JP5439633B1 - マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、薬剤のみならず安定剤や増粘剤を大量に担持することができ、かつ穿刺性が良好なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。
本発明は、先端部、柱身部および台座部からなり、
（ｉ）先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
（ｉｉ）先端直径（Ｄ_０）が１〜２０μｍの範囲にあり、
（ｉｉｉ）台座部上面の面積（Ａ_３）が柱身部底面（Ａ_２）の面積よりも大きく、
（ｉｖ）下記式（１）および（２）を満足し、
Ｈ／Ｄ_４≧３ （１）
（Ｈは全体の高さ、Ｄ_４は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （２）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
（ｖ）柱身部の側面に薬剤を含有する固体組成物が固着し、下記式（５）を満足する、
１０°≦γ≦６０° （５）
（γは、先端部の頂点と、柱身部の側面に固着した固体組成物の表面を結ぶ接線とのなす角度である）
経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードルである。

Description

本発明は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。さらに詳しくは、本発明は、皮膚表層または皮膚角質層において、簡単に、安全にかつ効率的に薬品等を注入することが可能なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイに関する。

従来、患者の生体表面、即ち皮膚や粘膜の表面に、薬品等を投与する方法としては、主に液状物質または、粉状物質を塗布する方法が殆どであった。しかしながら、これらの薬剤の塗布できる領域は、皮膚の表面に限られていたため、発汗や異物の接触等によって、塗布された薬剤が剥がれ落ちることが日常的に経験され、適量な薬剤等を効果的に投与することは困難であった。
生体表面への薬剤塗布に替わる手段として、マイクロニードルによる生体内への薬剤投与が提案されている。また該マイクロニードルの穿刺性を改善するための提案もこれまでになされている。
例えば特許文献１および特許文献２の方法は、折れにくくしかも屈曲しにくいマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイが提案されている。しかしその穿刺性は充分ではない。
特許文献３には、円錐面もしくは角錐面表面をマイクロニードル内側に湾曲させることにより、刺さりやすくする方法が提案されている。しかしながら、特許文献３に開示されている方法はポリマー溶液をスタンパーに塗布しゲル化乾燥させる際の体積収縮を利用する方法であり熱可塑性樹脂には適していない。
特許文献４には、水溶性または水膨潤性樹脂により形成された錘状、錐台状またはコニーデ状で、表面に潤滑成分が被覆されているマイクロニードルが記載されている。
特許文献５には、マイクロニードルに薬剤を効率的に搭載して、表皮下に投薬する方法が記載されているが、これは液状の薬剤に対して適用できる技術であり、固体化した薬剤について、穿刺性、搭載量、投薬性を並立させるような技術としての機能は不十分である。

特開２００７−１３００３０号公報 特開２００７−１９０１１２号公報 特開２００８−１４２１８３号公報 特開２０１０−０２９６３４号公報 特開２００７−２６０３５１号公報

本発明の目的は、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性を有し、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与し得るマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。また本発明の目的は、薬剤のみならず安定剤や増粘剤を大量に担持することができ、かつ穿刺性が良好なマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを提供することにある。さらに本発明の目的は、マイクロニードルアレイを含むマイクロニードルデバイスを提供することにある。

本発明は、先端部（ｔｏｐ）、柱身部（ｓｈａｆｔ）および台座部（ｂａｓｅ）からなり、
(ｉ) 先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
(ｉｉ) 先端直径（Ｄ_０）が１〜２０μｍの範囲にあり、
(ｉｉｉ) 台座部上面の面積（Ａ_３）が柱身部底面（Ａ_２）の面積よりも大きく、
(ｉｖ) 下記式（１）および（２）を満足し、
Ｈ／Ｄ_４≧３ （１）
（Ｈは全体の高さ、Ｄ_４は台座部底面の直径である）
β≧９０−０．５α （２）
（βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
（ｖ）柱身部の側面に薬剤を含有する固体組成物が固着し、下記式（５）を満足し、
１０°≦γ≦６０° （５）
（γは、先端部の頂点と、柱身部の側面に固着した固体組成物の表面を結ぶ接線とのなす角度である）
（ｖｉ） 薬剤を含有する固体組成物は、穿刺すると皮膚内で溶解して柱身部側面から剥離するものである、
経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードルである。
また本発明は前記マイクロニードルを複数設置したマイクロニードルアレイである。

本発明を構成するマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、２段になった針の形状を持つことから、マイクロニードルを薬液に浸漬して引き上げた際、段の部分が、先端部に付いた薬液を引き込むことができる。その結果、段の部分を薬剤の貯蔵部位として用いることができ、より多くの薬剤を担持しても，マイクロニードルの先端を露出させることができ、薬液塗布後も鋭利な先端部を維持することが可能になった。
マイクロニードルの２段になった図１の形状は、マイクロニードルの先端部に薬剤が固定され難い針の形状である。その結果、本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、鋭利な先端部が維持されるので、患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さり、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤を投与することができる特性を有する。また本発明を構成するマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、薬剤の担持容量に優れているので、薬剤の投与を効率的に行うことができる利点を有する。

本発明のマイクロニードルの概略図である。 本発明のマイクロニードルの先端部の概略図である。 薬剤を担持したマイクロニードルの概略図である。 実施例４において浸漬前のマイクロニードルである。 実施例４において１回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において２回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において３回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において４回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において５回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において６回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例４において７回浸漬後のマイクロニードルである。 実施例５〜７および比較例１〜３における穿刺性能の評価方法を示す概略図である。 実施例５〜７および比較例１〜３の評価結果である。 実施例８〜９および比較例４〜６における穿刺性能の評価方法を示す概略図である。 実施例８〜９および比較例４〜６の評価結果である。

本発明のマイクロニードルは柱身部の側面に薬剤を含有する固体組成物が固着している、薬剤が担持されたマイクロニードルである。薬剤が担持されたマイクロニードルを担持マイクロニードルということがある。薬剤を担持する前のマイクロニードルを単にマイクロニードルということがある。マイクロニードルアレイも同様である。

＜マイクロニードル＞
マイクロニードルを図１により説明する。図１はマイクロニードルの全体図である。マイクロニードルは、台座部の上に薬剤を担持されるための柱身部、さらにその上部に皮膚を穿刺するための先端部の３つの部分が接合した形状を有する。
（台座部）
台座部は、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。台座部底面の直径（Ｄ_４）は、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは１００〜２５０μｍである。台座部上面の直径（Ｄ_３）は、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは９０〜２４０μｍである。台座部の高さ（Ｈ_３）は、好ましくは３５〜６００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。台座部底面の直径（Ｄ_４）およびは、台座部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。台座部上面の直径（Ｄ_３）は、台座部上面を円形に近似した場合の直径で表わす。
（柱身部）
柱身部は、三角錐台、四角錐台、六角錐台などの多角錐台であっても円錐台であっても良い。柱身部は、その上部に先端部を搭載できる台状形状を有する。柱身部底面の直径（Ｄ_２）は、好ましくは２５〜４５０μｍ、より好ましくは２５〜２３５μｍである。柱身部底面の直径（Ｄ_２）は、柱身部の底面を円形に近似した場合の直径で表わす。柱身部上面の直径（Ｄ_１）は、先端部底面の直径（Ｄ_１）と同じである。柱身部の高さ（Ｈ_２）は、好ましくは５０〜６００μｍ、より好ましくは５０〜５００μｍ、さらに好ましくは５０〜２４０μｍである。柱身部は、その壁面に薬剤を固着させ、薬剤を所定の投薬位置まで運び込む機能を有する。

（先端部）
先端部は、三角錐、四角錐、六角錐などの多角錐であっても円錐であっても良い。先端部底面の直径（Ｄ_１）は、好ましくは１〜１７０μｍ、より好ましくは１０〜８０μｍである。先端部底面の直径（Ｄ_１）は、先端部底面を円形に近似した場合の直径で表わす。先端部の高さ（Ｈ_１）は、好ましくは１〜６４０μｍ、より好ましくは１０〜１５０μｍである。
先端直径（Ｄ_０）は１〜２０μｍである。患者の皮膚表皮層になめらかに突き刺さることの効果を高める見地からは、先端直径（Ｄ_０）は１〜１０μｍの範囲が好ましい。一方、先端直径（Ｄ_０）が２０μｍを超えると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難く、先端が変形し易くなるので好ましくない。
先端頂角（α）は１５〜６０°、好ましくは３０〜６０°の範囲にある。先端頂角（α）が３０〜４５°の範囲にあるときに、さらに優れた効果が見出される。一方、先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲を外れると皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには先端が変形し易くなるので好ましくない。

（全体の高さ）
全体の高さ（Ｈ）は、薬剤の効果が効率良く発現する皮膚の厚さ（Ｘ）とマイクロニードルをゆっくりと痛みが伴わないよう皮膚に押込む場合、皮膚の撓みを考慮した余裕の長さ（Ｙ）の和である。Ｘは、好ましくは１５〜８００μｍ、より好ましくは１００〜５００μｍである。Ｙは、好ましくは３０〜５００μｍ、より好ましくは５０〜３００μｍである。全体の高さ（Ｈ）は、好ましくは１２０〜８００μｍ、より好ましくは１５０〜５００μｍである。
（式（１）および（２））
マイクロニードルは、下記式（１）を満足する。
Ｈ／Ｄ_４≧３ （１）
（Ｈ：全体の高さ、Ｄ_４：台座部底面の直径）
Ｈ／Ｄ_４の上限は、本発明の目的や成形性の見地から２０以下とすることが好ましい。Ｈ／Ｄ_４が３未満となると、皮膚に穿刺する際の抵抗が大きくなり皮膚に刺さり難くなり、さらには、マイクロニードルの先端が変形し易くなり、目的効果において不都合である。Ｈ／Ｄ_４は、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜６である。
マイクロニードルは、下記式（２）を満足する。
β≧９０−０．５α （２）
式（２）中βは、図１に示す、柱身部の側面と台座部上面のなす角度である。αは先端頂角である。マイクロニードルは、台座部上面の面積（Ａ_３）が柱身部底面の面積（Ａ_２）よりも大きい。

（Ａ_３／Ａ_２）
先にも述べたように、マイクロニードルは、台座部の上に薬剤が多く担持されるための柱身部、さらにその上部に皮膚を穿刺するための先端部の３つの部分が接合した形状を有する。
マイクロニードルは、下記式（６）を満足することが好ましい。
１．２≦Ａ_３／Ａ_２≦１０ （６）
（Ａ_３：台座部上面の面積、Ａ_２：柱身部底面の面積）
台座部上面の面積（Ａ_３）が柱身部底面の面積（Ａ_２）より大きいことで、薬剤を搭載したときに、台座の上面部分に薬剤を密着させて固着させることができ、先端部に近い部分の薬剤固着量を減らせるので、穿刺性を損なわずに薬剤搭載量を増やすことが可能である。Ａ_３／Ａ_２は、さらに好ましくは、１．２から３の範囲である。この値が小さすぎると台座上の固着量を十分確保できず、また、大きすぎると柱身部への搭載量が減って、穿刺しても体内に直接的に投入できる薬剤量が減ってしまうからである。

（担持マイクロニードル）
本発明は、マイクロニードルの柱身部の側面に、薬剤を含有する固体組成物が固着しているマイクロニードルである。固体組成物中の薬剤の含有量は、固体組成物１００重量部に対し、好ましくは５〜９０重量部、より好ましくは１０〜８０重量部である。
固体組成物は、バインダー成分として水溶性高分子を含有することが好ましい。水溶性高分子としては、特に限定されるものはないが、皮膚刺激性の少ないものが好ましいものとして使用される。
マイクロニードルに薬剤を固着させると、その外形は固着薬剤の固着状態に応じた形状となる。本発明のマイクロニードルでは、図３に示すような形状を取ることが出来る。このような、柱身部に薬剤が固着し、先端部には薬剤がほぼ固着しない形状であれば、薬剤を担持しないマイクロニードルと同等の角質穿刺性を確保することが可能となる。また、薬剤を担持後，塗布後の先端部角度より薬剤の固着物が突出しないことが望ましい。

本発明の薬剤を担持したマイクロニードルは、下記式（５）、好ましくは下記式（５−ｉ）、より好ましくは下記式（５−ｉｉ）を満足する。本発明の薬剤を担持したマイクロニードルの角度が下記式（５）の範囲にあれば、穿刺性を損なうことがなく薬剤を搭載することができる。
また、本発明の薬剤を担持したマイクロニードルは、下記式（６）を満足することが穿刺性および薬剤を搭載量の点から好ましい。更に、本発明の薬剤を担持したマイクロニードルは、下記式（７）を満足することが穿刺性および薬剤を搭載量の点から好ましい。
１０°≦γ≦６０° （５）
γは、先端部の頂点と、柱身部の側面に固着した固体組成物の表面を結ぶ接線のなす角度である。
１０°≦γ≦５０° （５−ｉ）
１０°≦γ≦４５° （５−ｉｉ）
α≦δ≦６０° （６）
δは、先端部の頂点と、先端部に固着した固体組成物の表面とを結ぶ線のなす角度である。
γ≧δ （７）

（薬剤）
薬剤としてホルモンなどの生理活性物質、ワクチンなどが挙げられる。薬剤として、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）、成長ホルモン放出因子（ＧＨＲＦ）、インスリン、インスルトロピン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、ＴＲＮ、ＮＴ−３６（化学名：Ｎ−［［（ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えばＨＧＨ、ＨＭＧ、酢酸デスモプレシンなど）、卵胞ルテオイド、ａＡＮＦ、成長因子放出因子（ＧＦＲＦ）のような成長因子、ｂＭＳＨ、ＧＨ、ソマトスタチン、ブラジキニン、ソマトトロピン、血小板由来増殖因子放出因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性ゴナドトロピン、エリスロポエチン、エポプロステノール（血小板凝集阻害剤）、グルカゴン、ＨＣＧ、ヒルログ、ヒアルロニダーゼ、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、インターロイキン、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、グルカゴン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、ＬＨＲＨアナログ（ゴセレリン、リュープロリド、ブセレリン、トリプトレリン、ゴナドレリンならびにナファレリン、メノトロピン（ウロフォリトロピン（ＦＳＨ）およびＬＨ）のような）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ、バソプレシン、デアミノ［Ｖａｌ４，Ｄ−Ａｒｇ８］アルギニンバソプレシン、デスモプレシン、コルチコトロピン（ＡＣＴＨ）、ＡＣＴＨ（１−２４）のようなＡＣＴＨアナログ、ＡＮＰ、ＡＮＰ消失阻害剤、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、ブラジキニンアンタゴニスト、セレデース、ＣＳＩ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、エンケファリン、ＦＡＢフラグメント、ＩｇＥペプチド抑制物質、ＩＧＦ−１、神経栄養因子、コロニー刺激因子、副甲状腺ホルモンおよびアゴニスト、副甲状腺ホルモンアンタゴニスト、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨ（１−３４）のようなＰＴＨアナログ、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド、プロテインＣ、プロテインＳ、レニン阻害薬、チモシンα−１、血栓溶解薬、ＴＮＦ、バソプレシンアンタゴニストアナログ、α−１アンチトリプシン（組換え）ならびにＴＧＦ−βが挙げられる。

また薬剤として、タンパク質、多糖複合物、オリゴ糖およびリポタンパク質の形態の抗原が挙げられる。これらのサブユニットワクチンは、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）（組換えＰＴアクシン−無細胞）、破傷風菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）（精製、組換え）、ジフテリア菌（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）（精製、組換え）、サイトメガロウイルス（糖タンパク質サブユニット）、Ａ群連鎖球菌（糖タンパク質サブユニット、破傷風トキソイドを含む複合糖質Ａ群多糖、トキシングサブユニット担体に結合されたＭタンパク質／ペプチド、Ｍタンパク質、多価型特異的エピトープ、システインプロテアーゼ、Ｃ５ａペプチダーゼ）、Ｂ型肝炎ウイルス（組換えプレＳ１、プレ−Ｓ２、Ｓ、組換えコアタンパク質）、Ｃ型肝炎ウイルス（組換え−発現された表面タンパク質およびエピトープ）、ヒトパピローマウイルス（キャプシドタンパク質、ＴＡ−ＧＮ組換えタンパク質Ｌ２およびＥ７［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１からのＭＥＤＩ−５０１組換えＶＬＰＬ１、四価の組換えＢＬＰ Ｌ１［ＨＰＶ−６から］、ＨＰＶ−１１、ＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８、ＬＡＭＰ−Ｅ７［ＨＰＶ−１６から］）、レジオネラ ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）（精製した細菌表面タンパク質）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｅｓ）（破傷風トキソイドを含む複合糖質）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）（合成ペプチド）、風疹ウイルス（合成ペプチド）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）（髄膜炎菌のＢ ＯＭＰに複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｎ、１４、１８Ｃ、１９Ｖ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７に複合させた複合糖質［４、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、ＣＲＭ１９７０に複合させた複合糖質［１、４、５、６Ｂ、９Ｖ、１４、１８Ｃ、１９Ｆ、２３Ｆ］、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）（表面リポタンパク質）、帯状疱疹（Ｖａｒｉｃｅｌｌａ ｚｏｓｔｅｒ）ウイルス（サブユニット、糖タンパク質）ならびにコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）（複合物リポ多糖）を包含する。
また薬剤としてアドレナリン、ニコチン、ビスホスホネート、フェンタニルなどが挙げられる。

（表面粗さ）
マイクロニードルの柱身部の表面粗さは、好ましくは５ｎｍ≦Ｒｚ≦１０μｍ、より好ましくは５０ｎｍ≦Ｒｚ≦５μｍである。特に柱身部分については、この薬液を担持する際に、表面粗さが大きいと薬剤担持量が増加するため好ましい。また表面粗さが大きいと、薬剤を担持する際の薬剤液の表面張力による球状化の防止する効果を有する。表面粗さの限界は、成形時に離型抵抗となり変形、折損、歩留り悪化が発生する一歩手前である。凹凸は意図的に機械加工跡を利用しても良い。ＲｚはＪＩＳ Ｂ０６０１−２００１で測定した値である。

（熱可塑性樹脂）
マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、熱可塑性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイ中の熱可塑性樹脂の含有量は、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上、さらに好ましくは１００重量％である。
熱可塑性樹脂は、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、生体分解性樹脂を主たる成分とすることが好ましい。
生体分解性樹脂は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
植物由来ポリカーボネート樹脂とは、植物由来原料を主たる成分とした樹脂であり、好ましくは下記式（ａ）で表されるカーボネート構成単位を含むポリカーボネート樹脂である。

本発明で使用するポリグリコール酸樹脂は、グリコール酸繰り返し単位のみからなるグリコール酸の単独重合体、すなわちグリコール酸ホモポリマー（ＰＧＡ、グリコール酸の２分子間環状エステルであるグリコリド（ＧＬ）の開環重合物を含む）であることが好ましいが、具体的には上記繰り返し単位を９０重量％以上の割合で維持する範囲で、他のコモノマーとの共重合体、すなわちグリコール酸共重合体であってもよい。ポリグリコール酸は、ヘキサフルオロイソプロパノール溶媒を用いるＧＰＣ測定における分子量（ポリメチルメタクリレート換算のＭｗ（重量平均分子量））が１０万〜８０万、特に１３万〜７５万、の範囲であることが好ましい。分子量が小さ過ぎると、成形物としたときの強度が不足しがちである。逆に分子量が大き過ぎると、溶融押出、成形加工が困難となる場合がある。
本発明で用いる熱可塑性樹脂には、安定剤、強化剤、可塑剤などの添加物を含んでいてもよい。安定剤としては、酸化防止剤、熱安定剤、耐加水分解、電子線安定剤、紫外線安定剤などを挙げることができる。強化剤としては、無機フィラー、有機フィラーなどを用いてもよい。また、添加物としては生体に対して害を及ぼさないものを用いることが好ましい。

＜マイクロニードルの製造方法＞
マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは以下の工程により製造することができる。成形装置としては例えば特開２００８−４９６４６号公報に記載の装置を使用することができる。
（溶融工程）
樹脂を２００℃〜３００℃の温度範囲まで加熱し、溶融する工程である。
（塗布工程）
溶融樹脂を、１００℃〜２５０℃に保たれた金型の上に塗布する工程である。
金型の昇温は５℃／秒〜１０℃／秒で行うことが好ましい。本発明の方法では１００℃〜２５０℃に保たれた金型に樹脂を塗布し、成形後、金型温度を下げ、成形品を離型する。即ち、成形を連続して行な場合には、金型は昇温および降温を繰り返すことになる。そのため昇温および降温の速度が大きい程、サイクルタイムが短縮される利点がある。上記昇温時間を達成するためには電磁誘導加熱を用いることが好ましい。電磁誘導加熱は金型全体を昇温するのではなく、局所的な昇温とすることができるため、成形に必要なエネルギーを少なくすることができる。
（成形工程）
０．１ＭＰａ〜３０ＭＰａで加圧し、５秒〜２００秒間保持して成形する工程である。
（取出工程）
５０℃〜１００℃の温度範囲まで５℃／秒〜１０℃／秒で降温して金型より取り出す工程である。
上記方法はフィルムをインプリントする方法に比べると、溶融樹脂を用いることにより樹脂昇温時間が短縮され成形時間が短い。また樹脂内部まで所定の温度に均一となっており精度の高い転写が可能となる。例えば成形するための金型の製造は金属を切削加工してマスターを製作し、電鋳にて反転し金型を製作する方法が用いられる。但しこれに限定される訳ではない。
（薬剤の担持工程）
薬剤を含有する固体組成物は、マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを、薬剤を含有する溶液中に浸漬し引き上げて乾燥することにより柱身部の側面に固着させることができる。それ故、所望の薬剤担持量になるように、浸漬および乾燥を繰り返すことが好ましい。

＜マイクロニードルアレイ＞
本発明においては、上記マイクロニードルを複数本含むマイクロニードルアレイとして使用することができる。マイクロニードルアレイは、安全性と簡便性の両面をもち備え、痛みを伴うことなく所定の薬剤の投与し得る見地からマイクロニードルの密度が好ましくは１〜１０００本／ｃｍ^２、より好ましくは１００〜１０００本／ｃｍ^２の範囲である。密度が高い方が薬剤担持量を上げることができるが、密度を高くする程マイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを押込む際に大きな力が必要となる。痛みを伴わない押込力の範囲となる密度とすることが好ましい。
押込力はマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイを皮膚に穿刺する際に必要な力である。大きすぎると押込む際に痛みを感じるため、好ましくは１〜１０Ｎ、より好ましくは１〜５Ｎである。押込力が制限されるため、少ない荷重でもなめらかに突き刺さるマイクロニードルが必要となる。
マイクロニードルアレイは、皮膚表面より１０ｍｍ押し込まれた場合に８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。また直径１０ｍｍの基板に５ニュートン（Ｎ）の力を掛けて皮膚に押圧した場合、８０％以上の穿刺性を示すことが好ましい。

＜マイクロニードルデバイス＞
本発明は、薬剤を担持させたマイクロニードルまたはマイクロニードルアレイ、および生体に投与するためのアプリケーターとを含むマイクロニードルデバイスを包含する。アプリケーターは、マイクロニードルアレイを指で押したり、機械で押したりする方式の公知のアプリケーターを用いることができる。

＜薬剤の投与方法＞
本発明によれば、薬剤を担持させたマイクロニードルまたはマイクロニードルアレイを、皮膚表面に突き刺すことからなる薬剤の投与方法が提供される。薬剤として生理活性物質、ワクチンなど前述のものが挙げられる。本発明の投与方法は、生体に適用が可能であり、牛、豚、ヒトなどの哺乳類に適用することができる。本発明の投与方法によれば、少ない力で痛みなく生体に突き刺すことができる。

本実施の形態における実施例を以下に示す。
実施例１（２段針：ＰＧＡ、普通の固着）
マイクロニードルは以下のように作製した。金型は金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して製作し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径（Ｄ_０）が７μｍ、先端部底面の直径（Ｄ_１）が６０μｍ、柱身部底面の直径（Ｄ_２）が１００μｍ、台座部底面の直径（Ｄ_４）が１５０μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ（Ｈ_１）が６５μｍ、柱身部の高さ（Ｈ_２）が２４０μｍ、先端頂角（α）が４５°、針が１２０本とした。
マイクロニードルの成形には（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。樹脂にはポリグリコール酸（ＰＧＡ）を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し金型からのマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイについてレーザー顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形無く金型の形状が正確に転写されていることを確認した。
（薬剤担持）
ポリビニルピロリドン（Ｋ２０）１.５ｇ、薬剤として青色１号０．１ｇを水８．４ｇに溶解した。これを金属プレート上に液膜として展開した。ＸＹＺステージに成形したマイクロニードルを固定して、顕微鏡で観察しながら先の液膜に先端部を台座高さまで若しくは約０．３ｍｍまで浸漬しすぐに引き上げて１分間乾燥した。これを５回繰り返して薬剤を固着させた。
（評価）
得られたマイクロニードルアレイについて、（１）固着した薬剤の定量、（２）固着物と先端のなす角度（γ）、（３）表面粗さ、（４）穿刺性を評価した。なお、γの測定は，マイクロニードル先端部の傾斜の延長線より上に、付着した薬剤が突出する場合は，先端部の頂点と固着物との接線のなす角度を測定した。また、付着する薬剤が少なく、薬剤の固着物がマイクロニードル先端部の傾斜の延長線より下にある場合には、先端部と固着物の最突出部とを結ぶ線との角度を測定した。
固着物と先端のなす角度（γ）の評価は、表１に示されるように４５°以下であり、塗布前の先端頂角（α）の値（４５°）と変化がない。このことは、本発明のマイクロニードルアレイの２段になった針の形状に基づき、マイクロニードルを薬液に浸漬して引き上げた際、マイクロニードルの先端部以外の部分が、先端部に付いた薬液を引き込むことができるため、先端部に薬剤が固定され難く、その結果、マイクロニードルの先端が露出し、薬液塗布後も鋭利な先端部が維持できていることが明らかとなった。
穿刺性の評価は、てい毛を行ったラットの腹部に対して１０秒押付けたのち、針を観察して色素が剥離しているかどうかを観察する方法で行い以下の基準で評価した。
○： ７０％以上の針で色素の剥離が観察された。
△： ２０％以上の針で色素の剥離が観察された。
×： ２０％未満の針で色素剥離が観察された。

実施例２（２段針：ＳＵＳ、普通の固着）
実施例１と同じ形状の微細針を、ステンレス鋼を切削して作製し、実施例１と同じ方法によって薬剤を固着し、実施例１と同様に評価した。

実施例３（２段針：ＰＧＡ、少な目の固着）
実施例１で作製したマイクロニードルを用い、実施例１と同じ方法によって薬剤を固着したが、浸漬回数を３回にとどめた。実施例１と同様に評価した。
その結果を表1に示した。なお、表1においては、本発明の２段針の形状を明示するための記載方法となっており、1段針の記載方法とは一致しない。例えば、１段針を２段針の記載方法で記載すれば、Ｄ_２＝Ｄ_３の場合であるということになる。一方、２段針はＤ_２＜Ｄ_３となる。

実施例４
マイクロニードルは以下のように作製した。
金型は金型のもととなるマスターを、金属を切削加工して製作し、次いでマスター型をニッケル電鋳にて反転し作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径（Ｄ_０）が７μｍ、先端部底面の直径（Ｄ_１）が６０μｍ、柱身部底面の直径（Ｄ_２）が７５μｍ、台座部底面の直径（Ｄ_４）が１５０μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ（Ｈ_１）が６５μｍ、柱身部の高さ（Ｈ_２）が２３５μｍ、先端頂角（α）が４５°、針が１２０本とした。
マイクロニードルの成形には（株）日本製鋼所製、溶融微細転写（登録商標）装置を用いた。樹脂にはポリグリコール酸を用いて、２６０℃で溶融させ、２００℃の金型の上に塗布した。次いで２０ＭＰａの圧力で約３０秒プレスした後、金型を８０℃まで冷却し金型からのマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイについてレーザー顕微鏡による観察を行い、マイクロニードルアレイが折損や変形無く金型の形状が正確に転写されていることを確認した。
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）１５ｇ、青色一号１ｇ、リドカイン塩酸塩１０ｇを精製水７４ｇに溶解した試液を調製した。
深さ４００μｍ、幅４００μｍの溝に調製した試液を満たし、上記のように作成したマイクロニードルを台座まで薬液が固着するように浸漬し、１分乾燥した。浸漬・乾燥を７回繰り返し、薬剤固着後のマイクロニードルを顕微鏡にて観察し（図４〜図１１）、固着物と先端のなす角度：γ（°）を実施例１と同様に評価した。
また、７回浸漬後のマイクロニードルから塩酸リドカイン量を定量した。
薬剤固着後のマイクロニードル形状から、薬剤は最初に台座の部分に多く担持され、複数回浸漬することにより柱身部にも担持されていくことが確認された。
薬剤は段部分に担持される傾向にあり、針の先端部分にはほとんど担持されないことから、段部分は薬剤の貯蔵部位として利用でき、また、針の先端形状を損ないにくい設計となっていることがわかる。

実施例５〜７および比較例１〜３
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）２０ｇ、青色一号１ｇ、リドカイン塩酸塩１０ｇを精製水６９ｇに溶解した試液を調製した。
深さ５００μｍ、幅４００μｍの溝に調製した試液を満たし、表３に示す形状のステンレス製のマイクロニードルを台座までもしくは約０．３ｍｍの深さまで溝に浸漬し、２分乾燥した。浸漬・乾燥を複数回繰り返した（実施例５では４回、実施例６では４回、実施例７では４回、比較例１では１０回、比較例２と３では５回）。なお、比較例３の場合には、深さ５００μｍ、幅７００μｍの溝を使用し、塗布を行なった。

薬剤固着後のマイクロニードルを顕微鏡にて観察し、固着物と先端のなす角度：γ（°）を実施例１と同様に評価した。またマイクロニードルから担持量を測定した。
さらに、以下の方法によって、その穿刺性能を評価した（図１２参照）。
１．Ｗｉｓｔａｒ ５ｗ ♂ 腹部皮膚を，シリコーンシート（５ｍｍ厚，硬度５０°）に設置固定した。
２．１ｍｍ／ｍｉｎの速度で針を皮膚に侵入させ，応力が０．０５Ｎになった時点で停止した。
３．針を除去し，２％ゲンチアナバイオレットを穿刺した箇所に垂らした。
４．数分放置した。
５．エタノールで穿刺部分を洗浄した。
６．実体顕微鏡で穿刺跡の有無を確認し、染色があったものを○、なかったものを×とした。
以上の評価結果を図１３にまとめて示す。即ち、図１３に示されるようにγの値が６０°までは穿刺性が良好であることが示された。また、同じ塗布回数であっても、マイクロニードルの形状に基づいて、担持できる薬剤量が異なることが分かった。即ち、Ｈ／Ｄ_４が３〜５までは約１μｇの薬剤を担持できるが、Ｈ／Ｄ_４が７．５になれば、約０．１μｇの薬剤担持量と激減することが分かった。

実施例８、９（２段針）
マイクロニードルアレイの形状が、先端直径（Ｄ_０）が７μｍ、先端部底面の直径（Ｄ_１）が６０μｍ、柱身部底面の直径（Ｄ_２）が７５μｍ、台座部底面の直径（Ｄ_４）が１５０μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ（Ｈ_１）が６５μｍ、柱身部の高さ（Ｈ_２）が２３５μｍ、先端頂角（α）が４５°、１２０本のマイクロニードルが８００μｍの間隔で１２×１０の配列で整列していること以外は実施例１と同様の成形法によって成形したマイクロニードルアレイを用いた。マイクロニードルの形状を表４に示す。

塗布は以下の通りの方法で実施した。
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）１．０ｇ，ＯＶＡ １．０ｇ，青色一号０．１ｇを精製水７．９ｇに溶解した試液を調製した．深さ４００μｍ、幅４００μｍの溝に調製した試液を満たし、マイクロニードルを台座までもしくは約０．３ｍｍまで薬液が固着するように浸漬し、１分間乾燥した．浸漬・乾燥を表４の回数繰り返し，薬液担持量の異なるマイクロニードルを製造した。
さらに、以下の方法によって、その穿刺性能を評価した（図１４）。
１．Ｗｉｓｔａｒ ５ｗ ♂ 腹部皮膚を，シリコーンシート（５ ｍｍ厚、硬度５０°）に設置固定した。
２．１ｍｍ／ｍｉｎの速度で針を皮膚に侵入させ，応力が０．０３Ｎ／本になった時点で停止した。
３．針を除去し，２％ゲンチアナバイオレットを穿刺した箇所に垂らした。
４．数分放置した。
５．エタノールで穿刺部分を洗浄した。
６．実体顕微鏡で穿刺跡の有無を確認し、染色があったものを○、なかったものを×とした。

比較例４、５、６（１段針）
マイクロニードルを実施例１と同様に作製した。マイクロニードルの形状は、先端直径（Ｄ_０）が７μｍ、台座部底面の直径（Ｄ_４）が１５０μｍ、全体の高さ（Ｈ）が６００μｍ、先端部の高さ（Ｈ_１）が６５μｍ、先端頂角（α）が４５°、針が９７本とした。マイクロニードルの形状を表４に示す。
実施例１と同じ方法で薬剤を固着し、実施例１と同様に評価した。塗布および穿刺性評価は、実施例８、９と同様の方法で行った。
以上の評価結果を表５と図１５に示す。この結果に示されるように、マイクロニードルアレイに２３０μｇの薬剤を担持しても、図１３および図１５に示されるように１段針ではγは大きくなりやすく、２段針では大きくなりにくい。またδ（δは、先端部の頂点と先端部に固着した個体組成物の表面を結ぶ線とのなす角度である）も同様に１段針では大きくなりやすく、２段針では大きくなりにくい。γが６０°以上で刺さりにくくなり、７０°で穿刺性は悪くなった。δは６０°では穿刺性は良いが、７０°で穿刺性は悪くなった。即ち、マイクロニードルに薬剤を担持させると、１段針ではγおよびδが共に大きくなりやすく、２段針の形状であれば、同じ薬剤担持量であっても微小針の先端部の鋭さが維持されやすく、穿刺性が良好であることが示された。
このように塗布された薬剤量が多くなっても、２段針であれば、先端角度が維持され易いことが分かった。その結果、先端角が所定の範囲にある場合には、十分な薬剤を搭載しても穿刺性を損なうことがないことが示された。

本発明のマイクロニードルおよびマイクロニードルアレイは、医療のみならず、微細な針状構造体を必要とするＭＥＭＳデバイス、創薬、化粧品などに用いることが可能である。

Ｄ_０：先端直径
Ｄ_１：先端部底面の直径
Ｄ_２：柱身部底面の直径
Ｄ_３：台座部上面の直径
Ｄ_４：台座部底面の直径
Ｈ：全体の高さ
Ｈ_１：先端部の高さ
Ｈ_２：柱身部の高さ
Ｈ_３：台座部の高さ
α：先端頂角
β：柱身部の側面と台座部上面のなす角度
γ：先端部の頂点と、柱身部の側面に固着した固体組成物の最表層とのなす角度
δ：先端部の頂点と、先端部に固着した固体組成物の表面とを結ぶ線のなす角度

Claims (11)

1. 先端部、柱身部および台座部からなり、
   (ｉ) 先端頂角（α）が１５〜６０°の範囲にあり、
   (ｉｉ) 先端直径（Ｄ_０）が１〜２０μｍの範囲にあり、
   (ｉｉｉ) 台座部上面の面積（Ａ_３）が柱身部底面（Ａ_２）の面積よりも大きく、
   (ｉｖ) 下記式（１）および（２）を満足し、
   Ｈ／Ｄ_４≧３ （１）
   （Ｈは全体の高さ、Ｄ_４は台座部底面の直径である）
   β≧９０−０．５α （２）
   （βは柱身部の側面と台座部上面のなす角度、αは先端頂角である）
   （ｖ） 柱身部の側面に薬剤を含有する固体組成物が固着し、下記式（５）を満足し、
   １０°≦γ≦６０° （５）
   （γは、先端部の頂点と、柱身部の側面に固着した固体組成物の表面を結ぶ接線とのなす角度である）
   （ｖｉ） 薬剤を含有する固体組成物は、穿刺すると皮膚内で溶解して柱身部側面から剥離するものである、
   経皮的に薬剤を投与するためのマイクロニードル。
2. 固体組成物は、バインダー成分として水溶性高分子を含有する請求項１に記載のマイクロニードル。
3. 全体の高さ（Ｈ）が１２０〜８００μｍである請求項１に記載のマイクロニードル。
4. 下記式（６）を満足する請求項１に記載のマイクロニードル。
   １．２≦Ａ_３／Ａ_２≦１０ （６）
   （Ａ_３は台座部上面の面積、Ａ_２は柱身部底面の面積である）
5. 台座部の高さ（Ｈ_３）が１００〜５００μｍである請求項１に記載のマイクロニードル。
6. 熱可塑性樹脂を主たる成分とする請求項１に記載のマイクロニードル。
7. 熱可塑性樹脂が、ポリカーボネート、ポリプロピレン、シクロオレフィンポリマー、シクロオレフィンコポリマー、ポリエチレンテレフタレート、アクリル樹脂、ポリフェニレンスルフィド、ポリエーテルエーテルケトン、ポリブチレンテレフタレート、ポリブチレンナフタレートおよびポリエチレンナフタレートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項６に記載のマイクロニードル。
8. 生体分解性樹脂を主たる成分とする請求項１に記載のマイクロニードル。
9. 生体分解性樹脂が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ステレオコンプレックスポリ乳酸、植物由来ポリカーボネート樹脂、ポリブチレンサクシネートからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項８に記載のマイクロニードル。
10. １００〜１０００本／ｃｍ^２の請求項１〜９のいずれか一項に記載のマイクロニードルを含むマイクロニードルアレイ。
11. 請求項１０に記載のマイクロニードルアレイおよび生体に投与するためのアプリケーターを含むマイクロニードルデバイス。