CN108430565A - 用于经皮吸收的微结构体及其制备方法 - Google Patents

用于经皮吸收的微结构体及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108430565A
CN108430565A CN201680077815.7A CN201680077815A CN108430565A CN 108430565 A CN108430565 A CN 108430565A CN 201680077815 A CN201680077815 A CN 201680077815A CN 108430565 A CN108430565 A CN 108430565A
Authority
CN
China
Prior art keywords
microstructured bodies
mentioned
acid
microstructured
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201680077815.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108430565B (zh
Inventor
权纯昌
朴相珍
金载洙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
(an Animal) Ann Moral Law
Original Assignee
(an Animal) Ann Moral Law
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by (an Animal) Ann Moral Law filed Critical (an Animal) Ann Moral Law
Publication of CN108430565A publication Critical patent/CN108430565A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108430565B publication Critical patent/CN108430565B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B1/00—Devices without movable or flexible elements, e.g. microcapillary devices
    • B81B1/006—Microdevices formed as a single homogeneous piece, i.e. wherein the mechanical function is obtained by the use of the device, e.g. cutters
    • B81B1/008—Microtips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00031—Regular or irregular arrays of nanoscale structures, e.g. etch mask layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00111—Tips, pillars, i.e. raised structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • B81C99/0075—Manufacture of substrate-free structures
    • B81C99/0085—Manufacture of substrate-free structures using moulds and master templates, e.g. for hot-embossing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/02—Oxycellulose; Hydrocellulose; Cellulosehydrate, e.g. microcrystalline cellulose
    • C08B15/04—Carboxycellulose, e.g. prepared by oxidation with nitrogen dioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J101/00—Adhesives based on cellulose, modified cellulose, or cellulose derivatives
    • C09J101/08—Cellulose derivatives
    • C09J101/26—Cellulose ethers
    • C09J101/28—Alkyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J105/00—Adhesives based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09J101/00 or C09J103/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J201/00—Adhesives based on unspecified macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A61M2207/10—Device therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C39/026—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2005/00—Use of polysaccharides or derivatives as moulding material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2883/00—Use of polymers having silicon, with or without sulfur, nitrogen, oxygen, or carbon only, in the main chain, as mould material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0056—Biocompatible, e.g. biopolymers or bioelastomers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0059—Degradable
    • B29K2995/006—Bio-degradable, e.g. bioabsorbable, bioresorbable or bioerodible
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
    • B29L2031/7544—Injection needles, syringes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/756—Microarticles, nanoarticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2201/00—Specific applications of microelectromechanical systems
    • B81B2201/05—Microfluidics
    • B81B2201/055—Microneedles

Abstract

本发明涉及包含生物相容性高分子或粘结剂的微结构体及其制备方法。本发明人按微结构体的形态优化纵横比来确保用于皮肤渗透的最佳尖部(tip)角度及直径范围。尤其，本发明的B类型及C类型的微结构体可通过使当皮肤附着时因皮肤弹性引起的渗透阻力最小化，来提高结构体的渗透率(60％以上)及有效成分的皮肤内吸收率。并且，本发明的D类型的微结构体通过适用三重结构来将结构体的机械强度极大化来使皮肤渗透容易。在本发明中，在对多个微结构体适用六边形(Hexagonal)排列方式的情况下，具有当皮肤附着时，能够向整个微结构体传递均匀的压力的优点。

Description

用于经皮吸收的微结构体及其制备方法
技术领域
本专利申请对2015年12月28日向韩国专利厅提出的韩国专利申请第10-2015-0187700号主张优先权，将上述专利申请的公开内容作为参照并入本说明书。
本发明涉及用于经皮吸收的微结构体及其制备方法。更详细地，涉及包含生物相容性高分子或粘结剂的可降解性微结构体及其制备方法。
背景技术
药物传递系统(Drug Delivery System，DDS)为通过控制药物吸收及释放来向细胞、组织等的目标部位传递药物的一系列技术，除了普通的口服摄取以外，具有可局部适用药物的经皮渗透型传递系统等，并持续进行了用于有效且安全给药药物等药剂学物质的研究。其中，在注射疗法的情况下，存在如下问题：给药方法麻烦且根据患者可伴随疼痛，除了暂时注射药物以外，对药物释放速率的控制有局限。为了克服这种注射疗法的缺点，进行了关于远远小于注射器的针头且疼痛也少的微结构体(微针)的研究，在药物传递、采血、生物传感器及皮肤美容等多种领域中进行了研究。
作为现有的微针的制备方法有美国专利第6334856的“MICRONE EDLE DEVICESAND METHODS OF MANUFACTURE AND USE THEREOF"和韩国授权专利第10-0793615号的“生物降解性固体微针及其制备方法”。
上述专利通过如下步骤制备微针，即，向利用固化性聚合物制备的微模具中注入生物降解性粘性物质并进行干燥后，从模具中分离而制备微针(成型技术)，或者通过涂敷用于形成生物降解性固体微针的生物降解性粘性物质，绘制利用柱子(支柱)图案化的框架涂敷的生物降解性粘性物质的并进行干燥后，切割绘制的可降解性物质(绘图技术)。但是，由于通过这种现有的制备方法制备的可降解性聚合物微结构体因相对低的机械强度，具有在皮肤的渗透过程中弯曲或被破碎的问题。尤其，在将具有高弹性的高分子衍生物用作原料的情况下，当通过利用成型技术或绘图技术来制备微结构体时，具有无法均匀地形成所需的形状的结构体的局限，且具有难以满足对皮肤渗透所需的微结构体的机械强度的缺点。
在本发明中使用的透明质酸为生物降解性高分子，在由透明质酸制备的结构体的情况下，平均分子量越小，越易形成结构体且粘性低，而分子量越大机械强度越高，但粘性变强。由于这种特性，在一般情况下，作为微结构体的原料使用低分子的透明质酸，但是，在使用低分子的透明质酸的微结构体的情况下，在皮肤渗透过程中容易发生折断或弯曲的问题。另一方面，羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)作为纤维素衍生物，在药剂学中主要用作增稠剂(thickening agent)，是具有多种分子量的生物降解性高分子。
另一方面，由于现有的微结构体尖部(tip)部分的角度太大不适用于皮肤渗透，或者即使尖部的角度具有易于皮肤渗透的范围，也形成从尖部到底边为持续变大的结构，由于皮肤本身的阻力，从而具有在整个结构体的高度中仅渗透至非常有限比率的缺点。在具有低的纵横比(w：h，h/w)的结构体的情况下，皮肤渗透本身就很困难，在具有高的纵横比的结构体的情况下，皮肤渗透容易，但是，因相对低的机械强度，而渗透皮肤时存在折断或弯曲的问题。并且，由于现有的微结构体当渗透皮肤时难以克服皮肤本身的弹性及恢复力的结构，因此，存在在渗透皮肤之后也易于再次逃脱的缺点。
本发明为了解决如上所述的问题，并制备使用低分子的透明质酸及羧甲基纤维素且具有适合皮肤渗透的机械强度，并且在皮肤内易于溶解或膨润，从而适合于药物传递或皮肤美容的微结构体，开发了生物相容性高分子及以其作为主材料的微结构体的制备方法。
在本说明书全文中，参照了多个论文及专利文献，并示出了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书中作为参照，从而更加明确地说明本发明所属的技术领域的水平及本发明的内容。
发明内容
技术问题
本发明人为了解决上述现有技术的问题锐意努力研究。其结果，本发明人通过使用由生物相容性高分子形成的水凝胶来制备了微结构体，尤其，通过制备各种范围的尖部角度及直径的微结构体来开发了易于皮肤渗透的微结构体。本发明人通过优化由微结构体的底面的直径(w)及高度(h)形成的纵横比率(w：h)，来确保了用于渗透皮肤的最佳尖部角度。并且，在微结构体中适用双重或三重结构(本发明的B、C及D类型微结构体)来将机械强度极大化，对微结构体的排列适用了六边形图案，以使皮肤附着时向整个微结构体传递均匀的压力，最终通过确认可向生物体内稳定地传递搭载于微结构体的有效成分，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供包含生物相容性高分子或粘结剂的微结构体。
本发明的再一目的在于，提供包含生物相容性高分子或粘结剂的微结构体的制备方法。
通过以下发明的详细说明、发明要求范围及附图来更加明确本发明的其他目的及优点。
解决问题的方案
根据本发明的一实施方式，本发明提供一种微结构体，包含生物相容性高分子或粘结剂，由底面的直径(w)及高度(h)形成的纵横比率(w：h)为1：5至1：1.5，末端尖部(distal tip)的角度(α)为10°至40°。
本发明人为了解决如上所述的现有技术问题作出了大量的努力,结果，通过使用生物相容性高分子制备了微结构体，尤其通过制备各种范围的尖部的角度及直径的微结构体来开发了易于皮肤渗透的微结构体。本发明人通过优化由微结构体的底面的直径(w)及高度(h)形成的纵横比率(w：h)，来确保了用于渗透皮肤的最佳尖部角度。并且，在微结构体中适用双重或三重结构(本发明的B、C及D类型微结构体)来将机械强度极大化，微结构体的排列适用了六边形模型，以使皮肤附着时向整个微结构体传递均匀的压力，最终确认了可向生物体内稳定传递搭载于微结构体的有效成分。
本说明书的术语“生物相容性高分子”为选自由透明质酸(Hyal uronic acid：HA)、羧甲基纤维素、海藻酸(alginic acid)、果胶、卡拉胶、软骨素(硫酸)、葡聚糖(硫酸)、壳聚糖、聚赖氨酸(pol ylysine)、胶原、明胶、羧甲基甲壳素(carboxymethyl chitin)、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰聚乳酸、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、普鲁兰聚酸酐(polyanhydride)、聚原酸酯(polyo rthoester)、聚醚酯(polyetherester)、聚己内酯(polycaprolactone)、聚酰胺酯(polyesteramide)、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的醋酸纤维素、不可降解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸聚烯烃(chlorosulphonate polyolefins)、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精及形成这些高分子的多个单体的共聚物及纤维素组成的组中的一种以上的高分子。
本说明书中的术语“粘结剂”为选自由硅酮、聚氨酯、透明质酸、物理粘合剂(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙烯乙酸乙烯酯及聚异丁烯组成的烯组中的一种以上的粘结剂。
本说明书中的术语“透明质酸”不仅用来表示透明质酸，而且均包含所有透明质酸盐(例如，透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸镁及透明质酸钙)及它们的混合物。根据本发明的一实例，本发明的透明质酸的分子量为100～5000kDa。根据本发明的一实例，本发明的透明质酸的分子量为100～4500、150～3500、200～2500kDa、220～1500kDa、240～1000kDa或240～490kDa。
在本说明书中使用的“羧甲基纤维素(Carboxymethyl cellulose:CMC)”可使用公知的各种分子量的羧甲基纤维素。例如，在本发明中使用的羧甲基纤维素的平均分子量为90000kDa、250000kDa或700000kDa。
本发明可提供多种微结构体，例如可提供微针、微刀片、微刀、微纤维、微端丝、微探头、微倒钩(microbarb)、微阵列或微电极。根据本发明的一实例，本发明的微结构体为微针。
根据本发明的一实例，包含1～5％(w/v)的本发明的生物相容性高分子或粘结剂。根据本发明的特定实例，本发明的透明质酸或羧甲基纤维素的浓度为3％(w/v)。
本发明的微结构体的最大特征之一是与现有的不同，适用双重或三重结构，来极大化了机械强度。为此，通过优化由微结构体底面的直径(w)及高度(h)形成的纵横比率(w：h)；微结构体的末端尖部角度(α)；及尖部的直径范围(t)等来制备了易于渗透皮肤的微结构体。
根据上述条件制备的本发明的微结构体为由图1a至图1d的A类型至D类型的形状表示。A类型的微结构体为普通的圆锥形状；B类型为圆柱和圆锥的双重结构；C类型为变形的圆柱(圆锥台)和圆锥的双重结构；D类型为两个变形的圆柱(圆锥台)和圆锥的三重结构。
在本发明的一实例中，由本发明的微结构体的底面的直径(w)及高度(h)形成的纵横比率(w：h)为1：5至1：1.5，末端尖部的角度(α)为10°至40°。根据本发明的再一实例，上述纵横比率为1：5至1：2(参照图1a～图1d)。
在图1a中，A类型为圆锥形状的微结构体，可由底面的直径(w)、高度(h)及尖部的角度(α)表示。在本发明的一实例中，A类型的纵横比率(w：h)为1：5至1：1.5。
在图1b中，B类型为由圆柱和圆锥的双重结构构成的微结构体，可由圆锥底面的直径(w)、高度(h1)及尖部的角度(α)；及圆柱底面的直径(w)及高度(h2)表示。根据本发明的一实例，B类型的w1：h1纵横比率为1：5至1：1.5，w：h2纵横比率为1：5至1：1.0，w：h纵横比率为1：5至1：2。根据本发明的特定实例，w：h2纵横比率为1：1.4，h1：h2比率为1.1：1。另一方面，在本发明的B类型的微结构体中最佳的w：h纵横比率为1：3，最佳的结构体间距范围为1/2h～2h。
在图1c中，C类型是由圆锥台和圆锥的双重结构构成的微结构体，可由圆锥底面的直径(w1)、高度(h1)及尖部的角度(α)；以及圆锥台底面的直径(w)及高度(h2)表示。根据本发明的一实例，C类型的w1：h1纵横比率为1：5至1：1.5，w：h2纵横比率为1：5至1：1.0，w：h纵横比率为1：5至1：2。根据本发明的特定实例，w：h2纵横比率为1：1.25，h1：h2比率为1.3：1。另一方面，在本发明的C类型微结构体中最佳的w：h纵横比率为1：3，最佳的结构体间间距为1/2h～2h。
在图1d中，D类型是由两个圆锥台和圆锥的三重结构构成的微结构体，可由圆锥底面的直径(w1)、高度(h1)及尖部的角度(α)；上部圆锥台底面的直径(w2)、高度(h2)；下部圆锥台底面的直径(w)及高度(h3)表示。根据本发明的一实例，D类型的w1：h1纵横比率为1：5至1：1.5，w：h2及w：h2的纵横比率为1：5至1：1.0，w：h纵横比率为1：5至1：2。
根据本发明的特定实例，w：h2纵横比率为1：1.5，w：h3纵横比率为1：1，h1：h2：h3比率为1.5：1.5：1。另一方面，在本发明的D类型微结构体中，最佳的w：h纵横比率为1：3.5至1：4，最佳的结构体间间距范围为1/2h～2h。
可以由80μm至1500μm的高度制备本发明的微结构体。根据本发明的特定实例，上述微结构体的高度为100μm至1300μm。
根据本发明的一实例，末端尖部的直径(t)为2～20μm。上述直径(t)是指由显微镜或电子显微镜放大40倍至250倍观察的微结构体末端尖部剖面部分的直径。
根据本发明的一实例，本发明的微结构体的机械强度(渗透率，％)为80以上。在本发明的再一实例中，上述机械强度为80～100。本发明的再一实例中，上述机械强度为90～100。在本发明的另一实例中，上述机械强度为95～100。
根据本发明的一实例，本发明的微结构体中具有双重或三重结构的B-D类型的皮肤渗透度高于A类型的皮肤渗透度。
根据本发明的一实例，本发明的微结构体还包含除了生物相容性高分子及粘结剂以外的有效成分。例如，上述有效成分为药物、美容成分(美白、皱纹改善等化妆品成分)或其的组合。本发明的微结构体包含有效成分，从而可向皮肤内有效地传递有效成分。
根据本发明的一实例，本发明的微结构体还可包含金属、高分子聚合物或粘结剂。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供一种微结构体制备方法，包括：步骤(a)向微模具提供生物相容性高分子或粘结剂；步骤(b)，向微模具的孔注入上述生物相容性高分子或粘结剂；步骤(c)，干燥上述生物相容性高分子或粘结剂；以及步骤(d)，通过分离上述微模具与干燥的生物相容性高分子或粘结剂来形成微结构体。
按每个步骤详细说明本发明的方法则如下：
步骤(a)：向微模具提供生物相容性高分子或粘结剂的步骤
在本发明中，首先，向微模具提供生物相容性高分子或粘结剂。
本发明的微模具可用本技术领域的任何微模具制备法也可以制备。例如，微电子机械系统(Micro-Electro Mechanical System，MEMS)制备法、光刻(photolithography，Biodegradable polymer microneedles：Fabrication，mechanics and transdermal drugdelivery，Journal of Controlled Release 104，51-66，2005)制备法及软光刻(softlithography)制备法等可利用于本发明的微模具制备，但并不限定于此。其中，在利用软光刻制备法的情况下，通过制备弹性体模具，如聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)或聚(甲基丙烯酸甲酯)(Poly(methyl methacrylate)，PMMA)来将其利用于微结构体的制备中。制备聚二甲基硅氧烷模具的技术为一种塑料加工技术，可由铸造(casting)、注塑(injection)、热压印(hot-embossing)等多种方法获得所需的模具结构。例如，若在硅晶片、玻璃等基板上涂敷感光物质，利用光罩来图案化，则最终制成总体(master)。若以其为模板铸造聚二甲基硅氧烷并进行烧结，则可完成起到印模功能的聚二甲基硅氧烷模具。
根据本发明的一实例，上述透明质酸的分子量为240～490kDa，根据本发明的特定实例，透明质酸的平均分子量为360kDa。
根据本发明，在步骤(a)中，相对于总微结构体组成成分，可包含1～30％(w/v)的生物相容性高分子的固体含量(solid content)。
根据本发明的一实例，在步骤(a)中，相对于总微结构体组成成分，生物相容性高分子浓度为1～5％(w/v)，在本发明的特定实例中，可包含3％(w/v)的浓度。
步骤(b)：向微模具的孔注入生物相容性高分子或粘结剂
接着，向微模具的孔注入上述生物相容性高分子或粘结剂。
根据本发明的一实例，本发明的注入可以是向微模具提供生物相容性高分子后，(i)通过向上述微模具施加800～1000g的离心力来进行，或者(ii)在500～860mmHg的压力下进行。
例如，在通过向微模具施加800～1000g的离心力来进行的情况下，可在800～1000g下离心10～20分钟，或者在900g下离心15分钟。并且，在真空压力下进行的情况下，可在500～860mmHg的压力下注入5～20分钟，或者在600～760mmHg的压力下注入10～30分钟。
根据本发明的特定实例，上述生物相容性高分子为选自由透明质酸、羧甲基纤维素、海藻酸、果胶、卡拉胶、软骨素(硫酸)、葡聚糖(硫酸)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、普鲁兰聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的醋酸纤维素、不可降解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精及形成这些高分子的多个单体的共聚物及纤维素组成的组中的一种以上的高分子。根据本发明的特定实例，上述粘结剂包含选自由硅酮、聚氨酯、透明质酸、物理粘合剂(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙烯乙酸乙烯酯及聚异丁烯组成的组中的一种以上物质。
步骤(c)：生物相容性高分子或粘结剂的干燥
在进行步骤(b)之后，干燥上述生物相容性高分子或粘结剂。
根据本发明的一实例，上述步骤(c)可(i)在常温条件下进行36～60小时，或者(ii)在40～60℃的温度下进行5～16小时，或者(iii)在60～80℃的温度下进行2～4小时。根据本发明的另一实例，上述步骤(c)可(i)在20～30℃的温度下进行42～54小时，或者(ii)在45～55℃的温度下进行5～7小时，或者(iii)在65～75℃的温度下进行2～4小时。根据本发明的特定实例，上述步骤(c)可(i)在25℃的温度下进行48小时，或者(ii)在50℃的温度下进行6小时，或者(iii)在70℃的温度下进行3小时。这种干燥过程提高微结构体的机械强度。
步骤(d)：分离与微模具交联的透明质酸水凝胶
在进行步骤(c)后，通过分离本发明的微模具和干燥的生物相容性高分子或粘结剂来形成微结构体。
在本发明的微结构体的制备方法中，可以由四边形或六边形的方式排列形成多个微结构体。当皮肤附着时，通过适用六边形排列方式制备的微结构体可以在整个微结构体中传递均匀的压力。
根据本发明的一实例，能够以250～1500μm的间距(p)排列上述多个微结构体。在此情况下，每1cm2可以排列约25～1300个结构体(参照表1)。
由于在本发明的微结构体制备方法中上述的微结构体是共同的，因此在与上述微结构体的关系中省略共同的内容的记载，以避免本说明书的过度复杂性。
在本发明的再一实施方式中，本发明提供一种微结构体，其特征在于，形状为图1a至图1d的A至D类型的形状之一。A至D类型形状的微结构体的特征如上所述，为了避免本说明书的过度复杂性，省略其记载。
发明的效果
对本发明的特征及优点进行归纳如下：
(a)本发明提供包含生物相容性高分子或粘结剂的微结构体及其制备方法。
(b)本发明人通过按各个微结构体的形态优化纵横比来确保用于皮肤渗透的最佳尖部角度及直径范围。
(c)尤其，本发明的B类型及C类型的微结构体可通过使皮肤附着时因皮肤弹性引起的渗透阻力最小化，来提高结构体的渗透率(60％以上)及有效成分的皮肤内的吸收率。并且，本发明的D类型的微结构体通过适用三重结构来将结构体的机械强度极大化，从而使皮肤渗透容易。
(d)在本发明中，在对多个微结构体适用六边形(Hexagonal)排列方式的情况下，当皮肤附着时，可对整个微结构体传递均匀的压力。
附图说明
图1a至图1f为示出根据本发明的方法制备的微结构体。底面的直径(w)、高度(h)、末端尖部的角度(α)、末端尖部的直径(t)、微结构体之间的间距(p)、结构体柱子角度范围(β1：85～90°；β2～β4：90～180°)。
图2a至图2d为示出使用于本发明的方法的微模具的电子显微镜(SEM)照片。2a：A类型、2b：B类型、2c：C类型、2d：D类型。
图3a至图3d为示出分别根据本发明的方法制备的微结构体的A至D类型的显微镜照片(Sunny SZMN，40～70倍)。3a：A类型、3b：B类型、3c：C类型、3d：D类型。
图4a至图4d为分别根据本发明的方法制备的微结构体的A至D类型的电子显微镜(SEM，JEOL JSM-7500F)照片。图4d的箭头为测定w1、w2及w测定点。4a：A类型、4b：B类型、4c：C类型、4d：D类型。
图5a至图5e为示出根据本发明的方法制备的A类型至D类型的微结构体(5a～5d)及金字塔形状比较组(5e)的机械强度实验结果。
图6a至图6d为示出根据本发明的方法制备的微结构体的皮肤渗透度(深度)实验结果(渗透皮肤后变形的微结构体的电子显微镜照片)。6a：A类型、6b：B类型、6c：C类型、6d：D类型。
具体实施方式
以下，通过实施例进一步详细地说明本发明。这些实施例仅用于进一步具体说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例
实施例1：微结构体的制备
1.A类型微结构体的制备过程
利用光刻(photolithography)制备法在硅晶片制备阳或阴主模具(positive ornegative master mold)后，使用固化性硅酮(聚二甲基硅氧烷)由上述主模具制备最终阴模具(negative mold)。
作为生物相容性高分子使用透明质酸(hyaluronic acid)。平均分子量为360kDa(分子量范围为240～490kDa)的透明质酸(中国华熙福瑞达生物医药有限公司(BloomageFreda Biotechnology Co.,Ltd))以3％(w/v)浓度完全溶解于纯化水后使用。
向聚二甲基硅氧烷微模具提供上述透明质酸后，以在常温(25℃)条件下48小时、在50℃的温度下6小时或在70℃的温度下3小时的方式注入及干燥后(不进行离心分离与真空过程)，通过去除模具来制备了透明质酸微结构体。
2.B类型微结构体的制备过程
利用光刻制备法在硅晶片制备阳或阴主模具后，使用固化性硅酮(聚二甲基硅氧烷)由上述主模具制备了阴模具。
作为生物相容性高分子使用透明质酸。将平均分子量为360kDa(分子量范围为240～490kDa)的透明质酸以3％(w/v)浓度完全溶解于纯化水后使用。
向聚二甲基硅氧烷微模具提供上述透明质酸后，在900g下利用15分钟的离心分析(centrifuge)向形成于微模具的孔中注入。以在常温(25℃)条件下干燥48小时、在50℃的温度下6小时或在70℃的温度下3小时的方式干燥并注入后，通过去除模具来制备了透明质酸微结构体。
3.C类型微结构体的制备过程
利用光刻制备法在硅晶片制备阳或阴主模具后，使用固化性硅酮(聚二甲基硅氧烷)由上述主模具制备了阴模具。
作为生物相容性高分子使用透明质酸。将平均分子量为360kDa(分子量范围为240～490kDa)的透明质酸以3％(w/v)浓度完全溶解于纯化水后使用。
向聚二甲基硅氧烷微模具提供上述透明质酸后，在真空(600～760mmHg)环境下，向形成于微模具的孔中注入10～30分钟。在常温(25℃)条件下48小时、在50℃的温度下6小时或在70℃的温度下3小时的方式干燥并注入后，通过去除模具来制备了透明质酸微结构体。
4.D类型微结构体的制备过程
利用光刻制备法在硅晶片制备阳或阴主模具后，使用固化性硅酮(聚二甲基硅氧烷)由上述主模具制备阴模具。
作为生物相容性高分子使用了羧甲基纤维素(Carboxymethyl Cellulose)。将羧甲基纤维素以3％(w/v)浓度完全溶解于纯化水后使用。
向聚二甲基硅氧烷微模具提供上述羧甲基纤维素后，在真空(600～760mmHg)环境下，向形成于微模具的孔中注入10～30分钟。以在常温(25℃)条件下48小时、在50℃的温度下6小时或在70℃的温度下3小时的方式干燥并注入后，通过去除模具来制备了透明质酸微结构体。
5.微结构体的规格范围(图1a至图1f)
表1
*微结构体柱子角度范围：β1，85°～90°/β2～β4，超过90°(90°～180°)
实施例2.微结构体的机械强度实验
由本发明制备的微结构体的机械强度利用了猪皮肤，当以规定力量向猪皮肤渗透微结构体时，确认并比较产生于皮肤表皮的孔的数量。(图5a至图5e)。
以0.7cm×0.7cm(100个以上的结构体)切割各个类型的微结构体样品后使用，以3～5kg的力量垂直施加力量10秒渗入猪皮。渗透皮肤后去除微结构体，并涂敷于渗透20ml的台盼蓝(trypane blue，西格玛(Sigma))的皮肤表面后，染色10分钟，然后利用棉签和生理食盐水(磷酸盐缓冲液(PBS))擦净。通过测定表皮层中被染色的孔的数量来观察成功的可进行皮肤渗透的微结构体的机械强度。
通过以相同的方法对金字塔形态的微结构体进行实验来比较了机械强度。
按本发明的微结构体的机械强度如下表所示。
表2
使用于上述实验的微结构体的详细规格如下。
表3
实施例3.微结构体的皮肤渗透度(深度)实验
以规定的力量向猪皮肤渗透结构体后，通过确认渗透前后的结构体的变形程度来比较由本发明制备的微结构体的皮肤渗透度(图6a至图6d)。
以0.7cm×0.7cm切割各个类型的微结构体样品后使用，以3～5kg的力量垂直施加力量10秒～30分钟渗入猪皮。用光学显微镜(Optical Microscope)观察插入部位，通过利用电子显微镜(SEM)观察插入皮肤前后的微结构体来确认变形程度，从而测定了可渗透深度。
按本发明的微结构体的皮肤渗透度实验结果如下表所示。
表4
以上，详细说明了本发明的特定部分，就本技术领域的普通人员而言，要明确的是这些具体说明仅为优选实例，本发明的范围并不局限于此。因此，本发明的实质性的范围应根据所附的发明要求保护范围和等同技术方案来定义。

Claims (19)

1.一种微结构体，其特征在于，包含生物相容性高分子或粘结剂，由底面的直径(w)和高度(h)形成的纵横比率(w：h)为1：5至1：1.5，末端尖部的角度(α)为10°至40°。
2.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述生物相容性高分子为选自由透明质酸、羧甲基纤维素、海藻酸、果胶、卡拉胶、软骨素(硫酸)、葡聚糖(硫酸)、壳聚糖，聚赖氨酸、胶原、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的醋酸纤维素、不可降解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精及形成这些高分子的多个单体的共聚物及纤维素组成的组中的一种以上的高分子。
3.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述粘结剂为选自由硅酮、聚氨酯、透明质酸、物理粘合剂(壁虎)、聚丙烯酸、乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙烯乙酸乙烯酯及聚异丁烯组成的组中的一种以上的物质。
4.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述微结构体的纵横比率为1：5至1：2。
5.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述微结构体的高度为80μm至1500μm。
6.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述末端尖部的直径(t)为2～20μm。
7.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述微结构体为图1a至图1d的A至D类型的形状中的一种。
8.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述微结构体还包含金属、高分子聚合物或粘结剂。
9.根据权利要求1所述的微结构体，其特征在于，上述微结构体还包含生物相容性高分子及粘结剂以外的有效成分。
10.一种微结构体的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，向微模具提供生物相容性高分子或粘结剂；
步骤(b)，向微模具的孔注入上述生物相容性高分子或粘结剂；
步骤(c)，干燥上述生物相容性高分子或粘结剂；以及
步骤(d)，通过分离上述微模具与干燥的生物相容性高分子或粘结剂来形成微结构体。
11.根据权利要求10所述的微结构体的制备方法，其特征在于，上述步骤(c)在(i)常温条件下进行36～60小时，或者(ii)在40～60℃的温度下进行5～16小时，或者(iii)在60～80℃的温度下进行2～4小时。
12.根据权利要求10所述的微结构体的制备方法，其特征在于，上述注入是向微模具提供生物相容性高分子后，(i)通过向上述微模具施加800～1000g的离心力来进行，或者(ii)在500～860mmHg的压力下进行。
13.根据权利要求10所述的微结构体制备方法，其特征在于，上述生物相容性高分子为选自由透明质酸、羧甲基纤维素、海藻酸、果胶、卡拉胶、软骨素(硫酸)、葡聚糖(硫酸)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰聚乳酸、聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯共聚物、普鲁兰聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酰胺酯、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的醋酸纤维素、不可降解性聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯咪唑)、氯磺酸聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、环糊精及形成这些高分子的多个单体的共聚物及纤维素组成的组中的一种以上的高分子。
14.根据权利要求13所述的微结构体的制备方法，其特征在于，上述透明质酸的分子量为240～490kDa。
15.根据权利要求10所述的微结构体的制备方法，其特征在于，在上述步骤(a)中，相对于总微结构体组成成分，生物相容性高分子的固体含量为1～30％(w/v)。
16.根据权利要求10所述的微结构体制备方法，其特征在于，上述粘结剂为选自由硅酮、聚氨酯、透明质酸、物理粘合剂、聚丙烯酸、乙基纤维素、羟甲基纤维素、乙烯乙酸乙烯酯及聚异丁烯组成的组中的一种以上的物质。
17.根据权利要求10所述的微结构体的制备方法，其特征在于，在上述微结构体的制备方法中，多个微结构体排列呈四边形或六边形。
18.根据权利要求17所述的微结构体的制备方法，其特征在于，上述多个微结构体以250～1500μm的间距(p)排列而成。
19.一种微结构体，其特征在于，形状为图1a至图1d的A至D类型的形状中的一种。
CN201680077815.7A 2015-12-28 2016-12-22 用于经皮吸收的微结构体及其制备方法 Active CN108430565B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20150187700 2015-12-28
KR10-2015-0187700 2015-12-28
PCT/KR2016/015137 WO2017116076A1 (ko) 2015-12-28 2016-12-22 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108430565A true CN108430565A (zh) 2018-08-21
CN108430565B CN108430565B (zh) 2021-07-20

Family

ID=59225248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680077815.7A Active CN108430565B (zh) 2015-12-28 2016-12-22 用于经皮吸收的微结构体及其制备方法

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11285308B2 (zh)
EP (1) EP3398645A4 (zh)
JP (2) JP6983162B2 (zh)
KR (1) KR102064503B1 (zh)
CN (1) CN108430565B (zh)
BR (1) BR112018011936B1 (zh)
CA (1) CA3007753C (zh)
CO (1) CO2018007679A2 (zh)
HK (1) HK1252001A1 (zh)
MX (1) MX2018007934A (zh)
MY (1) MY188756A (zh)
PH (1) PH12018501256A1 (zh)
RU (1) RU2701361C1 (zh)
SA (1) SA518391913B1 (zh)
UA (1) UA122353C2 (zh)
WO (1) WO2017116076A1 (zh)
ZA (1) ZA201804095B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883262A (zh) * 2016-03-25 2018-11-23 凸版印刷株式会社 经皮给药装置
CN110870943A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 中科微针（北京）科技有限公司 一种可植入型两段式微针贴片及其制备方法
CN111939452A (zh) * 2019-05-15 2020-11-17 微邦科技股份有限公司 微针结构及其生物可降解微针
CN113727751A (zh) * 2019-04-02 2021-11-30 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
CA2896188C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
CA2906541C (en) 2013-03-15 2022-06-21 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
EP4218892A1 (en) 2015-02-02 2023-08-02 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator
WO2017004067A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Corium International, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
US11103259B2 (en) * 2015-09-18 2021-08-31 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
MX2018015607A (es) 2016-06-16 2019-03-14 Endoderma Co Ltd Microestructura de acido hialuronico que tiene excelentes caracteristicas de solubilidad.
US10155318B2 (en) 2017-03-16 2018-12-18 Perception Robotics, Inc. Systems and methods for post-treatment of dry adhesive microstructures
US11175128B2 (en) 2017-06-13 2021-11-16 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
EP3661587A4 (en) 2017-08-04 2021-06-09 Vaxxas Pty Limited COMPACT HIGH MECHANICAL ENERGY STORAGE AND LOW RELEASE FORCE ACTUATOR FOR MICROPROJECTION NETWORK (PRM) PATCH DELIVERY
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
JP7398606B2 (ja) * 2018-06-25 2023-12-15 コリウム ファーマ ソリューションズ， インコーポレイテッド 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
US20220047858A1 (en) * 2019-01-25 2022-02-17 Feroka Inc. Microneedle having layered structure
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
WO2023223787A1 (ja) * 2022-05-17 2023-11-23 リンテック株式会社 粘着性組成物、粘着剤、粘着シート、表示体および繰り返し屈曲デバイス

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2664323A1 (en) * 2007-04-16 2013-11-20 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
WO2013188884A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Microstructure-based wound closure devices
CN103893018A (zh) * 2014-04-16 2014-07-02 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种可溶性透明质酸微针贴片
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
CN105073178A (zh) * 2012-12-21 2015-11-18 考里安国际公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0691858T3 (da) * 1993-03-30 2000-05-08 Omrix Biopharm Sa Tokomponent fibrinklæber
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
AU2005306426B2 (en) * 2004-11-18 2011-04-28 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
CA2629393C (en) * 2005-09-06 2014-06-10 Theraject, Inc. Solid solution perforator containing drug particle and/or drug-adsorbed particles
JP5037519B2 (ja) * 2005-12-09 2012-09-26 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 安定化組成物
JP2007190112A (ja) * 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
KR100793615B1 (ko) 2006-07-21 2008-01-10 연세대학교 산학협력단 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법
JP2008029710A (ja) 2006-07-31 2008-02-14 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai マイクロニードル型パッチ及びその製造方法
JP2010233673A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
MX336139B (es) 2010-04-28 2016-01-08 Kimberly Clark Co Dispositivos medicos para la entrega de arn de interferencia corta.
KR101221192B1 (ko) * 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
TWI458504B (zh) * 2011-05-02 2014-11-01 Univ Nat Cheng Kung 經皮藥物釋放貼片及利用近紅外光控制其藥物釋放之方法
JP5897293B2 (ja) * 2011-09-29 2016-03-30 東レエンジニアリング株式会社 マイクロニードルシートおよびその製造方法、ならびにマイクロニードルシート用のスタンパ
ES2730735T3 (es) 2012-04-25 2019-11-12 Medrx Co Ltd Microaguja y matriz de microagujas
JP2013248299A (ja) * 2012-06-01 2013-12-12 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイス
CN104780968B (zh) 2012-11-13 2017-07-11 富士胶片株式会社 经皮吸收片材及其制造方法
RU2679107C2 (ru) * 2013-01-21 2019-02-05 Пхэан Эстетикс Инк. Микроигла, форма для ее изготовления и способ изготовления микроиглы
JP6269111B2 (ja) * 2013-01-31 2018-01-31 生化学工業株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ
KR101582314B1 (ko) * 2013-05-31 2016-01-05 주식회사 스몰랩 마이크로니들 및 그 제조방법
KR101553344B1 (ko) * 2013-10-10 2015-09-15 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 물질 전달용 미세구조물 및 이를 이용한 전달방법
JP2015205094A (ja) * 2014-04-22 2015-11-19 芳一 飛永 経皮投与用マイクロインプリメントとその製法
JP6398293B2 (ja) * 2014-04-25 2018-10-03 凸版印刷株式会社 針状体デバイス

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2664323A1 (en) * 2007-04-16 2013-11-20 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
WO2013188884A1 (en) * 2012-06-15 2013-12-19 University Of Washington Through Its Center For Commercialization Microstructure-based wound closure devices
CN105073178A (zh) * 2012-12-21 2015-11-18 考里安国际公司 用于治疗剂递送的微阵列及其使用方法
WO2015073919A1 (en) * 2013-11-14 2015-05-21 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
CN103893018A (zh) * 2014-04-16 2014-07-02 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种可溶性透明质酸微针贴片

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108883262A (zh) * 2016-03-25 2018-11-23 凸版印刷株式会社 经皮给药装置
CN110870943A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 中科微针（北京）科技有限公司 一种可植入型两段式微针贴片及其制备方法
CN113727751A (zh) * 2019-04-02 2021-11-30 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法
CN113727751B (zh) * 2019-04-02 2024-03-15 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法
CN111939452A (zh) * 2019-05-15 2020-11-17 微邦科技股份有限公司 微针结构及其生物可降解微针

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201804095B (en) 2019-10-30
CO2018007679A2 (es) 2018-08-10
MX2018007934A (es) 2018-11-09
EP3398645A4 (en) 2019-01-09
CA3007753A1 (en) 2017-07-06
BR112018011936B1 (pt) 2022-10-04
WO2017116076A1 (ko) 2017-07-06
BR112018011936A2 (pt) 2018-11-27
EP3398645A1 (en) 2018-11-07
RU2701361C1 (ru) 2019-09-27
SA518391913B1 (ar) 2022-06-14
PH12018501256A1 (en) 2019-02-04
UA122353C2 (uk) 2020-10-26
CN108430565B (zh) 2021-07-20
US20190001109A1 (en) 2019-01-03
US11285308B2 (en) 2022-03-29
JP2019505279A (ja) 2019-02-28
JP6983162B2 (ja) 2021-12-17
MY188756A (en) 2021-12-29
JP6995915B2 (ja) 2022-02-04
KR20170077809A (ko) 2017-07-06
CA3007753C (en) 2021-07-06
HK1252001A1 (zh) 2019-05-10
JP2020114428A (ja) 2020-07-30
KR102064503B1 (ko) 2020-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108430565A (zh) 用于经皮吸收的微结构体及其制备方法
CN107207784B (zh) 利用交联透明质酸水凝胶的微结构体及其的制造方法
Dabholkar et al. Biodegradable microneedles fabricated with carbohydrates and proteins: Revolutionary approach for transdermal drug delivery
Bhatnagar et al. Microneedle-based drug delivery: Materials of construction
TWI675666B (zh) 溶解特性優秀的透明質酸微結構體
CN103501852B (zh) 微结构体的制造方法
WO2016076442A1 (en) Micro-needle sheet for reducing wrinkles and method of forming
US11801371B2 (en) Microneedle device
Fonseca et al. A compendium of current developments on polysaccharide and protein-based microneedles
CN109045460B (zh) 一种微针贴片及其制备方法
Zhang et al. An update on biomaterials as microneedle matrixes for biomedical applications
JP7398606B2 (ja) 微小構造アレイ成形型を形成するハイブリッド方法、微小構造アレイを作製する方法、および使用方法
CN114834066B (zh) 复合多层微针的制备方法
TWI645870B (zh) 經皮吸收用微結構體及其製造方法
JP6098059B2 (ja) 針状体の製造方法および針状体
KR20220141235A (ko) 마이크로니들 어레이 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1252001

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant