗ）、高さ（ｈ）、末端チップ（ｄｉｓｔａｌ ｔｉｐ）の角度（α）、末端チップの直径（ｔ）、マイクロ構造体間の間隔（ｐ）、構造体柱角度範囲（β１、８５−９０゜；β２−β４、９０−１８０゜） 本発明の方法に使われたマイクロモールドの電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。２ａ：Ａタイプ、２ｂ：Ｂタイプ、２ｃ：Ｃタイプ、２ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法に使われたマイクロモールドの電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。２ａ：Ａタイプ、２ｂ：Ｂタイプ、２ｃ：Ｃタイプ、２ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法に使われたマイクロモールドの電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。２ａ：Ａタイプ、２ｂ：Ｂタイプ、２ｃ：Ｃタイプ、２ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法に使われたマイクロモールドの電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。２ａ：Ａタイプ、２ｂ：Ｂタイプ、２ｃ：Ｃタイプ、２ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＡタイプの顕微鏡写真を示す（Ｓｕｎｎｙ ＳＺＭＮ、４０−７０倍）。３ａ：Ａタイプ、３ｂ：Ｂタイプ、３ｃ：Ｃタイプ、３ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＢタイプの顕微鏡写真を示す（Ｓｕｎｎｙ ＳＺＭＮ、４０−７０倍）。３ａ：Ａタイプ、３ｂ：Ｂタイプ、３ｃ：Ｃタイプ、３ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＣタイプの顕微鏡写真を示す（Ｓｕｎｎｙ ＳＺＭＮ、４０−７０倍）。３ａ：Ａタイプ、３ｂ：Ｂタイプ、３ｃ：Ｃタイプ、３ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＤタイプの顕微鏡写真を示す（Ｓｕｎｎｙ ＳＺＭＮ、４０−７０倍）。３ａ：Ａタイプ、３ｂ：Ｂタイプ、３ｃ：Ｃタイプ、３ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＡタイプの電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＪＥＯＬ ＪＳＭ−７５００Ｆ）写真を示す。４ａ：Ａタイプ、４ｂ：Ｂタイプ、４ｃ：Ｃタイプ、４ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＢタイプの電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＪＥＯＬ ＪＳＭ−７５００Ｆ）写真を示す。４ａ：Ａタイプ、４ｂ：Ｂタイプ、４ｃ：Ｃタイプ、４ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＣタイプの電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＪＥＯＬ ＪＳＭ−７５００Ｆ）写真を示す。４ａ：Ａタイプ、４ｂ：Ｂタイプ、４ｃ：Ｃタイプ、４ｄ：Ｄタイプ 各々本発明の方法により製造されたマイクロ構造体であるＤタイプの電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＪＥＯＬ ＪＳＭ−７５００Ｆ）写真を示す。図４Ｄの矢印はｗ１、ｗ２、及びｗを測定する地点である。４ａ：Ａタイプ、４ｂ：Ｂタイプ、４ｃ：Ｃタイプ、４ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法により製造されたＡタイプのマイクロ構造体（５ａ）の機械的強度実験結果を示す。 本発明の方法により製造されたＢタイプのマイクロ構造体（５ｂ）の機械的強度実験結果を示す。 本発明の方法により製造されたＣタイプのマイクロ構造体（５ｃ）の機械的強度実験結果を示す。 本発明の方法により製造されたＤタイプのマイクロ構造体（５ｄ）の機械的強度実験結果を示す。 ピラミッド形状比較群（５ｅ）の機械的強度実験結果を示す。 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体の皮膚透過度（深さ）実験結果を示す（皮膚透過後、変形されたマイクロ構造体の電子顕微鏡写真）。６ａ：Ａタイプ、６ｂ：Ｂタイプ、６ｃ：Ｃタイプ、６ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体の皮膚透過度（深さ）実験結果を示す（皮膚透過後、変形されたマイクロ構造体の電子顕微鏡写真）。６ａ：Ａタイプ、６ｂ：Ｂタイプ、６ｃ：Ｃタイプ、６ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体の皮膚透過度（深さ）実験結果を示す（皮膚透過後、変形されたマイクロ構造体の電子顕微鏡写真）。６ａ：Ａタイプ、６ｂ：Ｂタイプ、６ｃ：Ｃタイプ、６ｄ：Ｄタイプ 本発明の方法により製造されたマイクロ構造体の皮膚透過度（深さ）実験結果を示す（皮膚透過後、変形されたマイクロ構造体の電子顕微鏡写真）。６ａ：Ａタイプ、６ｂ：Ｂタイプ、６ｃ：Ｃタイプ、６ｄ：Ｄタイプ
以下、実施形態を通じて本発明をより詳細に説明しようとする。これら実施形態は専ら本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって本発明の範囲がこれら実施形態により制限されないということは当業界で通常の知識を有する者に当たって自明である。
実施形態
実施形態１：マイクロ構造体の製造
１．Ａタイプのマイクロ構造体の製造過程
シリコンウエハにフォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法を用いて陽または陰マスターモールド（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍａｓｔｅｒ ｍｏｌｄ）を製造した後、前記マスターモールドから硬化性シリコン（ＰＤＭＳ、ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｚａｎｅ）を用いて最終の陰モールド（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｌｄ）を製造した。
生体適合性高分子には、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）を用いた。平均分子量３６０ｋＤａ（分子量範囲２４０−４９０ｋＤａ）のヒアルロン酸（Ｂｌｏｏｍａｇｅ Ｆｒｅｄａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ，、中国）を３％（ｗ／ｖ）濃度で精製水に完全に溶かした後、使用した。
ＰＤＭＳマイクロモールドに前記ヒアルロン酸を供給した後、常温（２５℃）で４８時間、５０℃で６時間または７０℃で３時間の間注入及び乾燥させた後（遠心分離と真空過程は実施しない）モールドを除去してヒアルロン酸マイクロ構造体を製造した。
２．Ｂタイプのマイクロ構造体の製造過程
シリコンウエハにフォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法を用いて陽または陰マスターモールド（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍａｓｔｅｒ ｍｏｌｄ）を製造した後、前記マスターモールドから硬化性シリコン（ＰＤＭＳ、ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｚａｎｅ）を用いて最終の陰モールド（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｌｄ）を製造した。
生体適合性高分子には、ヒアルロン酸を用いた。平均分子量３６０ｋＤａ（分子量範囲２４０−４９０ｋＤａ）のヒアルロン酸を３％（ｗ／ｖ）濃度で精製水に完全に溶かした後、使用した。
ＰＤＭＳマイクロモールドに前記ヒアルロン酸を供給した後、９００ｇで１５分間遠心分離（ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ）を用いてマイクロモールドに形成された孔に注入した。常温（２５℃）で４８時間、５０℃で６時間、または７０℃で３時間の間乾燥し注入させた後、モールドを除去してヒアルロン酸マイクロ構造体を製造した。
３．Ｃタイプのマイクロ構造体の製造過程
シリコンウエハにフォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法を用いて陽または陰マスターモールド（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｏｒ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍａｓｔｅｒ ｍｏｌｄ）を製造した後、前記マスターモールドから硬化性シリコン（ＰＤＭＳ、ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｚａｎｅ）を用いて最終の陰モールド（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｌｄ）を製造した。
生体適合性高分子には、ヒアルロン酸を用いた。平均分子量３６０ｋＤａ（分子量範囲２４０−４９０ｋＤａ）のヒアルロン酸を３％（ｗ／ｖ）濃度で精製水に完全に溶かした後、使用した。
ＰＤＭＳマイクロモールドに前記ヒアルロン酸を供給した後、真空（６００−７６０ｍｍＨｇ）環境下で１０−３０分間マイクロモールドに形成された孔に注入した。常温（２５℃）で４８時間、５０℃で６時間、または７０℃で３時間の間乾燥し注入させた後、モールドを除去してヒアルロン酸マイクロ構造体を製造した。
４．Ｄタイプのマイクロ構造体の製造過程
シリコンウエハにフォトリソグラフィ（ｐｈｏｔｏｌｉｔｈｏｇｒａｐｈｙ）製作技法を用いて陽マスターモールド（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｍａｓｔｅｒ ｍｏｌｄ）を製造した後、前記陽マスターモールドから硬化性シリコン（ＰＤＭＳ、ｐｏｌｙｄｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｏｚａｎｅ）を用いて陰モールド（ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｌｄ）を製造した。
生体適合性高分子には、ＣＭＣ（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を用いた。ＣＭＣを３％（ｗ／ｖ）濃度で精製水に完全に溶かした後、使用した。
ＰＤＭＳマイクロモールドに前記ＣＭＣを供給した後、真空（６００−７６０ｍｍＨｇ）環境下で１０−３０分間マイクロモールドに形成された孔に注入した。常温（２５℃）で４８時間、５０℃で６時間、または７０℃で３時間の間乾燥し注入させた後、モールドを除去してＣＭＣマイクロ構造体を製造した。
５．マイクロ構造体の規格範囲（図１ａ乃至図１ｆ）
Figure 0006983162
＊マイクロ構造体柱の角度範囲：β１、８５゜−９０゜／β２〜β４、９０度超過（９０゜−１８０゜）
実施形態２．マイクロ構造体の機械的強度実験
本発明で製造されたマイクロ構造体の機械的強度は、豚の皮膚を用いたものであり、マイクロ構造体を一定の力で豚の皮膚に透過させた時、皮膚の表皮に発生する孔の個数を確認して比較した（図５ａ乃至図５ｅ）。
各タイプ別のマイクロ構造体サンプルは０．７ｃｍ×０．７ｃｍ（１００個以上の構造体）に切った後に使用したものであり、豚の皮膚に３−５ｋｇの力で１０秒間垂直に力を加えて透過させた。皮膚透過後、マイクロ構造体を除去し、トリパンブルー（ｔｒｙｐａｎｅ ｂｌｕｅ、Ｓｉｇｍａ）２０ｍｌを透過した皮膚表面に塗布した後、１０分間染色した後、綿棒と生理食塩水（ＰＢＳ）を用いて拭き取った。表皮層に染色された孔の個数を測定して成功的な皮膚透過が可能なマイクロ構造体の機械的強度を観察した。
ピラミッド形態のマイクロ構造体を同一な方法により実験して機械的強度を比較した。
本発明のマイクロ構造体別の機械的強度実験結果は、次の表の通りである。
Figure 0006983162
前記実験に使用したマイクロ構造体の細部規格は、次の通りである。
Figure 0006983162
実施形態３．マイクロ構造体の皮膚透過度（深さ）実験
本発明で製造されたマイクロ構造体の皮膚透過度は豚の皮膚に構造体を一定の力で透過した後、透過前後の構造体変形程度を確認して比較した（図６ａ乃至図６ｄ）。
各タイプ別のマイクロ構造体サンプルは０．７ｃｍ×０．７ｃｍに切った後に使用したものであり、豚の皮膚に３−５ｋｇの力で１０秒−３０分間垂直に力を加えて透過させた。光学顕微鏡（Ｏｐｔｉｃａｌ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ）で挿入部位を観察し、皮膚挿入前後のマイクロ構造体の電子顕微鏡（ＳＥＭ）観察を通じて変形程度を確認することによって透過可能な深さを測定した。
本発明のマイクロ構造体別の皮膚透過度の実験結果は、次の表の通りである。
Figure 0006983162
以上で本発明の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界の通常の知識を有する者に当たって、このような具体的な技術は単に好ましい具現例であり、これに本発明の範囲が制限されるものでないことは明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は添付した請求項とその等価物により定義されるということができる。
本特許出願は２０１５年１２月２８日付けで大韓民国特許庁に提出された大韓民国特許出願第１０−２０１５−０１８７７００号に対して優先権を主張し、前記特許出願の開示事項は本明細書に参照として挿入される。

Claims (6)

  1. マイクロ構造体の製造方法であって、
    （ａ）生体適合性高分子または粘着剤をマイクロモールドに供給するステップと、
    （ｂ）前記生体適合性高分子または粘着剤を前記マイクロモールドの孔に注入するステップと、
    （ｃ）前記生体適合性高分子または粘着剤を乾燥させるステップと、
    （ｄ）前記マイクロモールドと乾燥された前記生体適合性高分子または粘着剤を分離し、前記マイクロ構造体を形成するステップとを含み、
    前記マイクロ構造体は、ｉｉｉ）前記マイクロ構造体の先端から底部まで、円錐と円錐台の順に段差なく接続された２重構造であり、前記円錐の底面と前記円錐台の斜面との間の角度（β２）が鈍角である２重構造、又はｉｖ）前記マイクロ構造体の先端から底部まで、円錐、上側の円錐台、下側の円錐台の順に段差なく接続された３重構造であり、前記円錐の底面と上側の前記円錐台の斜面とのなす角（β３）と、上側の前記円錐台の底面と下側の前記円錐台の斜面とのなす角（β４）が鈍角であり、β３がβ４よりも大きい３重構造を有し、
    複数個のマイクロ構造体は、六角形に配列され、
    前記生体適合性高分子または粘着剤は、分子量が２４０−４９０ｋＤａであるヒアルロン酸であり、
    前記注入が、前記マイクロモールドの内部に、５００以上７６０ｍｍＨｇ未満の圧力を印加することにより行われる、製造方法。
  2. 前記ステップ（ｃ）は（ｉ）常温で３６−６０時間の間実施するか、（ｉｉ）４０−６０℃で５−１６時間の間実施するか、または（ｉｉｉ）６０−８０℃で２−４時間の間実施することを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記生体適合性高分子が、カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ：ＣＭＣ）、カラギーナン、コンドロイチンサルフェート、デキストランサルフェート、キトサン、ポリリシン（ｐｏｌｙｌｙｓｉｎｅ）、コラーゲン、ゼラチン、カルボキシメチルキチン（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｈｉｔｉｎ）、フィブリン、アガロース、プルランポリラクタイド、ポリグルコライド（ＰＧＡ）、ポリラクタイド−グリコライド共重合体（ＰＬＧＡ）、プルランポリアンハイドライド（ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ）、ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ）、ポリエーテルエステル（ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｅｓｔｅｒ）、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅｓ）、ポリエステルアミド（ｐｏｌｙｅｓｔｅｒａｍｉｄｅ）、ポリブチリック酸、ポリバレリック酸、ポリウレタン、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテート重合体、アクリル置換セルロースアセテート、非−分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロライド、ポリビニルフルオライド、ポリビニルイミダゾール、クロロスルホネートポリオレフィン（ｃｈｌｏｒｏｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎ）、ポリエチレンオキサイド、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリメタクリレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、サイクロデキストリン、及びこのような高分子を形成する単量体の共重合体及びセルロースで構成された群から選択された１以上の高分子を追加的に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記ステップ（ａ）で生体適合性高分子の固形分含有量（ｓｏｌｉｄ ｃｏｎｔｅｎｔ）は全体マイクロ構造体の組成に対して１−３０％（ｗ／ｖ）であることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  5. 前記粘着剤が、シリコーン、ポリウレタン、物理的接着剤、ポリアクリル、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、エチレンビニルアセテート、及びポリイソブチレンで構成された群から選択された１以上の物質を追加的に含むことを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記複数個のマイクロ構造体は、２５０−１５００μｍの間隔（ｐ）で配列されることを特徴とする、請求項１に記載の製造方法。
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