JP2015109963A - 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents
薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2015109963A JP2015109963A JP2014218075A JP2014218075A JP2015109963A JP 2015109963 A JP2015109963 A JP 2015109963A JP 2014218075 A JP2014218075 A JP 2014218075A JP 2014218075 A JP2014218075 A JP 2014218075A JP 2015109963 A JP2015109963 A JP 2015109963A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- microneedle
- needle
- drug
- pedestal
- pedestal portion
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Application Of Or Painting With Fluid Materials (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Description
マイクロニードルに薬剤を担持させる方法としては、マイクロニードルの材質の中に事前に薬剤を混合しておく方法と、マイクロニードル作製後に薬剤を塗布する方法の2つがある。その中でも、マイクロニードルに薬剤を塗布する方法は汎用性に優れており、熱や酸化に弱い薬剤(抗原等のタンパク質)にも応用可能である。
マイクロニードルに対する薬剤の塗布方法としては、例えば特許文献1、2や非特許文献1に示されるように、薬剤を含有する薄膜が塗布されているローラーにマイクロニードルを送り込み、薬液をマイクロニードルの先端部に塗布する方法(ローラーコーティング法)が知られている。
(1)インクジェット法でマイクロニードルに塗布すると、針の片面だけに薬液が付着して、全体にいきわたらせることが難しい。
(2)インクジェット法でマイクロニードルに塗布する場合、液滴を投下する位置を高精度に狙わなければ、図1に示すように薬液が偏って付着するため、マイクロニードルの形状が変わってしまう。特に薬液の滴下回数が増えた場合、顕著になってくる。
(3)インクジェット法で大量の液滴をマイクロニードルに付着させると、液滴が重いため塗布したい場所から零れ落ちてしまう。そのため、少量の液滴しか使用できないので、1回の薬液の滴下で担持できる薬剤量は少量になる。そのため、何度も、滴下を繰り返さなければならないので、塗布方法としては時間が掛かり効率的ではない。
a)2段針を使用することにより、台座部の上に立つ針にインクジェット法で液滴を投下し、針に付着した液滴がこぼれ落ちて2段形状の台座部上面に付着すると、図2に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら針の周り360°全体に液滴がいきわたって均質化する。
b)2段針の上記特徴(液滴の自重により台座部上面全体に液滴がまわり、マイクロニードルの台座部上面と、台座部上面において薬剤が盛り上がった分だけ柱身部に平均して薬剤が塗着される)により、マイクロニードルから、こぼれずに付着させることができる滴下液量が飛躍的に増える。
c)針に投下した液滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持されるので、液滴を滴下する位置が少しズレても同じ形状に塗ることができる。例えば、図3の2段針の場合、マイクロニードルの中心から±20μmまで、液滴の投下位置がズレても、滴下した液滴が自重により台座部上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかった。
即ち、2段針の台座部上面の直径(D3)とその上に立っている針状部(先端部と柱身部)の底面の直径(D2)並びに一回に滴下する薬液の量(V)には、以下の相関関係があることが分かった。
ア)2段針の台座面と、その上に立っている針の曲面の表面張力を利用して液滴の形状を変形させるため、液滴が台座面と上記針の曲面の両方に、ある程度以上の面積で接触している必要がある。
イ)そのため、台座面の大きさは、以下の数1を充足することが望ましい。
本発明者らは、これらの知見に基づき、本発明を完成させた。
(1)台座部とその上に立つ針状部とからなる2段構造のマイクロニードル(2段針)に対して、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、2段針の台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とする薬剤を担持したマイクロニードルアレイ(マイクロニードルアレイ製剤)の製造方法。マイクロニードルアレイ製剤とは、薬剤を担持したマイクロニードルアレイのことをいう。
(2)前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、
前記針状部の先端部又柱身部に向け、前記インクジェット方式のヘッドを制御する工程、
薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び
前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程
を含む、マイクロニードルの台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記(1)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(3)吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを500〜1000nL/1滴となるように調節する、上記(1)又は(2)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(4)吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを500〜1000nL/1滴となるように調節し、該液滴をマイクロニードルの先端部又は柱身部に着滴させ、マイクロニードルの台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、上記(1)〜(3)のいずれか一項に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(5)2段針のマイクロニードルは、台座部とその上に立つ針状部とを有し、上記台座部上面の直径(D3)は、滴下する薬液の液滴の容量(V)と以下の数3を充足し、
(6)上記台座部上面の直径(D3)が、その上に立っている針状部(先端部と柱身部)の底面の直径(D2)の1.5倍以上であることを特徴とする上記(5)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(7)前記マイクロニードルの形状が、
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)下記数(3)と(4)を満足し、
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である)
であることを特徴とする上記(1)〜(6)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(8)マイクロニードルの全体の高さ(H)が120〜800μmである上記(7)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(9)台座部の高さ(H3)が100〜500μmである上記(1)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(10)マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上記(1)〜(9)のいずれかに記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(11)上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂であることを特徴とする上記(10)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(12)上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも1種である上記(11)に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)台座部上面の直径(D3)と薬液吐出量(V)が以下の数5を充足し、
D3<D2 (2)
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である)
1.2≦A3/A2≦10 (5)
(A3:台座部上面の面積、A2:柱身部底面の面積)
であり、インクジェットの吐出ヘッドからの吐出される薬液量(V)を台座部上面に保持することを特徴とする、マイクロニードルアレイ。
(14)吐出薬液量(V)が500〜1000nLであることを特徴とする、上記(13)に記載のマイクロニードルアレイ。
(15)マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする上記(13)又は(14)に記載のマイクロニードルアレイ。
(16)上記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂あることを特徴とする上記(15)に記載のマイクロニードルアレイ。
(17)上記生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも1種である上記(16)に記載のマイクロニードルアレイ。
(19)2段針のマイクロニードルの形状が、台座部とその上に立つ針からなり、上記台座部上面の直径(D3)と滴下する薬液の液滴の容量(V)とは、以下の数6を充足し、
(20)上記台座部上面の直径(D3)が、その上に立っている針状部(先端部と柱身部)の底面の直径(D2)の1.5倍以上であることを特徴とする上記(19)に記載のマイクロニードルの塗布方法。
(21)2段針のマイクロニードルの形状が、
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)下記数(3)と(4)を満足し、
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である)
であることを特徴とする、上記(18)〜(20)に記載のマイクロニードルアレイの塗布方法。
更に、台座部分に均一な薬液貯留ができるため、通常のインクジェット方式の薬液塗布量の約1400倍の量を滴下し、マイクロニードルに塗着できることが分かった。そのため、これまでのインクジェット方式では、到底達成できない量の薬剤量を担持させることが可能になった。
これらの結果、従来より多量の薬剤量を担持し、しかも、マイクロニードルの先端部が鋭利なマイクロニードルアレイが製造できることが分かった。従って、本発明により、マイクロニードルの応用が困難であると想定されていた、高用量投与の薬剤に関しても、マイクロニードルを用いた新たな投与ルートが可能となった。
a)インクジェット法で液滴を滴下し、液滴が2段形状の台座部分に付着すると、図2に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら360°全体に液滴がいきわたって、薬液付着部分が平均化している。
b)2段針の上記特徴(液滴の自重により台座部上面全体に液滴がいきわたり、マイクロニードル2の台座部3と柱身部(針状部4の先端部を除く部分)に平均して薬剤が塗着される)により、マイクロニードル2から、こぼれずに付着させることができる滴下液量が飛躍的に増える。
c)滴下液滴が自重により台座部3上面全体に平均化して保持されるので、2段針に液滴を滴下するポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、2段針の場合、針の中心から±20μmまで、液滴の滴下位置がはずれても、滴下した液滴が自重により台座部3上面全体に平均化して保持され、液滴がこぼれ落ちることはなかった。上記の効果は、通常のマイクロニードルを使用して、インクジェット方式の薬液塗布を行なった場合とは大きく異なるものとなっている。例えば、特許文献3の[0121]段落には、「薬液の液滴サイズが100μmを超えると、着弾位置が突起部先端であっても薬液が液ダレを起こし、また、100μmであって着弾位置が突起部の先端部を外すと、液ダレが生じ、塗着する箇所が経皮吸収に有効な領域以外のところにも塗着された。一方、薬液の液滴サイズが30μm以下に吐出した場合は、着弾点が突起部の先端部に限らなくても、突起部に薬液を有効に塗着できた。」と記載されており、インクジェット方式では、「薬滴を投下する位置を高精度に狙わなければならない」ことと、「薬液の滴下量が少量に限定される」ことが記載されている。
上記の直径100μmの液滴の体積は、
(4/3)×π×(10-3/2)3cm3=0.52×10-9L=0.52nL
となる。
一方、本発明では、実施例1において、薬液の吐出量として、750nL/1滴の滴下が実施できている。即ち、特許文献3では、液ダレを起こす上限の薬液滴下量が0.52nLであるので、本発明では、特許文献3の上限をはるかに超える約1400倍量の薬液を滴下し、マイクロニードルに薬剤を塗着できている。
更に、本発明では、薬液を投下する位置を正確に狙わなくても、少しズレても(中心から±20μmまでズレても)同じ形状に、マイクロニードルを塗れることが示されている。
一方、特許文献3の[図1]〜[図4]に示されるように、従来のインクジェット方式では、薬液が付着した部分にコブのような薬剤塗着物ができている。本発明の図4の右端の拡大写真では、平均化した均質な薬剤塗着が達成できている。また、薬剤の塗着量の相違も、本発明の図4と特許文献3の[図1]〜[図4]を対比すれば、明白になっている。
本発明の第1の態様は、薬剤がインクジェット方式でコーティングされた2段針のマイクロニードルアレイの製造方法である。
本発明の「マイクロニードル(2段針)」とは、一例として図3に示される構造のマイクロニードル21を言う。
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)下記数(2)〜(4)を満足し、
D3<D2 (2)
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である)
であることを特徴とする。
本発明の「台座部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。台座部底面の直径(D4)は、好ましくは30〜500μm、より好ましくは100〜250μmである。台座部上面の直径(D3)は、好ましくは30〜500μm、より好ましくは90〜240μmである。台座部の高さ(H3)は、好ましくは35〜600μm、より好ましくは100〜500μmである。台座部底面の直径(D4)は、台座部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。台座部上面の直径(D3)は、台座部の上面を円形に近似した場合の直径で表わす。
本発明の「柱身部」とは、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。柱身部は、その上部に先端部を搭載できる台状形状を有する。その上に立っている針状部(先端部と柱身部)の底面の直径(D2)は、好ましくは25〜450μm、より好ましくは25〜235μmである。柱身部底面の直径は、柱身部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。柱身部上面の直径(D1)は、その上に立っている針状部(先端部と柱身部)の底面の直径(D2)と同じであるか、又はD2より小さい。柱身部の高さ(H2)は、好ましくは50〜600μm、より好ましくは50〜500μmである。更に好ましくは50〜240μmである。柱身部は、その壁面に医薬品を固着させ、医薬品を所定の投薬位置まで運び込む機能を有する。
先端直径(D0)は、好ましくは1〜20μmである。患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径(D0)は1〜10μmの範囲が好ましい。一方、先端直径(D0)が20μmを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端頂角(α)は15〜60°、好ましくは30〜60°の範囲にある。先端頂角(α)が30〜45°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角(α)が15〜60°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。
本発明の「マイクロニードルの全体の高さ(H)」は、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ(X)とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ(Y)の和である。Xは、好ましくは15〜800μm、より好ましくは100〜500μmである。Yは、好ましくは30〜500μm、より好ましくは50〜300μmである。全体の高さ(H)は、好ましくは120〜800μm、より好ましくは150〜600μmである。
H/D4≧3 (3)
(H:全体の高さ、D4:台座部底面の直径)
H/D4の上限は、本発明の目的や成形性の見地から20以下とすることが好ましい。H/D4が3未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。H/D4は好ましくは3〜10、より好ましくは3〜6である。
本発明のマイクロニードルは、下記数(4)を満足する。
β≧90−0.5α (4)
数(4)中βは、図1に示す、柱身部の側面と台座部上面のなす角度である。αは先端頂角である。
本発明のマイクロニードルは、台座部上面の面積(A3)が柱身部底面の面積(A2)よりも大きい。
なお、本発明のマイクロニードルは、台座部の上に薬剤が多く担持されるための柱身部、さらにその上部に皮膚を穿刺するための先端部の3つの部分が接合した形状を有する。
本発明のマイクロニードルは、下記数(5)を満足することが好ましい。
1.2≦A3/A2≦10 (5)
(A3:台座部上面の面積、A2:柱身部底面の面積)
台座部上面の面積(A3)が柱身部底面の面積(A2)より大きいことで、医薬品を搭載したときに、台座の上面部分に薬剤を密着させて固着させることができ、先端部に近い部分の薬剤固着量を減らせるので、穿刺性を損なわずに薬剤搭載量を増やすことが可能である。A3/A2は、さらに好ましくは、1.2から3の範囲である。この値が小さすぎると台座上の固着量を十分確保できず、また、大きすぎると柱身部への搭載量が減って、穿刺しても体内に直接的に投入できる薬剤量が減ってしまうからである。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは1〜10N、より好ましくは1〜5Nである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より10mm押し込まれた場合に80%以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径10mmの基板に5ニュートン(N)の力を掛けて皮膚に押圧した場合、80%以上の穿刺性を示すことが好ましい。
なお、本発明のマイクロニードルアレイは人の皮膚に2段針のマイクロニードルを穿刺すること及び製造効率から、該基盤と前記2段針は、一体成形するのがよい。
即ち、本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイとしては、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは50重量%以上、より好ましくは90重量%以上、さらに好ましくは100重量%である。
熱可塑性樹脂は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレートおよびポリエチレンナフタレート、及び、以下の生体分解性樹脂からなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
生体分解性樹脂は、熱可塑性でもあるポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂である。
本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー(PGA、グリコール酸の2分子間環状エステルであるグリコリド(GL)の開環重合物を含む)であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を90重量%以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるGPC測定における分子量(ポリメチルメタクリレート換算のMw(重量平均分子量))が10万〜80万、特に13万〜75万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などを挙げることができる。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。
また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌(Bordetella pertussis)(組換えPTアクシン−無細胞)、破傷風菌(Clostridium tetani)(精製、組換え)、ジフテリア菌(Corynebacterium diptheriae)(精製、組換え)、サイトメガロウイルス(糖タンパク質サブユニット)、A群連鎖球菌(糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質A群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたMタンパク質/ペプチド、Mタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、C5aペプチダーゼ)、B型肝炎ウイルス(組換えプレS1、プレ−S2、S、組換えコアタンパク質)、C型肝炎ウイルス(組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ)、ヒトパピローマウイルス(キャプシドタンパク質、TA−GN組換えタンパク質L2およびE7[HPV−6から]、HPV−11からのMEDI−501組換えVLPL1、四価の組換えBLP L1[HPV−6から]、HPV−11、HPV−16およびHPV−18、LAMP−E7[HPV−16から])、レジオネラ ニューモフィラ(Legionella pneumophila)(精製した細菌表面タンパク質)、髄膜炎菌(Neisseria meningitides)(破傷風トキソイドを含む複合糖質)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)(合成ペプチド)、風疹ウイルス(合成ペプチド)、肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)(髄膜炎菌のB OMPに複合させた複合糖質[1、4、5、6B、9N、14、18C、19V、23F]、CRM197に複合させた複合糖質[4、6B、9V、14、18C、19F、23F]、CRM1970に複合させた複合糖質[1、4、5、6B、9V、14、18C、19F、23F]、梅毒トレポネーマ(Treponema pallidum)(表面リポタンパク質)、帯状疱疹(Varicella zoster)ウイルス(サブユニット、糖タンパク質)ならびにコレラ菌(Vibrio cholerae)(複合物リポ多糖)を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどと共に、皮膚疾患用薬、睡眠導入薬、ビタミン剤、禁煙補助剤、美容薬(例えばヒアルロン酸)等を挙げることができる。なお、薬剤は単独でも2種以上併用してもかまわない、薬剤として許容できる塩であれば、無機塩あるいは有機塩のいずれの形態でもかまわない。
さらに、薬剤は、薬理学的に許容される担体などを含むものであってもよく、薬理学的に許容される担体として、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤、安定剤などから適宜選択されるものが挙げられる。
本発明の「インクジェット方式」とは、薬剤を含有する薬液を、マイクロニードルアレイの2段針マイクロニードルの先端部又は柱身部に向け、インクジェット方式の吐出ヘッドから定量吐出し、台座部上面と柱身部に薬剤を塗着する方法である。具体的には、2段針マイクロニードルに向けて前記インクジェット方式の吐出ヘッドを制御する工程、薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程を有しているものである。
なお、インクジェット方式の吐出ヘッド装置は、薬液を収容する液体室に隣接してピエゾ素子、液体室を備えた吐出ヘッド及び液体室に薬液供給系を介して薬液を供給する薬剤収容タンクが一体化したユニット形式のカートリッジヘッドあるいは薬剤収容タンクと吐出ヘッドが分離したものなど各種形態のものを採用し得る。
なお、ピエゾ・インクジェット方式におけるマイクロニードルへの薬液塗布については特許文献3(特開2013−43034号公報)に詳細が述べられている。また、マイクロジェット社の資料等に基づき、適宜実施することができる。
薬液の調整に使用される溶媒としては、微量に残留しても人体に害の少ない、水、エタノール、イソプロパノール、ジエチレングリコール、グリセリンのようなアルコール系などの水性溶媒を用いることが考えられる。
なお、薬液の粘度は、インクジェット方式の吐出ヘッドの吐出ノズル開口部に、どの程度の容量で吐出されるか、外部環境の影響を受けずに、正確に容量制御を可能にするために重要である。そのため、薬液の粘度については、薬剤の濃度、温度又は薬剤と薬理学的に許容される添加剤を添加することなどにより変動することから、例えば前記バインダー樹脂の種類や濃度を調整するか、その他の増粘・減粘剤の粘度調整剤などにより粘度の状態が調整される。
本発明の第2の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な2段針マイクロニードルアレイに関するものである。
本発明の「2段針マイクロニードル」は、本発明の第1の態様で述べられた2段針と同じものであるが、特に、インクジェット方式の吐出ヘッドからの薬液吐出量に対応できる液ダレのしないマイクロニードルのことを言う。即ち、本発明の2段針マイクロニードルは、薬液の吐出滴下量(V)が、500〜1000nLの範囲のものに対応し、適切にマイクロニードルの台座部上面に薬液を保持できる形状の2段針マイクロニードルのことである。具体的には、以下の形状の2段針マイクロニードルのことを言う。即ち、
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)台座部上面の直径(D3)と滴下薬液の液滴の容量(V)が以下の数8を充足し、
D3<D2 (2)
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である)
1.2≦A3/A2≦10 (5)
(A3:台座部上面の面積、A2:柱身部底面の面積)
であるマイクロニードルのことである。
滴下薬液の液滴の容量(V)は、適宜、目的に応じて決定することができるが、好ましくは500〜1000nLを挙げることができる。
なお、第1の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである。
本発明の第3の態様とは、インクジェット方式による薬剤塗布に適切な2段針マイクロニードルの塗布方法に関するものである。更には、インクジェット方式以外でも、吐出口の小さいディスペンサー方式(加圧式液体ポンプ)でも2段針マイクロニードルに塗布することが可能である。
なお、第1の態様の中で使用される用語と同一のものは、同じ内容を表わすものである。
図6は、2段構造のマイクロニードル(2段針)のもう一つの例の概略図である。図6に示すように、本実施形態のマイクロニードル31は、台座部5と、台座部5の上に立つように設けられた針状部9とを備えている。台座部5の上に立つ針状部9(微小針)は、図3に示したマイクロニードル21の針状部6のように、先端部7と柱身部8とは外観上明確には分かれていない。
(1)2段針マイクロニードルアレイの作製
マイクロニードルアレイは以下のように作成した。金型は、金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して作成し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作成した。マイクロニードルの形状は、図3に示すように、先端直径(D0)が7μm、先端部底面の直径(D1)が60μm、柱身部底面の直径(d)が100μm、台座部底面の直径(D4)が150μm、マイクロニードルの全体の高さ(H)が600μm、先端部の高さ(H1)が65μm、柱身部の高さ(H2)が240μm、先端頂角(α)が45°、マイクロニードルの本数が120本のアレイを作製した。
マイクロニードルの成形には、(株)日本製鋼所製、溶融微細転写(登録商標)装置を用いた。樹脂にはポリグリコール酸(PGA)を用いて、260℃で溶融させ、200℃の金型の上に塗布した。次いで20MPaの圧力で約30秒プレスした後、金型を80℃まで冷却し、金型から剥離してマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイについてレーザー顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形がなく、金型の形状が正確に転写されていることを確認した。
モデル薬剤水溶液として、ヒドロキシプロピルセルロース0.1g、薬剤として青色1号5gを水10gに溶解した。
(3)インクジェット方式による塗布方法
マイクロジェット社製のLabojet−300を使用し、上記モデル薬液を充填して、吐出量を750nL/1滴とした。吐出した薬液の液滴がマイクロニードルの柱身部に滴下されるように設定した。
塗布中、塗布後の塗着状態をカメラで撮影し、拡大写真で評価した。
(4)塗布の評価
本発明の2段針マイクロニードルへのインクジェット方式の塗布の状況を図4に示す。
図4に示されるように、2段針を使用することにより、インクジェット方式で液滴をマイクロニードルの柱身部に滴下すると、液滴が柱身部に添って下に流れ、2段形状の台座部分に到着する。液滴が台座部分に到着すると、図2に示されるように表面張力が働く結果、台座部上面全体に広がりながら針の周り360°全体に液滴が回って、台座部分を覆うことになる。
一方、段のない円錐状のマイクロニードルでは、液滴が針の壁の片側にとどまり、針全体に行きわたらない。又、液滴の量が多い場合には、途中で止まらず、マイクロニードルの基盤まで液滴が流れ落ちることになる。
滴下液滴が自重で台座部上面全体に平均して保持されるので、2段針に液滴を滴下するポイントの位置が少しずれても同じ形状に塗ることができる。例えば、2段針の場合、針の中心から±20μmまで、液滴の滴下位置がずれても、滴下した液滴が自動的に台座部全体に均質化して保持され、液滴がこぼれ落ちるようなことはなかった。
また、上記の結果、マイクロニードルの先端部に薬液が付着することが少なく、図4を見ても、ほとんど先端部における薬液の付着は見られない。
また、得られたマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの先端部には薬剤が塗着し難いため、先端部の鋭利性が確保できており、マイクロニードルの柱身部と台座部上面に薬剤が定量塗着しているため、穿刺性が良く、優れた経皮吸収効率を発揮できるものである。
以上のことから、本発明のインクジェット方式により定量塗着される2段針のマイクロニードルアレイの製造方法は、薬剤を定量塗着した経皮吸収用マイクロニードルアレイの製造に実用可能なものとなっている。
2、21、31:マイクロニードル
3、5:台座部
4、6、9:針状部
7:先端部
8:柱身部
Claims (10)
- 台座部とその上に立つ針状部とからなるマイクロニードルに対して、薬剤を含有する薬液を、インクジェット方式のヘッドから定量吐出することにより、前記マイクロニードルの台座部上面に薬液を塗着させることを特徴とする、薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、
前記針状部の先端部又柱身部に向け、前記インクジェット方式のヘッドを制御する工程、
薬液の粘度を所定範囲に調整する工程、及び
前記ヘッドから粘度を調整した薬液を定量吐出する吐出制御工程
を含む、前記台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、請求項1に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。 - 吐出制御工程が、薬液の液滴サイズを500〜1000nL/1滴となるように調節し、該液滴を前記針状部の先端部又は柱身部に着滴させ、前記台座部上面に薬剤を定量塗着することを特徴とする、請求項1又は2に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記マイクロニードルは、前記台座部とその上に立つ針状部とを有し、上記台座部上面の直径(D3)と滴下する薬液の液滴の容量(V)とは、以下の数1を充足し、
- 上記台座部上面の直径(D3)が、その上に立っている前記針状部の底面の直径(D2)の1.5倍以上であることを特徴とする、請求項4に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記マイクロニードルの形状が、
(A)先端頂角(α)が15〜60°の範囲にあり、
(B)先端直径(D0)が1〜20μmの範囲にあり、
(C)下記数(3)と(4)を満足することを特徴とする、請求項1〜5に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
H/D4≧3 (3)
(Hはマイクロニードルの全体の高さ、D4は台座部底面の直径である)
β≧90−0.5α (4)
(βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である) - 前記マイクロニードルの全体の高さ(H)が120〜800μmである、請求項6に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記台座部の高さ(H3)が100〜500μmである、請求項1に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記マイクロニードルアレイが、熱可塑性樹脂で形成されていることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
- 前記熱可塑性樹脂が生体分解性樹脂であることを特徴とする、請求項9に記載の薬剤を担持したマイクロニードルアレイの製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014218075A JP2015109963A (ja) | 2013-10-30 | 2014-10-27 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013226076 | 2013-10-30 | ||
JP2013226076 | 2013-10-30 | ||
JP2014218075A JP2015109963A (ja) | 2013-10-30 | 2014-10-27 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018226464A Division JP6709562B2 (ja) | 2013-10-30 | 2018-12-03 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2015109963A true JP2015109963A (ja) | 2015-06-18 |
Family
ID=53525381
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014218075A Pending JP2015109963A (ja) | 2013-10-30 | 2014-10-27 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
JP2018226464A Active JP6709562B2 (ja) | 2013-10-30 | 2018-12-03 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018226464A Active JP6709562B2 (ja) | 2013-10-30 | 2018-12-03 | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JP2015109963A (ja) |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017061447A (ja) * | 2015-09-21 | 2017-03-30 | ビーアンドエル バイオテック インコーポレイティッド | 歯茎の屈曲に合うように柔軟な、歯科用物質伝達のためのマイクロニードルおよびその製作方法 |
WO2018124290A1 (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | コスメディ製薬株式会社 | 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ |
WO2018155431A1 (ja) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
WO2020262473A1 (ja) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | コスメディ製薬株式会社 | 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ |
US10976865B2 (en) | 2018-07-20 | 2021-04-13 | Lg Display Co., Ltd. | Touch display panel, touch display device, and driving method thereof |
WO2021241486A1 (ja) | 2020-05-25 | 2021-12-02 | コスメディ製薬株式会社 | 高性能マイクロニードルアレイ |
CN113776722A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-12-10 | 西北工业大学 | 一种微圆柱传感器测量阵列制备工艺 |
JP2022103267A (ja) * | 2017-03-31 | 2022-07-07 | ヴァクザス ピーティーワイ リミテッド | 表面をコーティングするための装置および方法 |
WO2023042889A1 (ja) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | コスメディ製薬株式会社 | 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW202408614A (zh) * | 2022-06-30 | 2024-03-01 | 日商琳得科股份有限公司 | 微針構造體 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013043034A (ja) * | 2011-08-26 | 2013-03-04 | Dainippon Printing Co Ltd | マイクロニードルデバイスの製造方法 |
JP2013515524A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | デバイオテック・ソシエテ・アノニム | 可溶性マイクロニードル |
WO2013162053A1 (ja) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | 帝人株式会社 | マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ |
JP2013248299A (ja) * | 2012-06-01 | 2013-12-12 | Dainippon Printing Co Ltd | マイクロニードルデバイス |
-
2014
- 2014-10-27 JP JP2014218075A patent/JP2015109963A/ja active Pending
-
2018
- 2018-12-03 JP JP2018226464A patent/JP6709562B2/ja active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013515524A (ja) * | 2009-12-23 | 2013-05-09 | デバイオテック・ソシエテ・アノニム | 可溶性マイクロニードル |
JP2013043034A (ja) * | 2011-08-26 | 2013-03-04 | Dainippon Printing Co Ltd | マイクロニードルデバイスの製造方法 |
WO2013162053A1 (ja) * | 2012-04-25 | 2013-10-31 | 帝人株式会社 | マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ |
JP2013248299A (ja) * | 2012-06-01 | 2013-12-12 | Dainippon Printing Co Ltd | マイクロニードルデバイス |
Cited By (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10980991B2 (en) | 2015-09-21 | 2021-04-20 | B&L Biotech, Inc. | Flexible microneedle for dental material delivery and method of manufacturing the same |
JP2017061447A (ja) * | 2015-09-21 | 2017-03-30 | ビーアンドエル バイオテック インコーポレイティッド | 歯茎の屈曲に合うように柔軟な、歯科用物質伝達のためのマイクロニードルおよびその製作方法 |
KR20190102178A (ko) | 2016-12-28 | 2019-09-03 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 약제를 도포한 마이크로니들 어레이 |
WO2018124290A1 (ja) | 2016-12-28 | 2018-07-05 | コスメディ製薬株式会社 | 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ |
JP2018108375A (ja) * | 2016-12-28 | 2018-07-12 | コスメディ製薬株式会社 | 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ |
KR102483597B1 (ko) * | 2016-12-28 | 2023-01-03 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 약제를 도포한 마이크로니들 어레이 |
CN110035792A (zh) * | 2016-12-28 | 2019-07-19 | 考司美德制药株式会社 | 涂布含药成分的微针制剂 |
CN110177596A (zh) * | 2017-02-24 | 2019-08-27 | 久光制药株式会社 | 微针装置 |
TWI752172B (zh) * | 2017-02-24 | 2022-01-11 | 日商久光製藥股份有限公司 | 微針裝置 |
WO2018155431A1 (ja) * | 2017-02-24 | 2018-08-30 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
EP3586906A4 (en) * | 2017-02-24 | 2020-12-30 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | MICRO-NEEDLE DEVICE |
US11464956B2 (en) | 2017-02-24 | 2022-10-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Microneedle device |
KR20190082948A (ko) * | 2017-02-24 | 2019-07-10 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로니들 디바이스 |
JP7008684B2 (ja) | 2017-02-24 | 2022-01-25 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
JPWO2018155431A1 (ja) * | 2017-02-24 | 2019-11-07 | 久光製薬株式会社 | マイクロニードルデバイス |
KR102343698B1 (ko) * | 2017-02-24 | 2021-12-24 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 마이크로니들 디바이스 |
JP2022103267A (ja) * | 2017-03-31 | 2022-07-07 | ヴァクザス ピーティーワイ リミテッド | 表面をコーティングするための装置および方法 |
JP7446628B2 (ja) | 2017-03-31 | 2024-03-11 | ヴァクザス ピーティーワイ リミテッド | 表面をコーティングするための装置および方法 |
US10976865B2 (en) | 2018-07-20 | 2021-04-13 | Lg Display Co., Ltd. | Touch display panel, touch display device, and driving method thereof |
KR20220024157A (ko) | 2019-06-25 | 2022-03-03 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 바늘 밀도가 불균일한 마이크로니들 어레이 |
WO2020262473A1 (ja) | 2019-06-25 | 2020-12-30 | コスメディ製薬株式会社 | 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ |
WO2021241486A1 (ja) | 2020-05-25 | 2021-12-02 | コスメディ製薬株式会社 | 高性能マイクロニードルアレイ |
KR20230014702A (ko) | 2020-05-25 | 2023-01-30 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 고성능 마이크로니들 어레이 |
CN113776722A (zh) * | 2021-07-27 | 2021-12-10 | 西北工业大学 | 一种微圆柱传感器测量阵列制备工艺 |
WO2023042889A1 (ja) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | コスメディ製薬株式会社 | 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ |
KR20240054293A (ko) | 2021-09-15 | 2024-04-25 | 코스메드 파마소티컬 씨오 쩜 엘티디 | 약제를 도포한 마이크로니들 어레이 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6709562B2 (ja) | 2020-06-17 |
JP2019058712A (ja) | 2019-04-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6709562B2 (ja) | 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法 | |
JP5439633B1 (ja) | マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ | |
JP5050130B2 (ja) | マイクロニードル | |
JP6865524B2 (ja) | 治療剤を送達するためのマイクロアレイおよび使用方法 | |
JP6251298B2 (ja) | 逆作動アクチュエータを備えるマイクロニードル注射装置 | |
JP6494602B2 (ja) | 二重カバーを備えるマイクロニードル注射装置 | |
CN111212675B (zh) | 用于将微针阵列施用于皮肤的施用装置 | |
US20190001108A1 (en) | Microneedle and microneedle patch | |
KR20120138235A (ko) | 마이크로 니들 디바이스 및 그 제조 방법 | |
KR20160016927A (ko) | 마이크로니들 주사 및 주입 장치 및 그의 사용 방법 | |
JP2016511014A5 (ja) | ||
WO2021177317A1 (ja) | マイクロニードルシート及び経皮吸収型薬剤 | |
JP2013043034A (ja) | マイクロニードルデバイスの製造方法 | |
JP5852280B1 (ja) | マイクロニードルおよびその製造 | |
JP2019170690A (ja) | マイクロニードル連続注入装置 | |
KR20190117874A (ko) | 캔들형 마이크로 구조체 및 이의 제조 방법, 캔들형 마이크로 구조체의 피부 내 삽입 방법 | |
KR20220024157A (ko) | 바늘 밀도가 불균일한 마이크로니들 어레이 | |
JP5870551B2 (ja) | マイクロニードルデバイスの製造方法 | |
TW201306890A (zh) | 微針裝置及其製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20151117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20151117 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170517 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180220 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180216 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180313 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180620 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180904 |