CN113995951A - 用于ha可溶性微针的ha材料制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于HA可溶性微针的HA材料制备方法及其应用,该方案包括以下步骤:将分子量为103kDa的HA与2‑羟甲基‑β‑环糊精混匀,并于纯化水中搅拌至溶解;将溶解得到的混合溶液冷冻干燥,收集干燥后的白色粉末;将白色粉末加纯化水配置成高浓度聚合物预备胶;将高浓度聚合物预备胶液置于四维旋转仪上旋转混匀直至得到针尖聚合物凝胶;取分子量2×102kDa的HA,加水配置成低浓度聚合物预备胶,低浓度聚合物预备胶作为背衬聚合物凝胶,其中低浓度聚合物的浓度低于高浓度聚合物预备胶。以及应用方法制得的微针贴片。本申请可显著提升微针机械强度,可适应多种模具,对于亲脂性和亲水性药物均可达到较高的载药量及给药效率。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及用于HA可溶性微针的HA材料制备方法及其应用。
背景技术
微针是近30年发展起来的一种新型经皮给药方式,安全高效无痛。微针以微创的方式刺穿药物经皮渗透的最大屏障——角质层,产生短暂可逆的微孔,进而使得药物通过微孔透过皮肤,进入人体,实现治疗作用。微针可以根据作用部位和载药量来设计微针的长度和阵列的大小。通常,微针是长度范围在2mm以内的经皮给药装置,能够实现无痛、微创、高效地给药,并且随着时间的推移进行缓慢疾病治疗。自20世纪70年代“微针”概念提出后,经过多年的研究积累,微针已逐渐成为较为安全、精准且高效的经皮给药方式,其在临床研究领域也取得突破,逐渐投入市场应用,其中以透明质酸微针应用最为广泛。
透明质酸(hyaluronic acid,HA)最适合用于制造可溶解型微针,原因在于可使用HA制备得到增强载药能力的可生物降解载体,避免了具有生物危害性的锐器废物,并提高了经济效益。但是HA作为微针制备的主要材料同样存在缺陷,其过于强大的吸水保湿性使得其制备的微针阵列干燥时间较长,基本不少于72h,大大增加了生产储藏成本及产品积压压力,难以快速供给巨大的市场需求。因此HA可溶性微针仍具备较大的改良空间,需要进一步的研究改进,推动其在微针医疗、美容市场的发展步伐。然而目前国内HA微针制备多采用离心注模、自然沉降或真空浇注法,单纯的HA作为微针成型材料,其微针成型性、硬度、溶解性均无法达到生产或药用所需要求,因此单纯的HA材料已无法满足生产及技术发展需要,需要通过进一步的材料混合或物理化学改性,以达到生产技术研发应用的要求。而且HA材料制备可溶性载药微针针尖硬度不达标、载药量较少及成品干燥周期长等技术问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的上述问题,提供了用于HA可溶性微针的HA材料制备方法。
为了实现上述发明目的,本发明采用了以下技术方案:用于HA可溶性微针的HA材料制备方法包括以下步骤:
S100、将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精混匀,并于纯化水中搅拌至溶解;
S110、将溶解得到的混合溶液冷冻干燥,收集干燥后的白色粉末;
S120、将该白色粉末加纯化水配置成1%~50%w/v的高浓度聚合物预备胶;
S121、将该高浓度聚合物预备胶液置于四维旋转仪上旋转混匀直至得到针尖聚合物凝胶;
S130、取分子量2×102kDa的HA,加水配置成1%~50%w/v的低浓度聚合物预备胶,该低浓度聚合物预备胶作为背衬聚合物凝胶,其中低浓度聚合物的浓度低于高浓度聚合物预备胶。
工作原理及有益效果:1、与现有技术相比,本申请通过将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精混匀,彻底解决了纯HA材料的成型性差、载药能力弱的问题,使体系内HA的羟基与环糊精的羧基形成较为稳定且牢固的氢键,大大增加了HA的稳定性、硬度及韧性,且羧基与羟基形成氢键后,HA和2-羟甲基-β-环糊精可组合成较为稳定的环状结构,进一步增加HA的载药能力及成型性。同时,由于2-羟甲基-β-环糊精的存在,使得HA材料的吸水保湿性一定程度减弱,可以使后续成品微针阵列的干燥时间大幅度缩短。
2、因此采用本方法制备的高浓度聚合物预备胶以及背衬聚合物凝胶用于现有的HA可溶性微针制备,由原有的一定浓度HA凝胶变为HA与2-羟甲基-β-环糊精通过氢键结合形成的复合材料,大大增加了微针机械强度,缩短微针干燥时间,增强了微针质量的同时节约了生产成本,可适应多种模具的浇筑、成型,并且对于亲脂性和亲水性药物均可达到较高的载药量及给药效率,使其在医疗领域有了进一步发展的能力。
3、同时,2-羟甲基-β-环糊精的改性,也使得HA的吸水保湿性有一定的抑制,缩短了成品微针的干燥时间,提高了微针的整体生产效率,节约微针生产成本及储藏成本,使HA可溶性微针产品投入大规模生产成为一个较好的选择。
进一步地,步骤S100中,HA与2-羟甲基-β-环糊精的质量比为1~100:1~100。
进一步地,步骤S100中,将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精按质量比1:5混匀,并于10mL纯化水中搅拌至溶解。此数据为优选方案,具有最佳的效果。
进一步地,步骤S120中,将该白色粉末加纯化水配置成15%w/v的高浓度聚合物预备胶;步骤S130中,取分子量2×102kDa的HA,加水配置成10%w/v的低浓度聚合物预备胶。此数据为优选方案,具有最佳的效果。
HA可溶性微针制备方法包括以下步骤:
S000、将微针阳模缓慢插入装有混合好已静置除气泡的二甲基硅氧烷的六孔板中,抽真空直至完全去除肉眼可见的细小气泡,将该六孔板置于鼓风干燥箱干燥并冷却至室温后移除该微针阳模,制得微针阴模;
S100、运用上述的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法制得针尖聚合物凝胶和背衬聚合物凝胶;
S200、将该针尖聚合物凝胶置于所述微针阴模中进行离心直至该针尖聚合物凝胶位置固定,再提高离心转速直至该针尖聚合物凝胶完全进入所述微针阴模的阵列中,加入所述背衬聚合物凝胶再次进行离心直至该背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模干燥,干燥结束后得到完整空白微针贴片。
采用上述制备制得的完整空白微针贴片具有机械强度高,并且对于亲脂性和亲水性药物均可达到较高的载药量及给药效率,使其在医疗领域有了进一步发展的能力的优点。
进一步地,步骤S200中,所有离心操作的转速范围为100~5000rpm。
进一步地,步骤S200中,将该针尖聚合物凝胶置于所述微针阴模中,于4℃,1500rpm条件下离心5min直至该针尖聚合物凝胶位置固定,于4℃,3000rpm条件下继续离心20min使该针尖聚合物凝胶完全进入阴模阵列中;离心完毕,除去多余该针尖聚合物凝胶,加入所述低浓度高聚物凝胶,在4℃下,分别以2000rpm,1500rpm,1000rpm,500rpm的水平降速离心各5min,直到该低浓度聚合物凝胶表面完全水平。
采用上述数据制得的完整空白微针贴片效果更好。
进一步地,步骤S200中,将所述微针阴模置于温度20℃,湿度30%的恒温恒湿室干燥48h,干燥结束后,用镊子取得完整含药微针贴片。
进一步地,包括以下步骤:
S201、取步骤S100中剩余部分的白色粉末,将吲哚菁绿模型药物与该白色粉末按2:1v/w混匀,加纯化水配置成15%m/v的高浓度聚合物含药凝胶,将该高浓度聚合物含药凝胶置于所述微针阴模中进行离心直至该高浓度聚合物含药凝胶位置固定,再提高离心转速直至该高浓度聚合物含药凝胶完全进入所述微针阴模的阵列中,加入所述背衬聚合物凝胶再次进行离心直至该背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模干燥,干燥结束后得到完整含药微针贴片。
此步骤公开了完整含药微针贴片的制备方案,可在完整空白微针贴片的基础上直接进行简单的更改得到,将针尖聚合物凝胶更改为高浓度聚合物含药凝胶。
进一步地,步骤S000中,所述微针阳模为阵列数为15×15的圆锥形金属微针,单根针底直径130μm,尖端直径12μm,针长800μm。由于原材料的强度上升,本发明对于微针的阵列数量及针型设计均作出了改进,使得微针阵列数总数增加至15*15,针长可达到800μm。
附图说明
图1是本发明实施例1的流程示意图;
图2是本发明实施例2的流程示意图;
图3是本发明实施例3的流程示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
目前的现有技术HA微针制备多采用离心注模、自然沉降或真空浇注法,单纯的HA作为微针成型材料,其微针成型性、硬度、溶解性均无法达到生产或药用所需要求,因此单纯的HA材料已无法满足生产及技术发展需要,需要通过进一步的材料混合或物理化学改性,以达到生产技术研发应用的要求。而且HA可溶性微针的载药量一直以来限制了其在医药领域的进一步发展,因材料硬度及韧性有限,纯HA微针的单根针长难以超过800μm,且单根微针间距难以少于300μm,这极大地限制了单位面积下微针贴片所能达到的最大阵列数。因可溶性微针的载药能力多取决于材料的延展性、药物装填能力及微针数量,因此,在微针材料确定的情况下,微针的阵列数及针长极大的影响了微针的载药能力,使得现有的微针制备方案载药量极低,难以在机体内达到有效的血药浓度。HA制备得到的微针阵列,由于HA本身强大的吸水保湿性,阵列自身的干燥时间较长,基本不少于72h,这一缺陷使得微针成品的生产空挡周期拉长,大大增加了产品的生产及储藏成本,并产生一定的产品积压,难以快速供给巨大的市场需求。
为了解决上述技术问题,本申请提出了以下实施例:
实施例1
如图1所示,本用于HA可溶性微针的HA材料制备方法包括以下步骤:
S100、将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精混匀,并于纯化水中搅拌至溶解;其中,HA与2-羟甲基-β-环糊精的质量比为1~100:1~100。
实际上在此步骤中,为改进纯HA材料的成型性差、载药能力弱的问题,将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精(2-HP-β-CD)按质量比1:5混匀,于10mL纯化水中搅拌至溶解,由于将HA与2-HP-β-CD按一定比例混匀溶解,使体系内HA的羟基与环糊精的羧基形成较为稳定且牢固的氢键,大大增加了HA的稳定性、硬度及韧性,且羧基与羟基形成氢键后,HA和2-HP-β-CD可组合成较为稳定的环状结构,进一步增加HA的载药能力及成型性。同时,由于2-HP-β-CD的存在,使得HA材料的吸水保湿性一定程度减弱,可以使后续成品微针阵列的干燥时间大幅度缩短。
S110、将溶解得到的混合溶液冷冻干燥,收集干燥后的白色粉末;
实际上在此步骤中,最佳的冷冻环境应该控制在零下80℃的体哦阿健中进行冷冻干燥,收集干燥后的白色粉末备用。
S120、将该白色粉末加纯化水配置成1%~50%w/v的高浓度聚合物预备胶;
在此步骤中,将该白色粉末加纯化水配置成15%w/v的高浓度聚合物预备胶,留作备用。如10、20、30、40%w/v的均可。
S121、将该高浓度聚合物预备胶液置于四维旋转仪上旋转混匀12h,直至得到针尖聚合物凝胶;
S130、取分子量2×102kDa的HA,加水配置成1%~50%w/v的低浓度聚合物预备胶,该低浓度聚合物预备胶作为背衬聚合物凝胶,如10、20、30、40%w/v的均可。其中低浓度聚合物的浓度低于高浓度聚合物预备胶。
如此可以得到针尖聚合物凝胶和背衬聚合物凝胶,作为微针的制备材料。
实施例2
如图2所示,本实施例采用实施例1中制得得到针尖聚合物凝胶和背衬聚合物凝胶制备完整空白微针贴片,包括以下步骤:
S000、将微针阳模缓慢插入装有混合好已静置除气泡的二甲基硅氧烷(PDMS)的六孔板中,抽真空3小时,完全去除肉眼可见的细小气泡,将六孔板置于70℃鼓风干燥箱干燥2小时,冷却至室温后移除微针阳模,制得微针阴模;
此步骤中的微针阳模阵列数为15×15的圆锥形金属微针(单根针底直径130μm,尖端直径12μm,针长800μm),目的是为了增大单位面积下的微针阵列数,而正因为由于原材料的强度上升才可以采用这种微针阳模,两者是紧密联系的技术方案。
S100、运用实施例1中的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法制得针尖聚合物凝胶和背衬聚合物凝胶;
S200、将该针尖聚合物凝胶置于所述微针阴模中,于4℃,1500rpm条件下离心5min直至针尖聚合物凝胶位置固定,再提高离心转速,于4℃,3000rpm条件下继续离心20min使针尖聚合物凝胶完全进入微针阴模的阵列中,除去多余针尖聚合物凝胶,加入少量背衬聚合物凝胶,在4℃下,以2000rpm,1500rpm,1000rpm,500rpm的水平降速离心各5min,若背衬聚合物凝胶表面未达到平整状态,则重复上述操作,直到背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模置于温度20℃,湿度30%的恒温恒湿室干燥48h,干燥结束,用镊子取得完整空白微针贴片。
采用本方法制备的高浓度聚合物预备胶以及背衬聚合物凝胶用于现有的HA可溶性微针制备,由原有的一定浓度HA凝胶变为HA与2-羟甲基-β-环糊精通过氢键结合形成的复合材料,大大增加了微针机械强度,缩短微针干燥时间,增强了微针质量的同时节约了生产成本,可适应多种模具的浇筑、成型,并且对于亲脂性和亲水性药物均可达到较高的载药量及给药效率,使其在医疗领域有了进一步发展的能力。
实施例3
如图3所示,基于实施例1和实施例2进行对载药微针制备,也就是完整含药微针贴片的制备,包括以下步骤:
S000、将微针阳模缓慢插入装有混合好已静置除气泡的二甲基硅氧烷(PDMS)的六孔板中,抽真空3小时,完全去除肉眼可见的细小气泡,将六孔板置于70℃鼓风干燥箱干燥2小时,冷却至室温后移除微针阳模,制得微针阴模;
S100、运用实施例1中的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法制得背衬聚合物凝胶以及白色粉末;
S201、取步骤S100中剩余部分的白色粉末,将吲哚菁绿模型药物与该白色粉末按2:1v/w混匀,加纯化水配置成15%m/v的高浓度聚合物含药凝胶,将该高浓度聚合物含药凝胶置于所述微针阴模中,于4℃,1500rpm条件下离心5min直至高浓度聚合物含药凝胶位置固定,再提高离心转速,于4℃,3000rpm条件下继续离心20min使高浓度聚合物含药凝胶完全进入微针阴模的阵列中,除去多余高浓度聚合物含药凝胶,加入少量背衬聚合物凝胶,在4℃下,以2000rpm,1500rpm,1000rpm,500rpm的水平降速离心各5min,若背衬聚合物凝胶表面未达到平整状态,则重复上述操作,直到背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模置于温度20℃,湿度30%的恒温恒湿室干燥48h,干燥结束,用镊子取得完整含药微针贴片。
上述实施例由于对HA材料进行了多一步的材料改进,使HA与2-HP-β-CD之间的羟基和羧基形成了分子间氢键,最终制备得到的成品微针机械强度有了显著提升,可适应多种模具的浇筑、成型,并且对于亲脂性和亲水性药物均可达到较高的载药量及给药效率,使其在医疗领域有了进一步发展的能力;同时,2-HP-β-CD的改性,也使得HA的吸水保湿性有一定的抑制,缩短了成品微针的干燥时间,提高了微针的整体生产效率,节约微针生产成本及储藏成本,使HA可溶性微针产品投入大规模生产成为一个较好的选择。
本发明未详述部分为现有技术,故本发明未对其进行详述。
可以理解的是,术语“一”应理解为“至少一”或“一个或多个”,即在一个实施例中,一个元件的数量可以为一个,而在另外的实施例中,该元件的数量可以为多个,术语“一”不能理解为对数量的限制。
尽管本文较多地使用了专业术语,但并不排除使用其他术语的可能性。使用这些术语仅仅是为了更方便地描述和解释本发明的本质;把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。
本发明不局限于上述最佳实施方式,任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品,但不论在其形状或结构上做任何变化,凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.用于HA可溶性微针的HA材料制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S100、将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精混匀,并于纯化水中搅拌至溶解;
S110、将溶解得到的混合溶液冷冻干燥,收集干燥后的白色粉末;
S120、将该白色粉末加纯化水配置成1%~50%w/v的高浓度聚合物预备胶;
S121、将该高浓度聚合物预备胶液置于四维旋转仪上旋转混匀直至得到针尖聚合物凝胶;
S130、取分子量2×102kDa的HA,加水配置成1%~50%w/v的低浓度聚合物预备胶,该低浓度聚合物预备胶作为背衬聚合物凝胶,其中低浓度聚合物的浓度低于高浓度聚合物预备胶。
2.根据权利要求1所述的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法,其特征在于,步骤S100中,HA与2-羟甲基-β-环糊精的质量比为1~100:1~100。
3.根据权利要求2所述的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法,其特征在于,步骤S100中,将分子量为103kDa的HA与2-羟甲基-β-环糊精按质量比1:5混匀,并于10mL纯化水中搅拌至溶解。
4.根据权利要求1所述的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法,其特征在于,步骤S120中,将该白色粉末加纯化水配置成15%w/v的高浓度聚合物预备胶;步骤S130中,取分子量2×102kDa的HA,加水配置成10%w/v的低浓度聚合物预备胶。
5.HA可溶性微针制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S000、将微针阳模缓慢插入装有混合好已静置除气泡的二甲基硅氧烷的六孔板中,抽真空直至完全去除肉眼可见的细小气泡,将该六孔板置于鼓风干燥箱干燥并冷却至室温后移除该微针阳模,制得微针阴模;
S100、运用权利要求1-4任一项所述的用于HA可溶性微针的HA材料制备方法制得针尖聚合物凝胶和背衬聚合物凝胶;
S200、将该针尖聚合物凝胶置于所述微针阴模中进行离心直至该针尖聚合物凝胶位置固定,再提高离心转速直至该针尖聚合物凝胶完全进入所述微针阴模的阵列中,加入所述背衬聚合物凝胶再次进行离心直至该背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模干燥,干燥结束后得到完整空白微针贴片。
6.根据权利要求5所述的HA可溶性微针制备方法,其特征在于,步骤S200中,所有离心操作的转速范围为100~5000rpm。
7.根据权利要求6所述的HA可溶性微针制备方法,其特征在于,步骤S200中,将该针尖聚合物凝胶置于所述微针阴模中,于4℃,1500rpm条件下离心5min直至该针尖聚合物凝胶位置固定,于4℃,3000rpm条件下继续离心20min使该针尖聚合物凝胶完全进入阴模阵列中;离心完毕,除去多余该针尖聚合物凝胶,加入所述低浓度高聚物凝胶,在4℃下,分别以2000rpm,1500rpm,1000rpm,500rpm的水平降速离心各5min,直到该低浓度聚合物凝胶表面完全水平。
8.根据权利要求7所述的HA可溶性微针制备方法,其特征在于,步骤S200中,将所述微针阴模置于温度20℃,湿度30%的恒温恒湿室干燥48h,干燥结束后,用镊子取得完整空白微针贴片。
9.根据权利要求5所述的HA可溶性微针制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S201、取步骤S100中剩余部分的白色粉末,将吲哚菁绿模型药物与该白色粉末按2:1v/w混匀,加纯化水配置成15%m/v的高浓度聚合物含药凝胶,将该高浓度聚合物含药凝胶置于所述微针阴模中进行离心直至该高浓度聚合物含药凝胶位置固定,再提高离心转速直至该高浓度聚合物含药凝胶完全进入所述微针阴模的阵列中,加入所述背衬聚合物凝胶再次进行离心直至该背衬聚合物凝胶表面完全水平,将所述微针阴模干燥,干燥结束后得到完整含药微针贴片。
10.根据权利要求5-9任一项所述的HA可溶性微针制备方法,其特征在于,步骤S000中,所述微针阳模为阵列数为15×15的圆锥形金属微针,单根针底直径130μm,尖端直径12μm,针长800μm。
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