RU2701361C1 - Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения - Google Patents

Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения Download PDF

Info

Publication number
RU2701361C1
RU2701361C1 RU2018126827A RU2018126827A RU2701361C1 RU 2701361 C1 RU2701361 C1 RU 2701361C1 RU 2018126827 A RU2018126827 A RU 2018126827A RU 2018126827 A RU2018126827 A RU 2018126827A RU 2701361 C1 RU2701361 C1 RU 2701361C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
microstructure
adhesive
microstructures
type
skin
Prior art date
Application number
RU2018126827A
Other languages
English (en)
Inventor
Джэ Соо КИМ
Соон Чан КВОН
Сан Джин ПАРК
Original Assignee
Эндодерма Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эндодерма Ко., Лтд. filed Critical Эндодерма Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2701361C1 publication Critical patent/RU2701361C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B1/00—Devices without movable or flexible elements, e.g. microcapillary devices
    • B81B1/006—Microdevices formed as a single homogeneous piece, i.e. wherein the mechanical function is obtained by the use of the device, e.g. cutters
    • B81B1/008—Microtips
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00031—Regular or irregular arrays of nanoscale structures, e.g. etch mask layer
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C1/00—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate
    • B81C1/00015—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems
    • B81C1/00023—Manufacture or treatment of devices or systems in or on a substrate for manufacturing microsystems without movable or flexible elements
    • B81C1/00111—Tips, pillars, i.e. raised structures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81C—PROCESSES OR APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OR TREATMENT OF MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS
    • B81C99/00—Subject matter not provided for in other groups of this subclass
    • B81C99/0075—Manufacture of substrate-free structures
    • B81C99/0085—Manufacture of substrate-free structures using moulds and master templates, e.g. for hot-embossing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B15/00—Preparation of other cellulose derivatives or modified cellulose, e.g. complexes
    • C08B15/02—Oxycellulose; Hydrocellulose; Cellulosehydrate, e.g. microcrystalline cellulose
    • C08B15/04—Carboxycellulose, e.g. prepared by oxidation with nitrogen dioxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L101/00—Compositions of unspecified macromolecular compounds
    • C08L101/16—Compositions of unspecified macromolecular compounds the macromolecular compounds being biodegradable
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J101/00—Adhesives based on cellulose, modified cellulose, or cellulose derivatives
    • C09J101/08—Cellulose derivatives
    • C09J101/26—Cellulose ethers
    • C09J101/28—Alkyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J105/00—Adhesives based on polysaccharides or on their derivatives, not provided for in groups C09J101/00 or C09J103/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
    • C09J201/00—Adhesives based on unspecified macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0023—Drug applicators using microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0046—Solid microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
    • A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • A61M2207/10—Device therefor
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C39/00—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor
    • B29C39/02—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles
    • B29C39/026—Shaping by casting, i.e. introducing the moulding material into a mould or between confining surfaces without significant moulding pressure; Apparatus therefor for making articles of definite length, i.e. discrete articles characterised by the shape of the surface
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2005/00—Use of polysaccharides or derivatives as moulding material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2883/00—Use of polymers having silicon, with or without sulfur, nitrogen, oxygen, or carbon only, in the main chain, as mould material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0056—Biocompatible, e.g. biopolymers or bioelastomers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29K—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES B29B, B29C OR B29D, RELATING TO MOULDING MATERIALS OR TO MATERIALS FOR MOULDS, REINFORCEMENTS, FILLERS OR PREFORMED PARTS, e.g. INSERTS
    • B29K2995/00—Properties of moulding materials, reinforcements, fillers, preformed parts or moulds
    • B29K2995/0037—Other properties
    • B29K2995/0059—Degradable
    • B29K2995/006—Bio-degradable, e.g. bioabsorbable, bioresorbable or bioerodible
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/753—Medical equipment; Accessories therefor
    • B29L2031/7544—Injection needles, syringes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29L—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASS B29C, RELATING TO PARTICULAR ARTICLES
    • B29L2031/00—Other particular articles
    • B29L2031/756—Microarticles, nanoarticles
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B81—MICROSTRUCTURAL TECHNOLOGY
    • B81B—MICROSTRUCTURAL DEVICES OR SYSTEMS, e.g. MICROMECHANICAL DEVICES
    • B81B2201/00—Specific applications of microelectromechanical systems
    • B81B2201/05—Microfluidics
    • B81B2201/055—Microneedles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Computer Hardware Design (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к микроструктуре, содержащей биосовместимый полимер или адгезив, и к способу ее получения. Изобретение оптимизирует аспектное отношение в соответствии с типом каждой из микроструктур, обеспечивая посредством этого оптимальные для проникновения через кожу угол кончика и диапазон диаметров. Микроструктура содержит биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40° и где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника. В частности, микроструктуры от В-типа до D-типа по изобретению сводят к минимуму сопротивление проникновению, обусловленное упругостью кожи, при соединении с кожей, повышая тем самым скорость проникновения структур (60% или выше) и скорость абсорбции полезных ингредиентов в кожу. Кроме того, микроструктура D-типа по изобретению максимально повышает механическую прочность структуры за счет использования тройной структуры и благодаря этому может легко проникать в кожу. В случае когда множество микроструктур имеют гексагональное расположение, всем микроструктурам на коже может передаваться равномерно распределенное давление. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 27 ил., 4 табл.

Description

Область техники
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества согласно заявке на патент Кореи No. 10-2015-0187700, поданной в Ведомство по охране прав интеллектуальной собственности Кореи 28 декабря 2015, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Настоящая заявка относится к микроструктуре для трансдермального введения и к способу ее получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к биоразлагаемой микроструктуре, содержащей биосовместимый полимер или адгезив, и к способу ее получения.
Предшествующий уровень техники
Система доставки лекарственного средства (DDS, от англ. - drug delivery system) представляет собой последовательность технических приемов, позволяющую доставлять лекарственные средства к целевым сайтам, таким как клетки или ткани, при помощи регулирования поглощения и высвобождения лекарственных средств, и охватывает систему доставки по типу трансдермального проникновения, позволяющую осуществлять местное применение лекарственных средств в дополнение к общему пероральному введению. Были проведены длительные исследования, касающиеся эффективного и безопасного введения фармацевтических веществ, таких как лекарственные средства. При этом инъекционная терапия сталкивается с проблемами, поскольку введение является трудоемким, для некоторых пациентов может быть болезненным, и, кроме того, существует ограничение в регулировании скорости высвобождения лекарственного средства, не говоря уже о временном введении лекарственных средств. Чтобы восполнить эти недостатки инъекционной терапии, были проведены исследования микроструктур (микроигл), имеющих значительно меньший размер и причиняющих меньшую боль по сравнению с иглами шприцов, а также были проведены исследования в различных областях, относящихся к доставке лекарственных средств, взятию крови, биодатчикам, средствам ухода за кожей и так далее.
В качестве способа изготовления микроигл предшествующего уровня техникиможно упомянуть патентный документ США U.S. Pat. No. 6334856, "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof (Устройства в виде микроигл и способы их изготовления и применения) и патентный документ Кореи с регистрационным номером No. 10-0793615, "Biodegradable solid microneedles and manufacturing method therefor" (Биоразлагаемые твердые микроиглы и способ их изготовления).
В упоминавшихся выше патентных документах раскрыто, что микроиглы были получены путем введения биоразлагаемого вязкого материала в микроформу, изготовленную с использованием отверждаемого полимера, с последующей сушкой и выемкой из формы (технология формования), либо микроиглы были получены путем нанесения покрытия на биоразлагаемый вязкий материал для образования твердых биоразлагаемых микроигл, вытягивания и сушки покрытого биоразлагаемого вязкого материала на каркасе, выполненном в виде стержней, и последующего разрезания вытянутого биоразлагаемого вязкого материала (технология вытяжки). Однако проблема биоразлагаемых полимерных микроструктур, изготовленных с помощью указанных выше способов предшествующего уровня техники, заключается в том, что такие микроструктуры гнутся или крошатся из-за относительно низкой механической прочности при проникновении через кожу. В частности, если в качестве сырьевого материала для изготовления микроструктуры с помощью технологии формования или технологии вытяжки используют полимерное производное, обладающее высокой эластичностью, не удается получить однородные структуры требуемой формы и достичь механической прочности, необходимой для проникновения через кожу.
Гиалуроновая кислота, используемая в настоящем изобретении, представляет собой биоразлагаемый полимер, и в структурах, полученных с использованием гиалуроновой кислоты, меньший молекулярный вес облегчает образование структур и обеспечивает более низкую вязкость, а большая молекулярная масса обеспечивает более высокую механическую прочность, но при этом и более высокую вязкость. Благодаря таким характеристикам в качестве сырьевого материала для микроструктуры используют низкомолекулярную гиалуроновую кислоту. Однако микроструктуры с использованием низкомолекулярной гиалуроновой кислоты могут легко разрушаться или гнуться при проникновении через кожу. Между тем, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), являющаяся производным целлюлозы, часто используется в фармакологии в качестве загустителя и представляет собой биоразлагаемый полимер с различнымимолекулярными массами.
Следует отметить, что микроструктуры предшествующего уровня техники не подходят для проникновения через кожу из-за слишком большого угла кончика, но даже если бы величина угла кончика имела диапазон, позволяющий легко проникать через кожу, диаметр микроструктуры непрерывно увеличивается от кончика к нижней поверхности, вследствие чего лишь ограниченный процент высоты всей структуры имеет возможность проникать через кожу из-за сопротивления самой кожи (per se). Структуре с низким аспектным отношением (w:h, w/h) сложно проникать через кожу, тогда как структура с высоким аспектным отношением легко проникает через кожу, однако при проникновении через кожу может сломаться или погнуться из-за относительно низкой прочности. Кроме того, микроструктура предшествующего уровня техники имеет такую структуру, при которой ей тяжело преодолевать эластичность и силу упругости кожи, как таковой (per se), во время проникновения через кожу, вследствие чего микроструктура легко вынимается из кожи даже после проникновения в кожу.
Для разрешения этих проблем и с целью получения микроструктуры, обладающей механической прочностью, подходящей для проникновения через кожу даже при использовании низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и КМЦ, и легко растворяющейся или разбухающей, так чтобы ее можно было использовать для доставки лекарственных средств или в качестве средств ухода за кожей, были разработаны биоразлагаемый полимер и способ изготовления микроструктуры с использованием биоразлагаемого полимера в качестве основного материала.
На протяжении всего описания упоминается множество документов и патентных документов, а также представлены ссылки на них. Раскрытие цитируемых документов и патентных документов полностью включено посредством ссылки в настоящее описание, и уровень технической области, под который подпадает настоящее изобретение, а также подробности настоящего изобретения объясняются более полно.
Подробное описание изобретения
Техническая проблема
Авторы настоящего изобретения предприняли попытку разрешить описанные выше проблемы предшествующего уровня техники. В результате авторы настоящего изобретения изготовили микроструктуру с использованием гидрогеля, образованного из биоразлагаемого полимера, и в частности, разработалимикроструктуру, облегчающую проникновение через кожу за счет регулирования различным образом величины угла кончика и диапазона диаметра микроструктуры. Авторы настоящего изобретения обеспечили угол кончика, оптимальный для проникновения через кожу, за счет оптимизации аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней несущей поверхности и высоту (h) микроструктуры. Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что для того чтобы максимально повысить механическую прочность микроструктуры, для микроструктуры используют двойную или тройную структуру (микроструктуры В-, С- и D-типа по настоящему изобретению), а для передачи равномерного давления на всю часть микроструктуры при прикреплении микроструктуры используют гексагональную схему размещения, так что в конечном итоге полезные ингредиенты, загруженные в микроструктуру, могут стабильно доставляться в живой организм, и тем самым авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение.
Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение микроструктуры, включающей в себя биосовместимый полимер или адгезив.
Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа изготовления микроструктуры, включающей в себя биосовместимый полимер или адгезив.
Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными по мере ознакомления со следующими материалами: подробным описанием изобретения, формулой изобретением и графическими материалами.
Техническое решение
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предложена микроструктура, содержащая биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40°.
Авторы настоящего изобретения попытались разрешить описанные выше проблемы предшествующего уровня техники. В результате авторы настоящего изобретения изготовили микроструктуру с использованием гидрогеля, образованного из биоразлагаемого полимера, и в частности, разработали микроструктуру, облегчающую проникновение через кожу за счет регулированияразличным образом величины угла кончика и диапазона диаметра микроструктуры. Авторы настоящего изобретения обеспечили угол кончика, оптимальный для проникновения через кожу, за счет оптимизации аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней плоскости микроструктуры и высоту (h) микроструктуры. Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что для того чтобы максимально повысить механическую прочность микроструктуры, для микроструктуры используют двойную или тройную структуру (микроструктуры В-, С- и D-типа по настоящему изобретению), а для передачи равномерного давления на всю часть микроструктуры при прикреплении микроструктуры используют гексагональную схему размещения, так что в конечном итоге полезные ингредиенты, загруженные в микроструктуру, могут стабильно доставляться в живой организм.
При использовании в данном контексте, термин "биосовместимый полимер" представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактона, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP),
полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.
При использовании в данном контексте, термин "адгезив" представляет собой по меньшей мере один адгезив, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.
При использовании в данном контексте, термин "гиалуроновая кислота" используют в значении, включающем гиалуроновую кислоту, гиалуронаты(например, гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат магния и гиалуронат кальция) и их смеси. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, молекулярная масса гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению составляет от 100 до 5000 кДа. Согласно определенному варианту осуществления настоящего изобретения, гиалуроновая кислота по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 100 до 4500 кДа, от 150 до 3500 кДа, от 200 до 2500 кДа, от 220 до 1500 кДа, от 240 до 1000 кДа или от 240 до 490 кДа.
При использовании в данном контексте, термин "карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ)" может подразумевать известные КМЦ с различными молекулярными массами. Например, средняя молекулярная масса КМЦ, используемой в данной работе, составляет 90000 кДа, 250000 кДа или 700000 кДа.
Настоящее изобретение может предложить различные микроструктуры, например, могут быть предложены микроигла, микролезвие, микронож, микроволокно, микрошип, микрозонд, микрокрючок, микрочип или микроэлектрод. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению представляет собой микроиглу.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, биосовместимый полимер или адгезив по настоящему изобретению содержится в количестве от 1 до 5% (мас./об.). Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, гиалуроновая кислота или КМЦ по настоящему изобретению содержится в количестве 3% (мас./об.).
Одна из основных особенностей настоящего изобретения заключается в том, что в отличие от предшествующего уровня техники механическая прочность максимально увеличена благодаря применению двойной или тройной структуры. В связи с этим изготовлена микроструктура, облегчающая проникновение через кожу за счет оптимизации: аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры; величины угла дистального кончика микроструктуры; и диапазона диаметра (t) кончика.
Микроструктуры по настоящему изобретению, изготовленные в соответствии с перечисленными выше условиями, изображены на Фиг. с 1а по 1d в форме от А-типа до D-типа. Микроструктура А-типа имеет общую форму конуса; микроструктура В-типа имеет двойную структуру, состоящую из цилиндра и конуса; микроструктура С-типа имеет двойную структуру, состоящую из видоизмененного цилиндра (усеченного конуса) и конуса; и микроструктура D-типа имеет тройную структуру, состоящую из двух видоизмененных цилиндров (усеченных конусов) и конуса.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры по настоящему изобретению, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла (α) дистального кончика составляет от 10 до 40°. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение составляет от 1:5 до 1:2 (см. Фиг. с 1а по 1d).
На Фиг. 1а изображена конусообразная микроструктура типа А, которая может быть охарактеризована диаметром (w) нижней поверхности, высотой (h) и величиной угла кончика (α). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение (w:h) для типа А составляет от 1:5 до 1:1,5.
На Фиг. 1b изображена микроструктура типа В, имеющая двойную структуру, состоящую из цилиндра и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w) нижней поверхности, высотой (h1) и величиной угла кончика (α) в конусе; а также диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h2) в цилиндре. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа В аспектное отношение w1:h1 составляет от 1:5 до 1:1,5, аспектное отношение w:h2 составляет от 1:5 до 1:1,0, и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h2 составляет 1:1,4, а аспектное отношение h:h2 составляет 1,1:1. Между тем, в микроструктуре В-типа по настоящему изобретению оптимальное аспектное отношение w:h составляет 1:3, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляет от 1/2h до 2h.
На Фиг. 1с изображена микроструктура типа С имеющая двойную структуру, состоящую из усеченного конуса и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w1) нижней поверхности, высотой (h1) и величиной угла кончика (α) в конусе; а также диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h2) в усеченном конусе. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа С аспектное отношение w^r^ составляет от 1:5 до 1:1,5, аспектное отношение w:h2 составляет от 1:5 до 1:1,0, и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h2 составляет 1:1,25, а аспектное отношение h1:h2 составляет 1,3:1. Между тем, в микроструктуре С-типа оптимальное аспектное отношение w:h составляет 1:3, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляетот 1/2h до 2h.
На Фиг. 1d изображена микроструктура типа D, имеющая тройную структуру, состоящую из двух усеченных конусов и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w1) нижней поверхности, высотой (h1) и величиной угла кончика (а) в конусе; диаметром (w2) нижней поверхности и высотой (h2) в верхнем усеченном конусе; и диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h3) в нижнем усеченном конусе. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа D аспектное отношение w1:h1 составляет от 1:5 до 1:1,5, а аспектное отношение w:h2 составляет от 1:5 до 1:1,0 и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h2 составляет 1:1,5, аспектное отношение w:h3 составляет 1:1, а соотношение h1:h2:h3 составляет 1,5:1,5:1. Между тем, в микроструктуре D-типа оптимальное аспектное отношение w:h составляет от 1:3,5 до 1:4, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляет от 1/2h до 2h.
Микроструктура по настоящему изобретению может быть изготовлена с высотой от 80 до 1500 мкм. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, высота микроструктуры составляет от 100 до 1300 мкм.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, дистальный кончик имеет диаметр (t) от 2 до 20 мкм. Диаметр (t) относится к диаметру участка дистального кончика микроструктуры, который наблюдается при увеличении в от 40 до 250 раз.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению имеет механическую прочность (проникновение, %) 80 или выше. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 80 до 100. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 90 до 100. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 95 до 100.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, было обнаружено, что в случае микроструктур по настоящему изобретению проникновение через кожу микроструктур от В-типа до D-типа, имеющих двойные или тройные структуры, выше, чем проникновение микроструктуры А-типа.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению дополнительно содержит полезный ингредиент, отличный от биоразлагаемого полимера и адгезива. Например, полезный ингредиент представляет собой лекарственное средство, косметический ингредиент (ингредиент косметического средства для отбеливания, сокращения морщин кожи или тому подобное) или их комбинацию. Микроструктура по настоящему изобретению может эффективно доставлять полезный ингредиент в кожу благодаря содержанию в ней полезного ингредиента.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению может дополнительно включать в себя металл, полимер или адгезив.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ изготовления микроструктур, при этом способ включает в себя: (а) подачу биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу; (b) введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстия микроформы; (с) сушку биоразлагаемого полимера или адгезива; и (d) отделение высушенного биосовместимого полимера или адгезива от микроформы с образованием микроструктур.
Способ по настоящему изобретению будет описан более подробно постадийно.
Стадия (а): Подача биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу
В соответствии с настоящим изобретением, биоразлагаемый полимер или адгезив сначала подают в микроформу.
Микроформа по настоящему изобретению может быть изготовлена с использованием любой технологии изготовления формованием, известной в данной области техники. Например, для изготовления микроформы по настоящему изобретению могут применяться технологии изготовления с помощью микроэлектромеханической системы (MEMS), фотолитографии (Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery (Биоразлагаемые полимерные микроиглы: изготовление, механические свойства и доставка лекарственных средств), Journal of Controlled Release, 104, 51-66, 2005) или технология изготовления методом легкой литографии, однако перечень этим не ограничивается. При технологии изготовления методом двойной легкой литографии изготавливают форму из эластичного материала, такого как полидиметилсилоксан(PDMS) или поли(метилметакрилат) (РММА), которая далее может использоваться для получения микроструктуры. Способ изготовления PDMS формы представляет собой разновидность технологии обработки пластмасс, требуемая формовочная структура может быть получена различными способами, такими как литье, инъекция и горячее тиснение. Например, на субстрат, такой как кремниевая вафля или стекло, наносят в качестве покрытия фоточувствительный материал и с помощью фотошаблона формируют изображение, получая в результате фотошаблон. Льют PDMS, используя фотошаблон в качестве трафарета, после чего спекают, при этом дорабатывая PDMS форму с помощью функции штампования.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет от 240 до 490 кДа. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет 360 кДа.
В соответствии с настоящим изобретением, на стадии (а) содержание сухого вещества биоразлагаемого полимера может составлять от 1 до 30% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, на стадии (а) концентрация биоразлагаемого полимера составляет от 1 до 5% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры, и согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, биоразлагаемый полимер может содержаться в концентрации 3% (мас./об.).
Стадия (b): Введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстие микроформы
После этого биоразлагаемый полимер или адгезив вводят (инъецируют) в отверстие микроформы.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, после того как биоразлагаемый полимер подают в микроформу, инъекцию по настоящему изобретению можно осуществлять посредством (i) применения к микроформе центробежной силы от 800 до 1000 g или (ii) под давлением от 500 до 860 мм рт.ст.
При применении к микроформе центробежной силы, например, от 800 до 1000 д, осуществляют центрифугирование при от 800 до 1000 g в течение от 10 до 20 минут или при 900 g в течение 15 минут. Кроме того, в вакууме инъекцию можно осуществлять под давлением от 500 до 860 мм рт.ст. в течение от 5 до 20 минутили под давлением от 600 до 760 мм рт.ст. в течение от 10 до 30 минут.
Согласно конкретному варианту осуществления, биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактонов, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы. Согласно конкретному варианту осуществления, адгезив включает в себя по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.
Стадия (с): Сушка биоразлагаемого полимера или адгезива
После стадии (b) биоразлагаемый полимер или адгезив сушат.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при комнатной температуре в течение от 36 до 60 часов, (ii) при температуре от 40 до 60°С в течение от 5 до 16 часов или (iii) при температуре от 60 до 80°С в течение от 2 до 4 часов. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при температуре от 20 до 30°С в течение от 42 до 54 часов, (ii) при температуре от 45 до 55°С в течение от 5 до 7 часов или (iii) при температуре от 65 до 75°С в течение от 2 до 4 часов. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при температуре 25°С в течение 48 часов, (ii) при температуре 50°С в течение 6 часов или (iii) при температуре 70°С в течение 3 часов. Процесс сушки показывает механическую прочностьмикроструктуры.
Стадия (d): Отделение сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты от микроформы
После стадии (с) высушенный биосовместимый полимер или адгезив по настоящему изобретению отделяют от микроформы, формируя тем самым микроструктуру.
Согласно способу изготовления микроструктуры по настоящему изобретению, множество микроструктур может быть расположено в форме квадрата или шестиугольника. Множество микроструктур, изготовленных при использовании гексагонального (шестиугольного) расположения, при присоединении к коже могут передавать равномерно распределенное давление для всех микроструктур.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, множество микроструктур могут быть расположены с интервалами (р) от 250 до 1500 мкм. В таком случае может быть расположено приблизительно от 25 до 1300 структур на площади 1 см2 (см. Таблицу 1).
Поскольку способ изготовления микроструктуры по настоящему изобретению имеет общие признаки с описанной выше микроструктурой, изложение частично перекрывающегося между ними содержания исключено во избежание чрезмерного усложнения настоящего описания.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает микроструктуру, имеющую форму любого типа от А-типа до D-типа на Фиг. с 1а по 1d. Особенности типов микроструктур от А-типа до D-типа описаны выше, и их изложение пропущено во избежание чрезмерного усложнения настоящего описания.
Полезные эффекты изобретения
Особенности и преимущества настоящего изобретения кратко сформулированы ниже:
(a) настоящее изобретение предлагает микроструктуру, содержащую биосовместимый полимер или адгезив, и способ ее получения.
(b) авторы настоящего изобретения оптимизировали аспектное отношение в соответствии с типом каждой микроструктуры, обеспечивая посредством этого оптимальные для проникновения через кожу величину угла кончика и диапазон диаметров.
(c) в частности, микроструктуры от В-типа до D-типа по настоящему изобретению уменьшают до минимального сопротивление проникновению, обусловленное упругостью кожи, при соединении с кожей, повышая тем самым скорость проникновения структур (60% или выше) и скорость абсорбции полезных ингредиентов в кожу. Кроме того, микроструктура D-типа по настоящему изобретению максимально повышает механическую прочность структуры за счет использования тройной структуры, и благодаря этому может легко проникать в кожу.
(d) в случае, когда множество микроструктур имеют гексагональное расположение, равномерно распределенное давление может передаваться всем микроструктурам на коже.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. с 1а по 1f изображены микроструктуры, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, отмечены диаметр (w) нижней поверхности, высота (h), угол (α) дистального кончика, диаметр (t) дистального кончика, расстояние (р) между микроструктурами, диапазоны углов оси структуры (В1, 85-90°; (32-64, 90-180°).
На Фиг. с 2а по 2d изображены снимки сканирующего электронного микроскопа (SEM) микроформ, использованных в способе по настоящему изобретению; на Фиг 2а - типа А, на Фиг. 2b - типа В, на Фиг. 2с - типа С, на Фиг. 2d - типа D.
На Фиг. с 3а по 3d изображены полученные при помощи микроскопа (Sunny SZMN, 40-70 раз) изображения микроструктур от А-типа до D-типа, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению; на Фиг. 3а - типа А, на Фиг. 3b - типа В, на Фиг. 3с - типа С, на Фиг. 3d - типа D.
На Фиг. с 4а по 4d изображены снимки сканирующего электронного микроскопа (SEM, JEOL JSM-7500F) микроструктур от А-типа до D-типа, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению. На Фиг. 4d стрелками показаны точки измерения w1 w2 и w. На Фиг. 4а изображен тип А, на Фиг. 4b - тип В, на Фиг. 4с - тип С, на Фиг. 4d - тип D.
На Фиг. с 5а по 5е изображены результаты испытаний механической прочности микроструктур от А-типа до D-типа (с 5а по 5d), изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению, и контрольного образца пирамидообразной формы (5е).
На Фиг. с 6а по 6d изображены результаты испытаний проникновения через кожу (глубина проникновения) микроструктур, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению (снимки сканирующего электронного микроскопа микроструктур, деформированных после проникновения через кожу); на Фиг. 6а - типа А, на Фиг. 6b - типа В, на Фиг. 6с - типа С, на Фиг. 6d - типа D.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Способ осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Данные примеры предназначены лишь для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, и специалистам в данной области техники будет очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается представленными примерами.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1
Изготовление микроструктур
1. Процесс изготовления микроструктур А-типа
Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).
В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.
Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, затем инжектировали и сушили (без использования процессов центрифугирования и вакуумирования) при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, после чего форму удаляли и получали микроструктуры из гиалуроновой кислоты.
2. Процесс изготовления микроструктур В-типа
Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).
В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.
Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, после чего вводили (инжектировали) в отверстия, образованные в микроформе, используя центрифугирование при 900 g в течение 15 минут. Гиалуроновую кислоту сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, затем форму удаляли, получая в результате микроструктуры из гиалуроновой кислоты.
3. Процесс изготовления микроструктур С-типа
Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).
В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.
Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, после чего инжектировали в отверстия, образованные в микроформе, в течение от 10 до 30 минут в вакууме (от 600 до 700 мм рт.ст.). Гиалуроновую кислоту сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, затем форму удаляли, получая в результате микроструктуры из гиалуроновой кислоты.
4. Процесс изготовления микроструктур D-типа
Позитивную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафлис помощью фотолитографии, после чего из позитивной шаблонной формы изготавливали негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).
В качестве биосовместимого полимера использовали карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ). Перед использованием КМЦ полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.
КМЦ подавали в микроформу из PDMS, после чего инжектировали в отверстия, образованные в микроформе, в течение от 10 до 30 минут в вакууме (от 600 до 700 мм рт.ст.). КМЦ сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, после чего форму удаляли, получая при этом микроструктуры из КМЦ.
5. Стандартные диапазоны микроструктур (на Фиг. с 1а по 1f)
Figure 00000001
Figure 00000002
* Диапазон углов оси микроструктуры: β1 - от 85° до 90°/ с β2 по β4 - больше 90° (от 90° до 180°)
Пример 2
Испытание микроструктуры на механическую прочность
Для испытания механической прочности микроструктур, изготовленных при помощи настоящего изобретения, использовали кожу свиньи, и в случаях, когда микроструктуры могли проникать через кожу свиньи при применении заданной силы, измеряли и сравнивали количество отверстий, образовавшихся в эпидермисе кожи (Фиг. с 5а по 5е).
Перед использованием образец микроструктур каждого типа нарезали на куски размером 0,7 см × 0,7 см (по 100 или более структур), после чего позволяли микроструктурам проникать в кожу свиньи при помощи вертикального применения силы от 3 до 5 кг в течение 10 секунд. После проникновения через кожу микроструктуры удаляли, после чего на поверхность кожи наносили 20 мл триптанового синего (Sigma), окрашивали поверхность кожи в течение 10 минут, затем смывали с помощью ватных тампонов и фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Механическую прочность микроструктур, обеспечивающих успешное проникновение через кожу, наблюдали путем измерения количества окрашенных отверстий в эпидермальном слое кожи.
Таким же способом испытывали пирамидообразные микроструктуры для сравнения механической прочности.
Результаты испытаний механической прочности для соответствующих микроструктур по настоящему изобретению представлены в следующей таблице.
Figure 00000003
Figure 00000004
Подробные стандарты микроструктур, использовавшихся при испытании, представлены ниже.
Figure 00000005
Пример 3
Испытание на проникновение через кожу (глубину проникновения) микроструктур
Проникновение через кожу микроструктур, изготовленных при помощи настоящего изобретения, сравнивали друг с другом, позволяя структурам проникать в кожу свиньи при использовании заданной силы и затем отслеживая степень деформации структур между состояниями до и после проникновения (на Фиг. с 6а по6d).
Перед использованием образец микроструктур каждого типа нарезали на куски размером 0,7 см × 0,7 см, после чего позволяли микроструктурам проникать через кожу свиньи при помощи вертикального применения силы от 3 до 5 кг в течение от 10 до 30 секунд. Места прикрепления наблюдали с помощью оптического микроскопа, а степень деформации контролировали посредством наблюдения снимков сканирующего электронного микроскопа (SEM) микроструктур до и после проникновения через кожу, измеряя тем самым глубину проникновения.
Результаты испытаний проникновения через кожу для соответствующих микроструктур по настоящему изобретению представлены в следующей таблице.
Figure 00000006
Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные признаки, специалистам в данной области техники будет очевидно, что данное описание представляет собой лишь предпочтительный вариант осуществления и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, действительный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Claims (23)

1. Микроструктура, содержащая биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40° и где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.
2. Микроструктура по п. 1, где биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактона, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропил целлюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.
3. Микроструктура по п. 1, где адгезив представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.
4. Микроструктура по п. 1, где аспектное отношение микроструктуры составляет от 1:5 до 1:2.
5. Микроструктура по п. 1, где высота микроструктуры составляет от 80 до 1500 мкм.
6. Микроструктура по п. 1, где диаметр (t) дистального кончика составляет от 2 до 20 мкм.
7. Микроструктура по п. 1, где микроструктура имеет форму любого типа от А-типа до D-типа, представленного на Фиг. 1a-1d.
8. Микроструктура по п. 1, где микроструктура дополнительно содержит металл, полимер или адгезив.
9. Микроструктура по п. 1, где микроструктура дополнительно содержит полезный ингредиент, отличный от биоразлагаемого полимера и адгезива.
10. Способ изготовления микроструктуры, при этом способ включает в себя:
(a) подачу биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу;
(b) введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстие микроформы;
(c) сушку биоразлагаемого полимера или адгезива; и
(d) отделение высушенного биосовместимого полимера или адгезива от микроформы с образованием микроструктуры,
где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.
11. Способ по п. 10, где стадию (с) осуществляют (i) при комнатной температуре в течение от 36 до 60 часов, (ii) при температуре от 40 до 60°С в течение от 5 до 16 часов или (iii) при температуре от 60 до 80°С в течение от 2 до 4 часов.
12. Способ по п. 10, где, после того как биоразлагаемый полимер помещают в микроформу, осуществляют введение при помощи (i) применения к микроформе центробежной силы от 800 до 1000 g или (ii) под давлением от 500 до 860 мм рт.ст.
13. Способ по п. 10, где биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактонов, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропил целлюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.
14. Способ по п. 13, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 240 до 490 кДа.
15. Способ по п. 10, где на стадии (а) содержание сухого вещества биоразлагаемого полимера составляет от 1 до 30% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры.
16. Способ по п. 10, где адгезив представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.
17. Способ по п. 10, где множество микроструктур располагаются с интервалами (р) от 250 до 1500 мкм.
18. Микроструктура, имеющая форму любого типа от А-типа до D-типа, представленного на Фиг. 1a-1d, где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.
RU2018126827A 2015-12-28 2016-12-22 Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения RU2701361C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2015-0187700 2015-12-28
KR20150187700 2015-12-28
PCT/KR2016/015137 WO2017116076A1 (ko) 2015-12-28 2016-12-22 경피 흡수용 마이크로구조체 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2701361C1 true RU2701361C1 (ru) 2019-09-27

Family

ID=59225248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126827A RU2701361C1 (ru) 2015-12-28 2016-12-22 Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения

Country Status (17)

Country Link
US (1) US11285308B2 (ru)
EP (1) EP3398645A4 (ru)
JP (2) JP6983162B2 (ru)
KR (1) KR102064503B1 (ru)
CN (1) CN108430565B (ru)
BR (1) BR112018011936B1 (ru)
CA (1) CA3007753C (ru)
CO (1) CO2018007679A2 (ru)
HK (1) HK1252001A1 (ru)
MX (1) MX2018007934A (ru)
MY (1) MY188756A (ru)
PH (1) PH12018501256A1 (ru)
RU (1) RU2701361C1 (ru)
SA (1) SA518391913B1 (ru)
UA (1) UA122353C2 (ru)
WO (1) WO2017116076A1 (ru)
ZA (1) ZA201804095B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0402131D0 (en) 2004-01-30 2004-03-03 Isis Innovation Delivery method
JP6327852B2 (ja) 2010-05-04 2018-05-23 コリウム インターナショナル， インコーポレイテッド 微小突起アレイを使用した副甲状腺ホルモンの経皮送達のための方法及びデバイス
AU2013364053B2 (en) 2012-12-21 2018-08-30 Corium Pharma Solutions, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
US10384046B2 (en) 2013-03-15 2019-08-20 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent and methods of use
US11147954B2 (en) 2015-02-02 2021-10-19 Vaxxas Pty Limited Microprojection array applicator and method
US10857093B2 (en) 2015-06-29 2020-12-08 Corium, Inc. Microarray for delivery of therapeutic agent, methods of use, and methods of making
WO2017045031A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Vaxxas Pty Limited Microprojection arrays with microprojections having large surface area profiles
CN108883262B (zh) * 2016-03-25 2021-05-28 凸版印刷株式会社 经皮给药装置
MX2018015607A (es) 2016-06-16 2019-03-14 Endoderma Co Ltd Microestructura de acido hialuronico que tiene excelentes caracteristicas de solubilidad.
US10155318B2 (en) 2017-03-16 2018-12-18 Perception Robotics, Inc. Systems and methods for post-treatment of dry adhesive microstructures
AU2018285954A1 (en) 2017-06-13 2019-12-19 Vaxxas Pty Limited Quality control of substrate coatings
AU2018309562A1 (en) 2017-08-04 2020-02-20 Vaxxas Pty Limited Compact high mechanical energy storage and low trigger force actuator for the delivery of microprojection array patches (MAP)
KR102076394B1 (ko) * 2017-10-30 2020-02-11 장은주 생체흡수 및 생체분해 소재의 주입기
CN112399908B (zh) * 2018-06-25 2023-04-07 考里安公司 形成主模、铸模的方法以及制备微结构阵列的方法
CN110870943A (zh) * 2018-08-31 2020-03-10 中科微针（北京）科技有限公司 一种可植入型两段式微针贴片及其制备方法
WO2020153802A1 (ko) * 2019-01-25 2020-07-30 주식회사 페로카 3층 이상 구조의 마이크로 니들 및 이의 제조방법
WO2020200194A1 (zh) * 2019-04-02 2020-10-08 宝龄富锦生技股份有限公司 微针装置及其制法
TWI687247B (zh) * 2019-05-15 2020-03-11 微邦科技股份有限公司 微針結構及其生物可降解微針
CN111939452A (zh) * 2019-05-15 2020-11-17 微邦科技股份有限公司 微针结构及其生物可降解微针
WO2023223787A1 (ja) * 2022-05-17 2023-11-23 リンテック株式会社 粘着性組成物、粘着剤、粘着シート、表示体および繰り返し屈曲デバイス

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012150729A (ru) * 2010-04-28 2014-06-10 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Медицинские устройства для доставки кирнк
KR20140094471A (ko) * 2013-01-21 2014-07-30 부경약품 (주) 미세 니들, 이의 제조용 몰드 및 이의 제조 방법
KR20140141360A (ko) * 2013-05-31 2014-12-10 한국기초과학지원연구원 마이크로니들 및 그 제조방법
KR20150037826A (ko) * 2012-06-15 2015-04-08 유니버시티 오브 워싱턴 스로우 잇츠 센터 포 커머셜라이제이션 마이크로구조체 기반의 상처 클로저 기기
KR20150041870A (ko) * 2013-10-10 2015-04-20 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 물질 전달용 미세구조물 및 이를 이용한 전달방법
KR20150100807A (ko) * 2012-12-21 2015-09-02 코리움 인터네셔널, 인크. 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE187651T1 (de) * 1993-03-30 2000-01-15 Omrix Biopharm Sa Zweikomponenten-fibrinkleber
US6503231B1 (en) 1998-06-10 2003-01-07 Georgia Tech Research Corporation Microneedle device for transport of molecules across tissue
WO2006055799A1 (en) * 2004-11-18 2006-05-26 3M Innovative Properties Company Masking method for coating a microneedle array
US20090035446A1 (en) 2005-09-06 2009-02-05 Theraject, Inc. Solid Solution Perforator Containing Drug Particle and/or Drug-Adsorbed Particles
JP5037519B2 (ja) * 2005-12-09 2012-09-26 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 安定化組成物
JP2007190112A (ja) * 2006-01-18 2007-08-02 Toray Ind Inc マイクロニードル
KR100793615B1 (ko) 2006-07-21 2008-01-10 연세대학교 산학협력단 생분해성 솔리드 마이크로니들 및 이의 제조방법
JP2008029710A (ja) * 2006-07-31 2008-02-14 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai マイクロニードル型パッチ及びその製造方法
CA2686093C (en) * 2007-04-16 2018-05-08 Corium International, Inc. Solvent-cast microneedle arrays containing active
JP2010233674A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp マイクロニードルシート及びその使用方法並びに製造方法
JP2010233673A (ja) * 2009-03-30 2010-10-21 Fujifilm Corp 経皮吸収シート及びその製造方法
KR101221192B1 (ko) 2010-10-01 2013-01-10 명지대학교 산학협력단 마이크로니들 어레이 및 그 제조방법
TWI458504B (zh) * 2011-05-02 2014-11-01 Univ Nat Cheng Kung 經皮藥物釋放貼片及利用近紅外光控制其藥物釋放之方法
JP5897293B2 (ja) * 2011-09-29 2016-03-30 東レエンジニアリング株式会社 マイクロニードルシートおよびその製造方法、ならびにマイクロニードルシート用のスタンパ
WO2013162053A1 (ja) 2012-04-25 2013-10-31 帝人株式会社 マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ
JP2013248299A (ja) 2012-06-01 2013-12-12 Dainippon Printing Co Ltd マイクロニードルデバイス
EP2921203A4 (en) 2012-11-13 2016-07-13 Fujifilm Corp STRUCTURE STRATIFORM OF TRANSDERMAL ABSORPTION AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME
JP6269111B2 (ja) 2013-01-31 2018-01-31 生化学工業株式会社 マイクロニードル及びマイクロニードルアレイ
EP3068408A4 (en) * 2013-11-14 2017-09-06 University Medical Pharmaceuticals Corporation Microneedles for therapeutic agent delivery with improved mechanical properties
CN103893018B (zh) * 2014-04-16 2016-02-03 华熙福瑞达生物医药有限公司 一种可溶性透明质酸微针贴片
JP2015205094A (ja) 2014-04-22 2015-11-19 芳一 飛永 経皮投与用マイクロインプリメントとその製法
JP6398293B2 (ja) 2014-04-25 2018-10-03 凸版印刷株式会社 針状体デバイス

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2012150729A (ru) * 2010-04-28 2014-06-10 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Медицинские устройства для доставки кирнк
KR20150037826A (ko) * 2012-06-15 2015-04-08 유니버시티 오브 워싱턴 스로우 잇츠 센터 포 커머셜라이제이션 마이크로구조체 기반의 상처 클로저 기기
KR20150100807A (ko) * 2012-12-21 2015-09-02 코리움 인터네셔널, 인크. 치료제의 전달을 위한 마이크로어레이 및 그것의 사용방법
KR20140094471A (ko) * 2013-01-21 2014-07-30 부경약품 (주) 미세 니들, 이의 제조용 몰드 및 이의 제조 방법
KR20140141360A (ko) * 2013-05-31 2014-12-10 한국기초과학지원연구원 마이크로니들 및 그 제조방법
KR20150041870A (ko) * 2013-10-10 2015-04-20 국립대학법인 울산과학기술대학교 산학협력단 물질 전달용 미세구조물 및 이를 이용한 전달방법

Also Published As

Publication number Publication date
SA518391913B1 (ar) 2022-06-14
US11285308B2 (en) 2022-03-29
KR102064503B1 (ko) 2020-03-02
CN108430565B (zh) 2021-07-20
JP6983162B2 (ja) 2021-12-17
EP3398645A1 (en) 2018-11-07
UA122353C2 (uk) 2020-10-26
JP2019505279A (ja) 2019-02-28
BR112018011936A2 (pt) 2018-11-27
EP3398645A4 (en) 2019-01-09
CA3007753A1 (en) 2017-07-06
CO2018007679A2 (es) 2018-08-10
KR20170077809A (ko) 2017-07-06
ZA201804095B (en) 2019-10-30
WO2017116076A1 (ko) 2017-07-06
CA3007753C (en) 2021-07-06
PH12018501256A1 (en) 2019-02-04
MX2018007934A (es) 2018-11-09
MY188756A (en) 2021-12-29
CN108430565A (zh) 2018-08-21
BR112018011936B1 (pt) 2022-10-04
JP2020114428A (ja) 2020-07-30
JP6995915B2 (ja) 2022-02-04
US20190001109A1 (en) 2019-01-03
HK1252001A1 (zh) 2019-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2701361C1 (ru) Микроструктура для трансдермального введения и способ её получения
JP6231633B2 (ja) 歯茎の屈曲に合うように柔軟な、歯科用物質伝達のためのマイクロニードルおよびその製作方法
US11801371B2 (en) Microneedle device
Chang et al. Advances in the formulations of microneedles for manifold biomedical applications
TWI675666B (zh) 溶解特性優秀的透明質酸微結構體
CA2698632A1 (en) Microneedle array using porous substrate and production method thereof
WO2016076442A1 (en) Micro-needle sheet for reducing wrinkles and method of forming
CN105854172A (zh) 微结构体的制造方法
KR102199708B1 (ko) 생분해성 나노 니들 어레이 및 이의 제조방법
TWI645870B (zh) 經皮吸收用微結構體及其製造方法
KR20220141235A (ko) 마이크로니들 어레이 및 이의 제조방법
CN113995951A (zh) 用于ha可溶性微针的ha材料制备方法及其应用
CN117159442A (zh) 一种dna/pva双网络水凝胶微针及其制备方法
CN114917179A (zh) 一种具有多级结构的微针载药贴片及其制备方法
KR20200094362A (ko) 마이크로니들 패취를 이용한 최소 침습적 피부 생체 검사 방법
JP2012020955A (ja) 溶解性マイクロニードル・アレイ先端部に位置する目的物質保持部の長さの制御法