CN115734798A - 微针组件 - Google Patents
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Abstract
提供了能够透皮递送药物化合物如疫苗(例如,疫苗)穿过对象(例如,人)的皮肤屏障和/或检测分析物在对象中的存在的微针组件。该微针组件包括布置在支撑件上的多个微针,每个微针包含尖端和基部,尖端和基部中的一种或二者由包含液晶聚合物的聚合物组合物形成。通过选择性地控制聚合物组合物的特定组分以及它们的相对浓度,所得微针可以表现出高度的物理对准,这可以帮助确保微针组件在使用期间的性能更好。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2020年4月28日的序列号为63/016,560的美国临时专利申请、申请日为2020年6月4日的序列号为63/034,429的美国临时专利申请和申请日为2020年8月25日的序列号为63/069,891的美国临时专利申请的申请利益,其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
由于大多数疫苗的分子量和粘度相对较高,该大多数疫苗需要通过口服递送、注射或输注来递送给对象。不幸的是,由于各种原因,这些方法存在问题。例如,注射通常使用小号针头,这些小号针头带来疼痛并且可能需要长时间以极高压力来递送疫苗。口服递送同样需要通过消化道的上皮层来成功吸收疫苗并避免被消化物质分解。注射和口服递送也都倾向于提供一阵阵的疫苗并且广泛波动的系统浓度,而不是优选的稳态递送。输注疗法也可以用于将疫苗直接递送到血管、肌肉或皮下结缔组织。然而,输注疗法是侵入性的,这增加了输注部位感染的风险,并且必不可少地使用泵、透皮管等。由于这些问题,还已经尝试通过透皮递送装置来递送疫苗。不幸的是,由于微针的尺寸相对较小,制造尺寸和形状一致的微针通常是复杂的。此外,微针彼此之间往往没有进行适当对准,其会导致疫苗剂量的递送不一致。
因此,目前需要改进的透皮递送装置。
发明内容
根据本发明的一个实施方式,公开了一种微针组件,该微针组件包括以至少一种预先确定的几何图案布置在支撑件上的微针阵列。每个微针包含基部,该基部包括位于支撑件附近的下部和从下部沿纵向方向延伸的相对的上部。尖端从基部的上部沿纵向方向延伸并终止于边缘。尖端、基部或它们的组合包括含有液晶聚合物的聚合物组合物。此外,中心线在纵向方向上延伸穿过基部,并且微针表现出约20或更小的根据以下等式确定的偏移因子k:
k=O/((L1+L2)/D)
其中,
O为尖端的边缘在垂直于纵向方向的横向方向上偏离中心线的距离;
L1为尖端的长度;和
L2为基部的长度;和
D为基部的宽度。
下面更详细地阐述本发明的其它特征和方面。
附图说明
本发明的完整和可行的公开内容,包括对本领域技术人员的最佳模式,在说明书的包括参考附图的其余部分更具体地阐述,其中:
图1是可以根据本发明形成的微针组件的示意性前视图;
图2是图1的微针组件的示意性平面图;
图3是可以用于本发明的微针组件的微针的一个实施方式的示意图;
图4是可以根据本发明形成的微针组件的另一个实施方式的示意性前视图;和
图5是图3的微针的示意图,其中出于说明性目的,将尖端示出为处于偏移位置。
具体实施方式
本领域的普通技术人员应当理解,本讨论仅是对示例性实施方式的描述,并不旨在限制本发明的更广泛的方面。
一般而言,本发明涉及一种微针组件,该微针组件能够透皮递送药物化合物如疫苗(例如,疫苗)穿过对象(例如,人)的皮肤屏障,和/或检测分析物在对象中的存在。微针组件包括布置在支撑件上的多个微针,每个微针包含尖端和基部,尖端和基部中的一种或二者由包含液晶聚合物的聚合物组合物形成。本发明人已经发现,通过选择性地控制聚合物组合物的特定组分以及它们的相对浓度,所得微针可以表现出高度的物理对准(physicalalignment),这可以帮助确保微针组件在使用期间的性能更好。
现在将更详细地描述本发明的各种实施方式。
I.聚合物组分
A.液晶聚合物
液晶聚合物通常被归类为“热致型”,在这个意义上它们可以具有棒状结构并在其熔融状态(例如,热致型向列状态)下表现出结晶行为。这种聚合物的熔化温度通常为约280℃或更高,在一些实施方式中约300℃或更高,在一些实施方式中约320℃或更高,并且在一些实施方式中约330℃至约450℃。聚合物可由本领域已知的一种或多种类型的重复单元来形成。液晶聚合物可以例如包含通常由下式(I)表示的一种或多种芳香族酯重复单元:
其中,
环B是取代或未取代的6元芳基(例如,1,4-亚苯基或1,3-亚苯基)、与取代或未取代的5元或6元芳基稠合的取代或未取代的6元芳基(例如,2,6-萘)、或键连到取代或未取代的5元或6元芳基的取代或未取代的6元芳基(例如,4,4-亚联苯基);和
Y1和Y2独立地是O、C(O)、NH、C(O)HN或NHC(O)。
通常,Y1和Y2中的至少一个是C(O)。此类芳香族酯重复单元的实例可以包括例如芳香族二羧酸重复单元(式I中的Y1和Y2为C(O))、芳香族羟基羧酸重复单元(式I中的Y1为O且Y2为C(O)),以及它们的各种组合。
例如,可以使用衍生自芳香族羟基羧酸(例如,4-羟基苯甲酸;4-羟基-4'-联苯羧酸;2-羟基-6-萘甲酸;2-羟基-5-萘甲酸;3-羟基-2-萘甲酸;2-羟基-3-萘甲酸;4'-羟基苯基-4-苯甲酸;3'-羟基苯基-4-苯甲酸;4'-羟基苯基-3-苯甲酸等)、以及它们的烷基取代物、烷氧基取代物、芳基取代物和卤素取代物、及其组合的芳香族羟基羧酸重复单元。特别合适的芳香族羟基羧酸是4-羟基苯甲酸(“HBA”)和6-羟基-2-萘甲酸(“HNA”)。在使用时,衍生自羟基羧酸(例如,HBA和/或HNA)的重复单元通常占聚合物的约20摩尔%或更多,在一些实施方式中约25摩尔%或更多,在一些实施方式中约30摩尔%或更多,在一些实施方式中约40摩尔%或更多,在一些实施方式中约50摩尔%或更多,在一些实施方式中约55摩尔%至100摩尔%,并且在一些实施方式中约60摩尔%至约95摩尔%。
也可以使用衍生自芳香族二羧酸(例如,对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二甲酸、二苯醚-4,4'-二甲酸、1,6-萘二甲酸、2,7-萘二甲酸、4,4'-二羧基联苯、双(4-羧基苯基)醚、双(4-羧基苯基)丁烷、双(4-羧基苯基)乙烷、双(3-羧基苯基)醚、双(3-羧基苯基)乙烷等)、以及它们的烷基取代物、烷氧基取代物、芳基取代物和卤素取代物、及其组合的芳香族二羧酸重复单元。特别合适的芳香族二羧酸可以包括例如对苯二甲酸(“TA”)、间苯二甲酸(“IA”)和2,6-萘二甲酸(“NDA”)。在使用时,衍生自芳香族二羧酸(例如,IA、TA和/或NDA)的重复单元各自通常占聚合物的约1摩尔%至约40摩尔%,在一些实施方式中约2摩尔%至约30摩尔%摩尔%,并且在一些实施方式中约5摩尔%至约25%。
聚合物中也可以使用其它重复单元。在某些实施方式中,例如,可以使用衍生自芳香族二醇(例如,对苯二酚、间苯二酚、2,6-二羟基萘、2,7-二羟基萘、1,6-二羟基萘、4,4'-二羟基联苯(或4,4'-联苯酚)、3,3'-二羟基联苯、3,4'-二羟基联苯、4,4'-二羟基联苯醚、双(4-羟基苯基)乙烷等)、以及它们的烷基取代物、烷氧基取代物、芳基取代物和卤素取代物、及其组合的重复单元。特别合适的芳香族二醇可以包括例如对苯二酚(“HQ”)和4,4’-联苯酚(“BP”)。在使用时,衍生自芳香族二醇(例如,HQ和/或BP)的重复单元通常占聚合物的约约1摩尔%至约50摩尔%,在一些实施方式中约1摩尔%至约40摩尔%,在一些实施方式中约2摩尔%至约40摩尔%,在一些实施方式中约5摩尔%至约35摩尔%,并且在一些实施方式中约5摩尔%至约25%。
也可以使用重复单元,例如衍生自芳香族酰胺(例如,对乙酰氨基酚(“APAP”))和/或芳香族胺(例如,4-氨基苯酚(“AP”)、3-氨基苯酚、1,4-苯二胺、1,3-苯二胺等)。在使用时,衍生自芳香族酰胺(例如,APAP)和/或芳香族胺(例如,AP)的重复单元通常占聚合物的约0.1摩尔%至约20摩尔%,在一些实施方式中约0.5摩尔%至约15摩尔%,并且在一些实施方式中约1摩尔%至约10%。还应当理解,可以将各种其它单体重复单元合并到聚合物中。例如,在某些实施方式中,聚合物可以含有衍生自非芳香族单体的一种或多种重复单元,如脂肪族或脂环族羟基羧酸、二羧酸、二醇、酰胺、胺等。当然,在其它实施方式中,聚合物可以是“全芳香族的(wholly aromatic)”,因为它缺少衍生自非芳香族(例如,脂肪族或脂环族)单体的重复单元。
在某些实施方式中,液晶聚合物可以是“高环烷”聚合物,在这个意义上其包含相对高含量的衍生自环烷羟基羧酸和环烷二羧酸(例如,NDA、HNA或其组合)的重复单元。即,衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸(例如,NDA、HNA或HNA和NDA的组合)的重复单元的总量通常为聚合物的约10摩尔%或更多,在一些实施方式中约12摩尔%或更多,在一些实施方式中约15摩尔%或更多,在一些实施方式中约18摩尔%或更多,在一些实施方式中约30摩尔%或更多,在一些实施方式中约40摩尔%或更多,在一些实施方式中约45摩尔%或更多,在一些实施方式中约50摩尔%或更多,在一些实施方式中约55摩尔%或更多,并且在一些实施方式中约55摩尔%至约95摩尔%。不受理论的限制,认为此类“高环烷”聚合物能够降低聚合物组合物吸水的趋势,这有助于微针的可加工性和适当对准。也就是说,根据ISO62-1:2008在浸入水中24小时后,此类高环烷聚合物的吸水率通常为约0.015%或更少,在一些实施方式中约0.01%或更少,并且在一些实施方式中约0.0001%至约0.008%。根据ISO62-4:2008在暴露于温度为23℃的潮湿环境(50%的相对湿度)后,该高环烷聚合物的水分吸附量也可以为约0.01%或更少,在一些实施方式中约0.008%或更少,并且在一些实施方式中约0.0001%至约0.006%。
例如,在一个实施方式中,衍生自HNA的重复单元可以占聚合物的30摩尔%或更多,在一些实施方式中约40摩尔%或更多,在一些实施方式中约45摩尔%或更多,在一些实施方式中50摩尔%或更多,在一些实施方式中约55摩尔%或更多,并且在一些实施方式中约55摩尔%至约95摩尔%。在这样的实施方式中,液晶聚合物可以包含各种其它单体,例如芳香族羟基羧酸(例如,HBA),其量为约1摩尔%至约50摩尔%,并且在一些实施方式中为约1摩尔%至约20摩尔%,并且在一些实施方式中为约2摩尔%至约10摩尔%;芳香族二羧酸(例如,IA和/或TA),其量为约1摩尔%至约40摩尔%,并且在一些实施方式中为约5摩尔%至约25摩尔%;和/或芳香族二醇(例如,BP和/或HQ),其量为约1摩尔%至约40摩尔%,并且在一些实施方式中为约5摩尔%至约25摩尔%。在另一个实施方式中,衍生自NDA的重复单元可以占聚合物的10摩尔%或更多,在一些实施方式中约12摩尔%或更多,在一些实施方式中约15摩尔%或更多,并且在一些实施方式中约18摩尔%至约95摩尔%。在这样的实施方式中,液晶聚合物还可以包含各种其它单体,例如芳香族羟基羧酸(例如,HBA),其量为约20摩尔%至约60摩尔%,并且在一些实施方式中约30摩尔%至约50摩尔%;芳香族二羧酸(例如,IA和/或TA),其量为约2摩尔%至约30摩尔%,并且在一些实施方式中为约5摩尔%至约25摩尔%;和/或芳香族二醇(例如,BP和/或HQ),其量为约2摩尔%至约40摩尔%,并且在一些实施方式中为约5摩尔%至约35摩尔%。
当然,“低环烷”液晶聚合物也可以单独地或与“高环烷”液晶聚合物组合地用于组合物中。在此类低环烷聚合物中,衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸(例如,NDA、HNA或HNA和NDA的组合)的重复单元的总量通常小于聚合物的10摩尔%,在一些实施方式中约8摩尔%或更少,在一些实施方式中约6摩尔%或更少,并且在一些实施方式中约1摩尔%至约5摩尔%。
不管聚合物的具体成分和性质如何,液晶聚合物可以通过首先将用于形成酯重复单元的芳香族单体(例如,芳香族羟基羧酸、芳香族二羧酸等)、和/或其它重复单元(例如,芳香族二醇、芳香族酰胺、芳香族胺等)引入反应容器以引发缩聚反应来制备。这种反应中使用的特定条件和步骤是众所周知的,并且可以在Calundann的第4,161,470号美国专利、Linstid,III等人的第5,616,680号美国专利、Linstid,III等人的第6,114,492号的美国专利、Shepherd等人的第6,514,611号美国专利和Waggoner的WO 2004/058851中有更详细的描述。用于反应的容器没有特别限制,尽管通常希望使用常用于高粘度流体反应的容器。这种反应容器的实例可以包括具有搅拌器的搅拌槽型装置,该搅拌器具有可变形状的搅拌叶片,例如锚型、多阶段型、螺带型、螺旋轴型等,或它们的改进形状。这种反应容器的进一步实例可以包括树脂捏合中常用的混合装置,例如捏合机、辊磨机、班伯里混合机等。
如果需要,反应可以通过本领域已知的单体的乙酰化来进行。这可以通过向单体中添加乙酰化剂(例如,乙酸酐)来实现。乙酰化通常在约90℃的温度下引发。在乙酰化的初始阶段,可以采用回流,以将气相温度保持在乙酸副产物和酸酐开始蒸馏的温度以下。乙酰化过程中的温度通常在90℃至150℃之间,并且在一些实施方式中在约110℃至约150℃之间。如果使用回流,气相温度通常会超过乙酸的沸点,但仍然保持足够低以保留残留的乙酸酐。例如,乙酸酐在约140℃的温度下蒸发。因此,特别希望为反应器提供温度为约110℃至约130℃的气相回流。为确保反应基本完全,可使用过量的乙酸酐。过量酸酐的量将根据所用的特定乙酰化条件(包括存在或不存在回流)而变化。基于存在的反应物羟基的总摩尔数,使用过量约1摩尔%至约10摩尔%的乙酸酐并不少见。
乙酰化可以在单独的反应器容器中发生,或者它可以在聚合反应器容器内原位发生。在使用单独的反应器容器时,可以将一种或多种单体引入乙酰化反应器并随后转移至聚合反应器。同样,也可以将一种或多种单体直接引入反应器容器而不进行预乙酰化。
除了单体和任选的乙酰化剂之外,反应混合物中还可以包含其它组分以帮助促进聚合。例如,可以任选地使用催化剂,例如金属盐催化剂(例如,乙酸镁、乙酸锡(I)、钛酸四丁酯、乙酸铅、乙酸钠、乙酸钾等)和有机化合物催化剂(例如,N-甲基咪唑)。基于重复单元前体的总重量,这些催化剂通常以约50ppm至约500ppm的量使用。在使用单独的反应器时,通常希望将催化剂应用于乙酰化反应器而不是聚合反应器,尽管这绝不是必需的。
通常将反应混合物在聚合反应器容器内加热至升高的温度,以引发反应物的熔融缩聚。缩聚可以在例如约250℃至约380℃并且在一些实施方式中在约280℃至约380℃的温度范围内发生。例如,用于形成芳香族聚酯的一种合适技术可以包括将前体单体和乙酸酐装载入反应器中,将混合物加热至约90℃至约150℃的温度以将单体的羟基乙酰化(例如,形成乙酰氧基),然后将温度升高至约280℃至约380℃以进行熔融缩聚。当接近最终的聚合温度时,反应的挥发性副产物(例如,乙酸)也可以被除去,从而可以容易地达到所需的分子量。通常在聚合过程中对反应混合物进行搅拌以确保良好的热传导和质量传导,进而确保良好的材料均匀性。搅拌器的旋转速度可以在反应过程中变化,但通常在每分钟约10转至约100转(“rpm”)的范围内,并且在一些实施方式中约20rpm至约80rpm。为了增加熔体中的分子量,聚合反应也可以在真空下进行,真空的应用助于去除在缩聚最后阶段期间形成的挥发物。真空可以通过施加抽吸压力来产生,例如在约5至约30磅/平方英寸(“psi”)的范围内,并且在一些实施方式中约10psi至约20psi。
在熔融聚合之后,可以将熔融聚合物从反应器中排出,通常通过装配有所需构造的模头的挤出孔,冷却并收集。通常,熔体通过穿孔模头排出,以形成线料(strand),然后进行水浴、造粒和干燥。在一些实施方式中,熔融聚合的聚合物还可以进行后续的固态聚合方法以进一步增加其分子量。固态聚合可以在气体(例如,空气、惰性气体等)存在下进行。合适的惰性气体可以包括,例如,包括氮气、氦气、氩气、氖气、氪气、氙气等,及其组合。固态聚合反应器容器实际上可以具有将使得聚合物在所需的固态聚合温度下保持所需的停留时间的任何设计。此类容器的实例可以是具有固定床、静态床、移动床、流化床等的容器。进行固态聚合的温度可以变化,但通常在约250℃至约350℃的范围内。聚合时间当然会根据温度和目标分子量而变化。然而,在大多数情况下,固态聚合时间将为约2小时至约12小时,并且在一些实施方式中约4小时至约10小时。
B.其它添加剂
在一些情况下,液晶聚合物可以构成整个聚合物组合物(例如,100重量%)。然而,在某些实施方式中可能需要在聚合物组合物中包含一种或多种添加剂以帮助实现目标特性。在此类实施方式中,聚合物组合物通常包含:一种或多种液晶聚合物,其量为整个聚合物组合物的约30重量%至约99重量%,在一些实施方式中约40重量%至约95重量%,并且在一些实施方式中约50重量%至约90重量%;以及一种或多种添加剂,其量为聚合物组合物的约1重量%至约70重量%,在一些实施方式中约5重量%至约60重量%,并且在一些实施方式中约10重量%至约50重量%。
在使用时,添加剂的具体性质可以变化。例如,聚合物组合物可以包含矿物填料,该矿物填料可以是颗粒(例如,片状、薄片状等)、纤维等形式。在一个实施方式中,例如,矿物填料可以包括颗粒状矿物填料,例如滑石、埃洛石、高岭石、伊利石、蒙脱石、蛭石、坡缕石、叶腊石、云母、硅藻土等,及其组合。云母和/或滑石可以是特别合适的。在使用时,本发明人已经发现相对较小尺寸的颗粒状矿物填料更好地有助于填充模具腔,以及确保微针适当对准。在一个特定的实施方式中,例如,颗粒状矿物填料(例如,滑石)可以具有约10微米或更小的中值尺寸(例如,D50尺寸),在一些实施方式中为约0.1微米至约8微米,在一些实施方式中为约0.5微米至约5微米,并且在一些实施方式中为约0.6微米至约2.5微米。除硅酸盐外,其它合适的矿物填料颗粒可以包括:碳酸盐,例如碳酸钙(CaCO3)或氢氧化碳酸铜(Cu2CO3(OH)2);氟化物,例如氟化钙(CaFl2);磷酸盐,例如焦磷酸钙(Ca2P2O7)、无水磷酸氢钙(CaHPO4)或水合磷酸铝(AlPO4·2H2O);玻璃(例如,玻璃粉末);等等。矿物纤维(也称为“晶须”)也可以用作聚合物组合物中的矿物填料。此类矿物纤维的实例包括衍生自硅酸盐的那些,例如岛状硅酸盐(neosilicate)、俦硅酸盐(sorosilicate)、链状硅酸盐(inosilicate)(例如,链状硅酸钙,如硅灰石;钙镁链状硅酸盐,如透闪石;钙镁铁链状硅酸盐,如阳起石;镁铁链状硅酸盐,如直闪石;等等),层状硅酸盐(phyllosilicate)(例如,层状硅酸铝,如坡缕石),网状硅酸盐(tectosilicate)等;硫酸盐,如硫酸钙(例如,脱水或无水石膏);矿物棉(例如,岩棉或矿渣棉);玻璃;等等。特别合适的是链状硅酸盐,例如可从Nyco Minerals以商品名(例如,4W、5或8)获得的硅灰石纤维。除了具有上述的尺寸特征外,矿物纤维还可以具有相对较高的长宽比(长度平均值除以宽度中位值),以帮助进一步提高机械性能。例如,矿物纤维的长宽比可以为约1至约50,在一些实施方式中约2至约20,并且在一些实施方式中约4至约15。这些矿物纤维的体积平均长度可以为,例如在约1微米至约200微米的范围,在一些实施方式中约2微米至约150微米,在一些实施方式中约5微米至约100微米,并且在一些实施方式中约10微米至约50微米。
如果需要,也可以在聚合物组合物中使用摩擦学添加剂材料,以帮助实现用于微针组件的低摩擦和良好耐磨性的良好组合。在一个实施方式中,例如,摩擦学添加剂材料可以包括氟化添加剂。不受理论的限制,认为氟化添加剂尤其可以改进组合物的加工性,例如通过提供更好的模具填充、内部润滑、脱模等。在某些实施方式中,氟化添加剂可以包括含氟聚合物,其含有烃主链聚合物,其中的部分或全部氢原子用氟原子取代。主链聚合物可以是聚烯烃的并且由氟取代的不饱和烯烃单体形成。含氟聚合物可以是此类氟取代单体的均聚物、或氟取代单体的共聚物、或氟取代单体和非氟取代单体的混合物。除了氟原子之外,含氟聚合物还可以用其它卤素原子(例如氯原子和溴原子)取代。适合用于形成用于本发明的含氟聚合物的代表性单体是四氟乙烯、偏二氟乙烯、六氟丙烯、氯三氟乙烯、全氟乙基乙烯基醚、全氟甲基乙烯基醚、全氟丙基乙烯基醚等,以及它们的混合物。合适的含氟聚合物的特定实例包括聚四氟乙烯、全氟烷基乙烯基醚、聚(四氟乙烯-共-全氟烷基乙烯基醚)、氟化乙烯-丙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物、聚偏二氟乙烯、聚氯三氟乙烯等,以及它们的混合物。氟化添加剂可以仅包含含氟聚合物,或者它也可以包含其它成分,例如有助于其在聚合物组合物中均匀分散的能力的那些成分。在一个实施方式中,例如,氟化添加剂可以包括与多种载体颗粒结合的含氟聚合物。在此类实施方式中,例如,可以将含氟聚合物涂覆到载体颗粒上。硅酸盐颗粒特别适合用于此目的,例如滑石、埃洛石、高岭石、伊利石、蒙脱石、蛭石、坡缕石、叶蜡石、硅酸钙、硅酸铝、云母、硅藻土、硅灰石等。例如,云母可以是特别适合用于本发明的矿物。载体颗粒的平均粒径可以为约5微米至约50微米粒径,并且在一些实施方式中约10微米至20微米。如果需要,载体颗粒也可以是板状颗粒的形状,在于其长轴与厚度的比率为2或更大。
聚合物组合物中还可以包含多种其它附加添加剂,例如润滑剂、纤维填料(例如,玻璃纤维)、导热填料、颜料、抗氧化剂、稳定剂、表面活性剂、蜡、阻燃剂、抗滴添加剂、成核剂(例如,氮化硼)、流动改性剂、偶联剂、抗菌剂、颜料或其它着色剂、抗冲改性剂、和其它为增强性能和加工性能而添加的材料。
II.形成
可以使用本领域已知的多种不同技术中的任何一种将用于形成聚合物组合物的组分组合在一起。在一个特定的实施方式中,例如,将液晶聚合物和其它任选的添加剂作为混合物在挤出机内熔融加工以形成聚合物组合物。混合物可以在约200℃至约450℃的温度下在单螺杆挤出机或多螺杆挤出机中进行熔融捏合。在一个实施方式中,混合物可以在包括多个温度区域的挤出机中进行熔融加工。各个区域的温度通常设定在相对于聚合物的熔化温度的约-60℃至约25℃的范围内。举例来说,混合物可以使用双螺杆挤出机(例如Leistritz 18-mm同向旋转全啮合双螺杆挤出机)进行熔融加工。通用螺杆设计可以用于对混合物进行熔融加工。在一个实施方式中,包括所有组分的混合物可以通过容积式进料器进料到第一料筒中的进料喉。在另一个实施方式中,可以在挤出机的不同添加点添加不同的组分,这是已知的。例如,可以在进料喉处施加聚合物,并且某些添加剂(例如,颗粒填料)可以在位于进料喉下游的相同或不同温度区域供应。无论如何,可以将所得混合物熔化并混合,然后通过模头挤出。然后可以将挤出的聚合物组合物在水浴中骤冷以固化并在造粒机中造粒,随后干燥。
所得聚合物组合物通常形成为具有足够低的熔体粘度以使其能够容易地模塑成微针所需的小尺寸。例如,聚合物组合物的熔体粘度可以为约100Pa-s或更小,在一些实施方式中约80Pa-s或更小,在一些实施方式中约1Pa-s至约60Pa-s,并且在一些实施方式中约2Pa-s至约50Pa-s,如根据ISO测试编号11443:2014在剪切速率为1,000秒-1的剪切速率下在比熔化温度高约30℃的温度(例如,约380℃)下测定的。聚合物组合物的熔体粘度还可以为约150Pa-s或更小,在一些实施方式中约100Pa-s或更小,在一些实施方式中约5Pa-s至约90Pa-s,并且在一些实施方式中约10Pa-s至约70Pa-s,如根据ISO测试编号11443:2014在400秒-1的剪切速率和比熔化温度高约30℃的温度(例如,约380℃)下测定的。
通常,认为表现出如此低熔体粘度的聚合物组合物不会还具有足够好的热性能和机械性能以实现良好的物理完整性,从而用于形成基本上对准并具有一致的形状和尺寸的微针。然而,与传统想法相反,本发明人已经发现,通过仔细控制特定的液晶聚合物和/或使用的其它可选材料,所得聚合物组合物还可以具有优异的热性能和机械性能。更具体地,聚合物组合物的熔化温度通常为约280℃或更高,在一些实施方式中约300℃或更高,在一些实施方式中约320℃或更高,并且在一些实施方式中约330℃至约450℃,例如根据ISO11357-2:2013确定的。即使在这样的熔化温度下,在负载下挠曲温度(“DTUL”)(短期耐热性的量度)与熔化温度的比率仍可以保持相对较高,这尤其可以允许使用高速工艺以形成微针。例如,该比率可以在约0.5至约1.00的范围内,在一些实施方式中约0.65至约0.95,并且在一些实施方式中约0.75至约0.85。例如,特定的DTUL值可以是约160℃或更高,在一些实施方式中约200℃至约350℃,在一些实施方式中约220℃至约320℃,并且在一些实施方式中约250℃至约300℃,例如根据ISO测试编号75-2:2013(技术上等同于ASTM D648-07)在1.8兆帕的负载下测定。
聚合物组合物在性质上通常可以是硬的,使得它能够在微针形成期间保持期望程度的物理完整性。这种硬度通常可以以低拉伸伸长率和/或高拉伸模量为特征。例如,拉伸伸长率可以为约5%或更小,在一些实施方式中为约4%或更小,在一些实施方式中为约0.1%至约3.5%,在一些实施方式中为约0.2%至约3%,并且在一些实施方案中为约0.5%至约2.5%,例如根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定。拉伸模量同样可以为约7,000MPa或更高,在一些实施方式中为约7,500MPa或更高,在一些实施方式中为约8,000MPa至约25,000MPa,在一些实施方式中为约8,500MPa至约20,000MPa,并且在一些实施方式中为约9,000MPa至约15,000MPa,例如根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定。聚合物组合物还可以表现出其它良好的机械性能。例如,聚合物组合物可以表现出拉伸强度为约10MPa或更高,在一些实施方式中为约50MPa或更高,在一些实施方式中为约70MPa至约300MPa,并且在一些实施方式中为约80MPa至约200MPa,例如根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定。
聚合物组合物还可以表现出:弯曲强度为约40MPa至约500MPa,在一些实施方式中为约50MPa至约300MPa,并且在一些实施方式中为约100MPa至约200MPa;弯曲断裂应变为约0.5%至约15%,在一些实施方式中为约0.6%至约10%,并且在一些实施方式中为约1%至约5%;和/或挠曲模量为约5,000MPa至约20,000MPa,在一些实施方式中为约6,000MPa至约15,000MPa,并且在一些实施方式中为约8,000MPa至约12,000MPa。挠曲性能可以根据ISO测试编号178:2010(技术上等同于ASTM D790-10)在23℃下测定。该组合物还可以表现出夏比无缺口和/或缺口冲击强度为约1kJ/m2或更高,在一些实施方式中为约1.5kJ/m2至约30kJ/m2,并且在一些实施方式中为约2kJ/m2至约20kJ/m2,根据ISO测试编号179-1:2010(技术上等同于ASTM D256-10e1)在23℃下测定的。
III.微针组装
微针组件通常包括从支撑件向外延伸的一个或多个微针。可以采用多种技术中的任何一种来形成微针,例如压纹(例如,热压纹、卷对卷模塑等);模塑,如微模塑、注射模塑(例如,低压注射模塑、气体注射模塑、发泡注射模塑等)、压缩模塑(例如,挤出压缩模塑)、挤出模塑;打印(例如,三维打印);等等。例如,可以采用注射模塑系统,该注射模塑系统包括可以将聚合物组合物注射至其中的模具。可以控制和优化注射器内的时间,使得聚合物基体不被预固化。当达到循环时间并且料筒装满以进行排放时,可以使用活塞将组合物注射到模具腔中。也可以使用压缩模塑系统。与注射模塑一样,将聚合物组合物成型为所需制品也是在模具内进行的。可以使用任何已知技术将组合物放置入压缩模具中,例如通过自动机械臂拾取。模具的温度可以保持在聚合物基体的凝固温度或高于聚合物基质的凝固温度,持续期望的时间段,以允许凝固。然后可以通过将模塑产品置于低于熔化温度的温度来固化模塑产品。所得产品可进行脱模。可以调整每个模制过程的循环时间以适应聚合物基体,以实现足够的结合,并提高整个工艺的生产率。
例如,参考图1至图4,更详细地示出了微针组件100的一个特定实施方式,该微针组件包含从支撑件120的表面121向外延伸的多个微针110(例如,微针阵列)。支撑件120也可以由聚合物组合物以及由金属、陶瓷、塑料或其它材料的刚性片或柔性片而形成。支撑件120的厚度可以变化以满足特定应用的需要,例如约1,000微米或更小,在一些实施方式中约1微米至约500微米,并且在一些实施方式中约10微米至约200微米。
微针110可以以多种图案布置在支撑件120上。如图1至图2所示,例如,微针110可以被布置成包括一种或多种预先确定的几何图案的阵列。预先确定的图案可以根据需要变化,例如直线、圆形、矩形、正方形、抛物线等。阵列还可以包含这些图案的组合,例如布置成网格的多条线、同心圆等。例如,在图2中,阵列是包含沿第一方向“B”延伸的线102和沿第二方向“W”延伸的线104的网格,第二方向“W”通常垂直于第一方向“B”。在给定图案内的微针110的间距可以取决于许多因素,包括微针110的高度和宽度,以及旨在移动通过微针的物质的量和类型。例如,微针110的尖端之间的间距(图1中的S)可以为约20微米或更大,在一些实施方式中为约60微米至约800微米,并且在一些实施方式中约100微米至约600微米。微针110的基部之间的间距可以与尖端之间的间距相同或不同。在某些实施方式中,例如,微针的基部之间的间距可以为约50微米或更大,在一些实施方式中约100微米至约1,000微米,并且在一些实施方式中约200微米至约800微米。阵列内的微针110的密度也可以变化,例如每平方厘米(cm2)约2,000个微针或更多,在一些实施方式中每平方厘米约3,000至约25,000个微针,并且在一些实施方式中每平方厘米约5,000至约20,000个微针。组件100中使用的微针110的数量例如可以在约500个至约10,000个的范围内,在一些实施方式中约2,000个至约8,000个,并且在一些实施方式中约4,000个至约6,000个。
微针通常包含基部和尖端。这些部分的特定几何形状(例如,形状和尺寸)可以如本领域已知的那样变化。例如,参考图3至图4,示出了微针110的一个实施方式,该微针110在纵向方向“y”上延伸并且包含基部113和尖端112。基部113具有在横向方向“x”(通常垂直于纵向方向“y”)上延伸的宽度或直径“D”并且被限定在两个基本平行的侧表面之间。基部113通常可以包含:位于支撑件120附近的下部115;和相对的上部117,上部117从下部115沿纵向方向“y”延伸且位于尖端112附近。在某些实施方式中,上部117限定如图3所示的上边缘114;然而,尖端112也可以与上部117形成为整体结构,使得不存在单独的边缘。微针的尖端112从基部113的上部117沿纵向方向“y”延伸并终止于边缘111。
尖端112通常具有宽度或直径“D1”和长度“L1”,其可以根据特定应用而变化。例如,尖端112的长度可以在约5纳米至约500纳米的范围内,在一些实施方式中为约10纳米至约200纳米,并且在一些实施方式中为约20纳米至约100纳米,而尖端的宽度可以在约0.5微米至约5微米的范围内,在一些实施方式中约0.6微米至约4微米,并且在一些实施方式中约1微米至约3.5微米。基部113同样具有宽度或直径“D”和长度“L2”。通常,基部的长度大于尖端的长度。基部113的宽度可以等于或大于尖端112的宽度。例如,微针的基部的长度可以为约10纳米至约1,000纳米的,在一些实施方式中约20纳米至约500纳米,并且在一些实施方式中约30纳米至约100纳米;而基部的宽度可以是约5纳米至约100纳米,在一些实施方式中约10纳米至约80纳米,并且在一些实施方式中约20纳米至约70纳米。基部的横截面长度:宽度的长宽比同样可以相对较高,例如约2:1或更大,在一些实施方式中约2:1至约20:1,并且在一些实施方式中约3:1至约10:1。
在某些实施方式中,微针可以具有大体凸形轮廓。凸形轮廓可以延伸至整个微针或仅延伸至微针的一部分。例如,在图1中,凸形轮廓从尖端112的边缘111到基部113的下部以逐渐方式锥形化。然而,在其它实施方式中,凸形轮廓不需要存在于微针的整个长度上。例如,在图3至图4中,凸形轮廓仅从尖端112的边缘111延伸到基部113的上部117。不管具体的几何构造如何,凸形轮廓的程度可以变化并且可以表征为圆锥角“α”,其是在尖端112的外表面与在纵向方向“y”上延伸穿过基部113的中心线“C”之间测得的角度。对于具有纯圆锥形轮廓的微针,圆锥角α将沿着突出物110的长度通常是恒定的。然而,在其它情况下,圆锥角α可以沿着突出物110的长度变化。例如,圆锥角α可以在约0度至20度的范围内,在一些实施方式中约0度至15度,在一些实施方式中约1度至约15度,并且在一些实施方式中约2度至约10度。如果需要,微针还可以包含台阶部分,以帮助确保更一致的穿透深度。该台阶部分通常提供距尖端的外表面和基部的外表面的偏移距离。再次参考图3至图4,例如,台阶部分可以被设置在基部113的上表面114上。这些部分中的每一个的偏移距离可以变化,但通常是从0.1微米至约100微米,在一些实施方式中约0.2微米至约50微米,并且在一些实施方式中约0.5微米至约25微米。
每个微针可以具有总长度“L”,其尺寸足以穿透至少表皮的最外层(即,角质层),但任选地不会大到它们穿透真皮。例如,长度可以为约10纳米至约1,200纳米,在一些实施方式中约20纳米至约600纳米,并且在一些实施方式中约30纳米至约200纳米。应该注意的是,虽然上图示出了仅包含单个部分的基部和尖端,但这些组件中的每一个也可以由多个段形成。例如,在某些实施方式中,基部可以由位于支撑件附近的第一段和覆盖第一段的第二段形成。尖端通常覆盖第二段,该第二段可以具有与第一段相同或不同的尺寸和/或形状。
不管采用的特定几何构型如何,本发明人已经发现,通过选择性地控制微针中采用的聚合物组合物的特定组分,所得微针可以表现出高度的物理对准。微针的物理对准可以通过多种方式进行表征。例如,一种用于确定微针物理对准的方法是通过“偏移因子”k,其根据以下等式确定:
k=O/((L1+L2)/D)
其中,
O是尖端(例如,尖端边缘)在横向方向“x”上偏移中心线“C”的距离,该横向方向“x”通常垂直于纵向方向“y”(图3和图5);
L1是尖端的长度(图3);
L2为基部的长度(图3);和
D是微针的宽度或直径(图3)。
图5更详细地说明偏移距离。即,为了说明性目的,尖端112的边缘111被示出为在横向方向“x”上与中心线“C”偏移距离“O”。由于在本发明中实现高度的对准,偏移因子相对较小,例如约20或更小,在一些实施方式中约15或更小,在一些实施方式中约10或更小,在一些实施方式中约5或更小,并且在一些实施方式中为0至约4。偏移距离“O”的实际值可以变化,但通常为约100微米或更小,在一些实施方式中约80微米或更小,在一些实施方式中约50微米或更小,在一些实施方式中约25微米或更小,在一些实施方式中约15微米或更小,在一些实施方式中约10微米或更小,在一些实施方式中约5微米或更小,在一些实施方式中不到约1微米或更小,并且在一些实施方式约0.5微米或更小。同样,在图5所示的图示中,尖端112的边缘111以相对于中心线“C”的约15度或更小、在一些实施方式中约10度或更小,并且在一些实施方式中约5度或更小的角度β取向。
用于确定多个微针的物理对准的另一种方法是通过测量尖端(例如,尖端边缘)与阵列(微针被布置在该阵列中)的期望预先确定的几何图案(例如,线)间隔开的距离。再次参考图2,例如,预先确定的线102内的微针110通常被布置成使得每个尖端111可以在“W”方向上与线102偏移,该“W”方向通常垂直于方向“B”,在该方向“B”上线102延伸。类似于偏移因子“k”,微针相对于预先确定的几何图案的物理对准的程度可以由偏移因子“p”表征,如根据以下等式确定的:
p=G/((L1+L2)/D)
其中,
G是尖端(例如,尖端边缘)偏离预先确定的几何图案(例如,图2中的线102和/或104)的距离;
L1是尖端的长度(图3);
L2是基部的长度(图3);和
D是微针的宽度或直径(图3)。
再次,由于在本发明中实现高度对准,偏移因子“p”可以相对较小,例如为约20或更小,在一些实施方式中约15或更小,在一些实施方式中约10或更小,在一些实施方式中约5或更小,并且在一些实施方式中0至约4。偏移距离“G”的实际值可以变化,但通常为约100微米或更小,在一些实施方式中约80微米或更小,在一些实施方式中约50微米或更小,在一些实施方式中约25微米或更小,在一些实施方式中约15微米或更小,在一些实施方式中约10微米或更小,在一些实施方式中约5微米或更小,在一些实施方式中不到约1微米或更小,并且在一些实施方式中约0.5微米或更小。同样,预先确定的线104内的微针110通常被布置成使得尖端111中的每一个在“B”方向上与第二线104偏移仅约5微米或更小,在一些实施方式中不到约1微米或更小,并且在一些实施方式中约0.5微米或更小。
微针组件递送药物化合物的方式可以如本领域已知的那样变化。在某些实施方式中,例如,可以将药物化合物涂覆到微针的表面上。可以采用各种涂覆技术,例如浸渍、喷涂、印刷(例如,喷墨印刷、点样、非接触印刷、按需滴式压电微分配等)等。例如,微针可以通过浸渍孔被浸渍入药物化合物储器中,该浸渍孔是根据微针阵列间隔的。微针也可以用药物化合物喷涂,然后用气体干燥。在又一个实施方式中,微针可以通过印刷技术用药物化合物涂覆。例如,在Wang等人的公开号为2018/0326726的美国专利中描述了各种合适的印刷技术,该专利的全部内容通过引用并入本文。例如,压电堆致动器可以用作驱动组件,其通过二维阵列喷嘴从泵室分配流体药物化合物(或包含化合物的流体)。喷嘴与微针对准,使得分配的流体被涂覆到微针的表面上。
在药物化合物被涂覆到微针表面上的实施方式中,如上所述,微针本质上可以是实心的,因此没有用于流体递送的中空通道和/或孔。在此类实施方式中,微针组件不需要常规组件(例如,药物储器、释放构件等)来驱动药物化合物的递送。这种实心微针的实例在例如Meliga等人的公开号为2018/0264244的美国专利中有所描述,该专利的全部内容通过引用并入本文。
当然,在替代性实施方式中,一个或多个微针可以包含一个或多个特定尺寸的通道,使得被动毛细管流动可以驱动药物化合物的递送。例如,微针可以限定至少一个与药物化合物流体连通的通道,例如通过支撑件的孔隙。此类通道可以位于微针的外表面和/或内表面上。在本发明中特定地选择通道的尺寸,以诱导药物化合物的毛细管流动。在流体对通道壁的粘附力大于液体分子之间的内聚力时,通常会发生毛细管流动。具体地,毛细管压力与通道的横截面尺寸成反比,并且与液体表面张力与流体接触形成通道的材料时的接触角的余弦的乘积成正比。因此,为了促进毛细管流动,可以选择性地控制通道的横截面尺寸(例如,宽度、直径等),较小的尺寸通常导致较高的毛细管压力。例如,在一些实施方式中,通道的横截面尺寸可以在约1微米至约100微米的范围内,在一些实施方式中约5微米至约50微米,并且在一些实施方式中约10微米至约30微米。尺寸可以是恒定的或者它可以随通道长度而变化。通道的长度也可以变化以适应药物化合物的不同体积、流速和停留时间。例如,通道的长度可以为约10微米至约800微米,在一些实施方式中约50微米至约500微米,并且在一些实施方式中约100微米至约300微米。通道的横截面积也可以变化。例如,横截面积可以为约50平方微米至约1,000平方微米,在一些实施方式中约100平方微米至约500平方微米,并且在一些实施方式中约150平方微米至约350平方微米。此外,通道的长宽比(长度/横截面尺寸)可以在约1至约50的范围内,在一些实施方式中为约5至约40,并且在一些实施方式中为约10至约20。在横截面尺寸(例如,宽度、直径等)和/或长度随长度而变化的情况下,长宽比由平均尺寸确定。
无论采用何种类型,微针组件可以通过皮肤递送受控体积的药物化合物。例如,可以将微针组件放置在对象(例如,人)的皮肤附近,并且可以对皮肤施加压力使得微针至少刺穿至表皮的角质层中。
如果需要,可以将微针组件置于与储器流体连通,该储器可以最初保留药物化合物,特别是在采用一个或多个通道的那些实施方式中。术语“储器”通常是指配置成保留流体药物化合物的指定区域或腔室。储器可以是开放体积空间、凝胶、固体结构等。然而,在大多数实施方式中,储器是固体基质,药物化合物能够流动通过该固体基质。基质所需材料的选择通常取决于目标药物化合物的溶解度和扩散率以及寻求释放的时间。在一个实施方式中,例如,固体基质通常对药物化合物是不可渗透的,并且选择用于形成基质的材料使得药物化合物能够从该基质扩散。然而,在其它实施方式中,固体基质可以对药物化合物是可渗透的或半渗透的,使得药物化合物可以简单地流动通过该固体基质的孔。这种固体基质的实例包括多孔纤维网(例如,织造的或非织造的)、有孔薄膜、泡沫、海绵等。无论其具体形式如何,聚合物材料通常用于形成固体基质,例如硅氧烷、丙烯酸树脂、烯烃聚合物(例如,乙烯-乙酸乙烯基酯)、增塑聚乙酸乙烯基酯/聚氯乙烯树脂、增塑水解的聚乙烯醇、橡胶基粘合剂(例如,用溶剂(如矿物油)增稠的聚异丁烯)、增塑聚氯乙烯、不同分子量的聚乙二醇和聚丙二醇,纤维素酯等。
在某些实施方式中也可以采用多个储器来储存多种递送材料。储器可以以垂直或水平关系彼此相邻定位。例如,第一储器可以包含药物化合物并且第二储器可以包含辅料(例如,递送载体,如醇类、水等;缓冲剂;等等)。在一个特定的实施方式中,例如,第一储器可以包含药物化合物的冻干粉末并且第二储器可以包含用于重构粉末的水性溶液。或者,可以使用多个储器,每个储器包含药物化合物。在递送之前,可以将不同的材料混合。
在某些实施方式中,微针组件和药物储器可以以透皮递送装置(例如,贴剂)的形式集成在一起。该途径还可以包含其它元素以帮助维持药物化合物的期望流动。例如,药物储器可以与速率控制膜流体连通,该速率控制膜通过调节储器下游药物化合物的压力来帮助控制药物化合物的流速。速率控制膜可以帮助减慢药物化合物释放时的流速。具体地,从药物储器传递到微针组件的流体药物化合物可以经历导致流速降低的压力下降。如果这种差异太大,可以产生一些背压,从而阻碍化合物的流动,并且有可能克服流体通过微流体通道的毛细管压力。因此,使用速率控制膜可以改善这种压力差异,并且允许药物化合物以更受控的流速引入微针。速率控制膜的具体材料、厚度等可以基于多种因素,如药物化合物的粘度、所需递送时间等,而变化。速率控制膜可以例如包括可渗透的、半透性或微孔的材料。合适的膜材料包括,例如,纤维网(例如,织造的或非织造的)、有孔薄膜、泡沫、海绵等,它们由聚合物如聚乙烯、聚丙烯、聚乙酸乙烯基酯、乙烯-乙酸正丁基酯和乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物形成。
如果需要,透皮递送装置可以包含提供各种益处的附加层或材料。例如,该组件可以包括粘合层,该粘合层可以帮助促进递送装置在使用期间附着到使用者的皮肤上。尽管不是必需的,但粘合剂层通常设置在储器上方。粘合剂层通常使用涂覆在背衬材料上的粘合剂。背衬可以由药物化合物基本上不可渗透的材料(例如聚合物、金属箔等)制成。合适的聚合物可以包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯等。粘合剂可以是本领域已知的压敏粘合剂。合适的粘合剂可以包括,例如,溶剂型丙烯酸粘合剂、溶剂型橡胶粘合剂、硅氧烷粘合剂等。
释放构件也可以被置于邻近微针组件,使得该释放构件邻近微针组件的支撑件和可选的速率控制膜。然而,应当理解,释放层不需要接触这类层,并且实际上其它层可以被置于在释放构件与支撑件和/或速率控制膜之间。无论如何,释放构件可以包含药物化合物基本上不可渗透的材料,例如聚合材料、金属等。该材料还期望是疏水性的。合适的聚合物材料可以包括例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚酯、金属箔等等。因为释放构件通常是不可渗透的,所以该释放构件可以最初密封支撑物中的孔隙,从而限制药物化合物从该孔隙中流过。以这种方式,释放构件可以充当药物化合物流动的屏障并因此抑制过早泄漏。在需要使用递送装置时,使用者可以施加力以至少部分地分离出释放构件,从而破坏密封。释放构件的分离可以通过多种方式来实现。例如,释放构件的一部分可以简单地分离(例如,拆分、破裂等)。因此,可以“被动地”诱导药物化合物的流动——即不需要传统的主动取代机制,例如液体泵、致动器、柱塞、手指压力等。这使得将递送装置在激活前置于皮肤上,从而限制药物化合物的潜在溢出。药物化合物的被动递送也简单易用,这使其能够被广泛的消费者而不仅仅是医疗专业人员使用。
对于可以使用本发明的微针组件递送的药物化合物没有特别限制。合适的化合物可以包括:例如蛋白质化合物,例如胰岛素、免疫球蛋白(例如,IgG、IgM、IgA、IgE)、TNF-α、抗病毒药物等;多核苷酸药剂,如质粒、siRNA、RNAi、核苷类抗癌药、疫苗等;小分子药剂,如生物碱、苷类、酚类等;抗感染剂、激素、调节心脏作用或血流的药物、疼痛控制剂;疫苗;等等。药剂的非限制性列表包括抗血管生成剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗组胺剂、抗炎剂、布托啡诺、降钙素和类似物、COX-II抑制剂、皮肤病学药剂、多巴胺激动剂和拮抗剂、脑啡肽和其它阿片样肽、表皮生长因子、促红细胞生成素和类似物、促卵泡激素、胰高血糖素、生长激素和类似物(包括生长激素释放激素)、生长激素拮抗剂、肝素、水蛭素和水蛭素类似物(如水蛭肽)、IgE抑制剂和其它蛋白质抑制剂、免疫抑制剂、胰岛素、促胰岛素和类似物、干扰素、白细胞介素、促黄体激素、促黄体激素释放激素和类似物、单克隆抗体或多克隆抗体、晕动制剂、肌肉松弛剂、麻醉镇痛剂、尼古丁、非类固醇抗炎剂、低聚糖、甲状旁腺激素和类似物、甲状旁腺激素拮抗剂、前列腺素拮抗剂、前列腺素、东莨菪碱、镇静剂、血清素激动药和拮抗剂、性功能减退剂、组织纤溶酶原激活剂、镇静剂、含或不含载体/佐剂的疫苗、血管扩张剂、主要诊断剂如结核菌素和其它超敏反应剂。
微针组件可以特别有利于递送高分子量药物化合物。术语“高分子量”通常是指分子量为约1千道尔顿(“kDa”)或更大、在一些实施方式中约10kDa或更大、在一些实施方式中约20kDa至约250kDa并且在一些在一些实施方式中大于约40kDa至约150kDa的化合物。这种高分子量化合物的实例包括蛋白质治疗剂,它是指任何具有生物活性的蛋白质化合物,包括但不限于,天然、合成和重组的化合物、融合蛋白、肽、嵌合体等,以及包括20种标准氨基酸和/或合成氨基酸的化合物。
在一个特定的实施方式中,药物化合物可以包括疫苗抗原,该疫苗抗原是在被引入身体时刺激免疫反应(例如T细胞活化和/或抗体产生)以预防病毒的物质。疫苗抗原可以包括天然的完整病原体(例如,细菌或病毒)、减毒活病毒、或病原体的部分和/或亚基(例如单一的病毒或细菌蛋白质)。疫苗抗原还可以包括癌症抗原或其片段。在一个特定的实施方式中,例如,疫苗抗原可以是冠状病毒疫苗抗原,其用于预防冠状病毒(如SARS-CoV-1、SARS-CoV-2、MERS-CoV等)。这样的疫苗抗原可以源自冠状病毒或其它类型的病毒。此类冠状病毒疫苗抗原的特定实例可以包括,例如,mRNA-1273(新型脂质纳米颗粒(LNP)封装的基于mRNA的疫苗)、BNT162(LNP封装的基于mRNA的疫苗)、Ad5-nCoV(重组5型腺病毒载体)、ChAdOx1(能够产生SARS-CoV-2刺突蛋白的腺病毒病毒载体)、bacTRL-Spike(活的长双歧杆菌细菌,已经经过工程化以递送含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的合成DNA的质粒)、BCG(由减毒(毒力降低)活牛结核杆菌、牛分枝杆菌的菌株而制备)、AdCovid(鼻内疫苗)、NVX-CoV2373(重组刺突蛋白纳米颗粒)、SARS重组刺突蛋白加δ菊糖(蛋白质亚单位)、SARS VLPS蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP(DNA)、表达SARS-CoV S的复制性和/或非复制性病毒载体(例如,表达SARS-CoV S的VEEV复制子颗粒或LV-SMENP(具有表达CoV-19小基因SMENP和免疫调节基因的慢病毒载体的修饰树突细胞))、灭活SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒等。
其它合适的病毒疫苗抗原可以源自以下病毒和/或用于预防以下病毒:腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒或披膜病毒。此类疫苗抗原的实例可以包括由如下病毒表达的肽:例如CMV、EBV、流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒、单纯疱疹病毒、HIV、流感病毒、日本脑炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞体病毒、风疹病毒、天花病毒、水痘带状疱疹病毒、西尼罗河病毒和/或寨卡病毒。CMV疫苗抗原包括包膜糖蛋白B和CMV pp65;EBV疫苗抗原包括EBV EBNAI、EBV P18和EBV P23;肝炎疫苗抗原包括乙型肝炎病毒的S蛋白、M蛋白、L蛋白,乙型肝炎病毒前S抗原,HBCAG DELTA,HBV HBE,丙型肝炎病毒RNA,HCV NS3和HCV NS4;单纯疱疹疫苗抗原包括即刻早期蛋白和糖蛋白D;人类免疫缺陷病毒(HIV)疫苗抗原包括gag、pol和env基因的基因产物,例如HIV gp32、HIV gp41、HIVgp120、HIV gp160、HIV P17/24、HIV P24、HIV P55 GAG、HIV P66 POL、HIV TAT、HIV GP36、Nef蛋白和逆转录酶;人乳头瘤病毒(HPV)病毒抗原包括L1蛋白;流感疫苗抗原包括血球凝集素和神经氨酸酶;日本脑炎疫苗抗原包括蛋白E、蛋白M-E、蛋白M-E-NS1、蛋白NS1、蛋白NS1-NS2A和80% E;疟疾疫苗抗原包括疟原虫环子孢子蛋白(CSP)、谷氨酸脱氢酶、乳酸脱氢酶和果糖二磷酸醛缩酶;麻疹疫苗抗原包括麻疹病毒融合蛋白;狂犬病疫苗抗原包括狂犬病糖蛋白和狂犬病核蛋白;呼吸道合胞疫苗抗原包括RSV融合蛋白和M2蛋白;轮状病毒疫苗抗原包括VP7sc;风疹疫苗抗原包括蛋白E1和E2;水痘带状疱疹疫苗抗原包括gpl和gpll;寨卡疫苗抗原包括前膜、包膜(E)、E蛋白的结构域III、和非结构蛋白1-5。
在上述实施方式中,本发明的微针组件通常用于向对象递送药物化合物。除了和/或代替药物递送,微针组件也可以用作传感器。例如,微针组件可以仅用作传感器,或者在其它情况下,它可以用作传感器以确定待递送的药物化合物的剂量。无论如何,可以将微针放置成与对象的皮肤接触,并允许保持足够与含有感兴趣分析物的对象的体液(例如,血液)接触的时间段。可以抽出流体并进行测试。或者,可以将检测系统连接到微针组件,例如合并入微针(例如,实心微针)的外表面或微针(例如,具有中空通道的微针)的内部,使得可以仅仅允许流体与微针接触以进行测试。这种传感器的各种实例在本领域中是已知的,并且例如在Chickering等人的公开号为2020/0015751的美国专利和Huang等人的公开号为2013/0225956的美国专利中有所描述,其全部内容通过引用并入本文。
可以使用传感器来检测的目标分析物的实例包括但不限于,pH或金属离子、蛋白质、核酸(例如,DNA、RNA等)、药物、糖类(例如,葡萄糖)、激素(例如,雌二醇、雌酮、黄体酮、孕激素、睾酮、雄烯二酮等)、碳水化合物或其它感兴趣的分析物。可以确定的其它条件可以包括pH变化,这可以指示疾病、酵母菌感染、粘膜表面的牙周病、氧气水平或一氧化碳水平(指示肺功能障碍)、和药物水平(例如,药物(如香豆素)的合法处方水平、其它药物(如尼古丁),或非法药物(如可卡因))。分析物的进一步实例包括指示疾病的那些,例如癌症特异性标志物(例如CEA和PSA)、病毒抗原和细菌抗原,以及自身免疫指示物(例如,针对双链DNA的抗体)。还有的其它情况包括暴露于升高的一氧化碳,这可以来自外部来源或由于睡眠呼吸暂停、过热(对于内部温度控制不能完全自我调节的婴儿来说很重要)或发烧。其它可能合适的分析物包括各种病原体,例如细菌或病毒,和/或由此类病原体产生的标志物。作为附加的非限制性示例,传感器可以包含能够与疾病状态的标志物相互作用的抗体、能够检测葡萄糖的酶(例如,葡萄糖氧化酶或葡萄糖1-脱氢酶)等。可以定量或定性地确定分析物,和/或在某些情况下可以确定抽取的流体中分析物的存在或不存在。
与微针组件结合使用以检测分析物的特定检测系统可以如本领域技术人员所理解的那样进行变化。例如,传感器技术的各种非限制性示例包括压力或温度测量、如红外、吸收、荧光、UV/可见光、FTIR(“傅里叶变换红外光谱”)或拉曼的光谱;压电测量;免疫测定;电气测量、电化学测量(例如,离子特异性电极);磁性测量,光学测量(例如光密度测量);圆二色性;光散射测量(如准电光散射);偏振测定;折光测定法;化学指示剂(如染料);或浊度测量,包括比浊法。例如,在一个特定的实施方式中,传感器可以依靠电化学阻抗来进行检测,因此包括至少一个工作电极,其通常位于第一微针上、第一微针的内部或以其它方式与第一微针流体接触。例如,工作电极可以是沉积在微针表面上的金属(例如金)。传感器还可以包括至少一个参比电极和/或至少一个对电极,该参比电极位于第二微针上、第二微针的内部或以其它方式与第二微针流体接触,该对电极位于第三微针上、第三微针的内部和/或以其它方式与第三微针流体接触。例如,参比电极和对电极也可以由沉积在相应微针表面上的金属(例如,金)制成。可以检测阻抗值以评估分析物的浓度。如果需要,可以通过在电极处积累痕量目标分子来提高检测系统的灵敏度。为了特异性,可以对微针(例如,工作电极)进行表面修饰,例如用酶、抗体、适配体、单链可变片段(ScFv)、碳水化合物、及其组合。例如,在一个实施方式中,工作电极可以用葡萄糖氧化酶(GOx)修饰以用于葡萄糖检测。
参考以下实施例可以更好地理解本发明。
测试方法
熔体粘度:熔体粘度(Pa-s)可以根据ISO测试编号11443:2005在400s-1或1,000s-1的剪切速率和比熔化温度高15℃的温度(例如,约350℃)下使用Dynisco LCR7001毛细管流变仪来进行测定。流变仪孔口(模头)的直径为1mm,长度为20mm,长径比为20.1,并且入口角为180°。料筒的直径为9.55mm±0.005mm,并且杆的长度为233.4mm。
熔化温度:熔化温度(“Tm”)可以通过本领域已知的差示扫描量热法(“DSC”)来进行测定。熔化温度是根据ISO测试编号11357-2:2013测定的差示扫描量热法(DSC)峰值熔化温度。在DSC程序下,样品按照ISO标准10350中的规定使用在TAQ2000仪器上进行的DSC测量以每分钟20℃进行加热和冷却。
负载下挠曲温度(“DTUL”):负载下挠曲温度可以根据ISO测试编号75-2:2013(技术上等同于ASTM D648-07)进行测定。更具体地,可以对具有80mm的长度、10mm的厚度和4mm的宽度的测试条样品进行沿边三点弯曲测试,其中指定负载(最大外部纤维应力)为1.8兆帕。可以将试样放入硅油浴中,其中温度以每分钟2℃升高,直到试样偏转0.25mm(针对ISO测试编号75-2:2013为0.32mm)。
拉伸模量、拉伸应力和拉伸伸长率:拉伸性能可以根据ISO测试编号527:2012(技术上等同于ASTM D638-14)来进行测试。模量和强度测量可以在长度为80mm、厚度为10mm和宽度为4mm的同一测试条样品上进行。测试温度可以是23℃,并且测试速度可以是1mm/min或5mm/min。
挠曲模量、挠曲应力和挠曲伸长率:挠曲性能可以根据ISO测试编号178:2010(技术上等同于ASTM D790-10)来进行测试。该测试可以在64mm的支撑跨度上进行。测试可以在未切割的ISO 3167多用途棒的中心部分来进行。测试温度可以是23℃,并且测试速度可以是2mm/min。
无缺口和缺口夏比冲击强度:夏比性能可以根据ISO测试编号ISO179-1:2010(技术上等同于ASTM D256-10,方法B)来进行测试。该测试可以使用1型试样尺寸(长度为80mm,宽度为10mm,厚度为4mm)来进行。在测试缺口冲击强度时,缺口可以是A型缺口(0.25mm的底部半径)。可以使用单齿铣床从多用途棒的中心切割试样。测试温度可以是23℃。
实施例1
形成样品1-5和对照样品以用于微针组件。样品包含液晶聚合物(LCP 1或LCP 2)、滑石(TALC 1或TALC 2)和/或聚四氟乙烯(PTFE)的各种组合。LCP 1由60% HBA、4% HNA、18% BP和18% TA形成。LCP 2由48% HNA、2% HBA、25% BP和25% TA形成。TALC 1的中值粒径为4微米,并且TALC 2的中值粒径为1微米。使用18mm单螺杆挤出机来进行复合。将样品注射模塑成板(60mm x60 mm)。制剂如下所示。
对照 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | |
LCP 1 | 100 | - | - | - | - | - |
LCP 2 | - | 100 | 79 | 89 | 79 | 99 |
TALC 1 | - | - | 21 | 11 | - | - |
TALC 2 | - | - | - | - | 21 | - |
PTFE | - | - | - | - | - | 1 |
对样品1-5的热性能和机械性能进行测试。结果如下所示。
实施例2
形成样品6-10以用于微针组件。样品包含液晶聚合物(LCP 2)、滑石(TALC 1或TALC 2)和/或聚四氟乙烯(PTFE)的各种组合。LCP由48% HNA、2% HBA、25% BP和25% TA形成。使用18mm单螺杆挤出机来进行复合。将样品注射模塑成板(60mm x60 mm)。制剂如下所示。
样品6 | 样品7 | 样品8 | 样品9 | 样品10 | |
LCP 2 | 78 | 88 | 100 | 58 | 58 |
TALC 1 | - | - | - | 41 | - |
TALC 2 | 21 | 11 | - | - | 41 |
PTFE | 1 | 1 | - | 1 | 1 |
对样品6-10的热性能和机械性能进行测试。结果如下所示。
本领域的普通技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下实施本发明的这些和其它修改和变体。此外,应当理解,各种实施方式的方面可以以全部或部分进行互换。此外,本领域的普通技术人员将理解,前述描述仅作为示例,并不旨在限制在所附权利要求中进一步描述的本发明。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种微针组件,包括以至少一种预先确定的几何图案布置在支撑件上的微针阵列,其中所述微针包含基部,所述基部包括位于所述支撑件附近的下部和从所述下部沿纵向方向延伸的相对的上部,其中尖端从所述基部的所述上部沿纵向方向延伸并终止于边缘,所述尖端、所述基部或它们的组合包括含有液晶聚合物的聚合物组合物,并且其中,中心线在纵向方向上延伸穿过所述基部,并且进一步地其中,所述微针表现出约20或更小的根据以下等式确定的偏移因子k:
k=O/((L1+L2)/D)
其中,
O为所述尖端的所述边缘在垂直于所述纵向方向的横向方向上偏离所述中心线的距离;
L1为所述尖端的长度;和
L2为所述基部的长度;和
D为所述基部的宽度。
2.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述距离O为约100微米或更小。
3.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的长度为约5纳米至约500纳米。
4.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的宽度为约0.5微米至约5微米。
5.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部的长度为约10纳米至约1,000纳米。
6.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部的宽度为约5微米至约100微米。
7.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述微针的长度为约10纳米至约1,200纳米。
8.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端偏离所述预先确定的几何图案的距离仅为约100微米或更小。
9.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述预先确定的几何图案是沿第一方向延伸的第一线,其中所述第一线中的所述微针的所述尖端在垂直于所述第一方向的第二方向上偏移所述第一线的距离仅为约100微米或更小。
10.根据权利要求9所述的微针组件,其中所述阵列包括沿第二方向延伸的第二线,其中所述第二线中的所述微针的所述尖端在所述第一方向上偏离所述第二线的距离仅为约100微米或更小。
11.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的所述边缘相对于所述中心线以约15度或更小的角度取向。
12.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号11443:2014在1,000秒-1的剪切速率和比熔化温度高约30℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约100Pa-s或更小的熔体粘度。
13.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物具有约280℃或更高的熔化温度。
14.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约5%或更小的拉伸伸长率。
15.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号75-2:2013在1.8兆帕的负载下测定的,所述聚合物组合物表现出约160℃或更高的负载下挠曲温度。
16.根据权利要求15所述的微针组件,其中所述负载下挠曲温度与所述熔化温度的比率为约0.5至约1.00。
17.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约7,000MPa或更高的拉伸模量。
18.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自一种或多种芳香族二羧酸、一种或多种芳香族羟基羧酸或其组合的重复单元。
19.根据权利要求18所述的微针组件,其中所述芳香族羟基羧酸包括4-羟基苯甲酸、6-羟基-2-萘甲酸或其组合。
20.根据权利要求18所述的微针组件,其中所述芳香族羟基羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二甲酸或其组合。
21.根据权利要求20所述的微针组件,其中所述液晶聚合物还包含衍生自一种或多种芳香族二醇的重复单元。
22.根据权利要求21所述的微针组件,其中所述芳香族二醇包括对苯二酚、4,4'-联苯酚或其组合。
23.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物是全芳香族的。
24.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸的重复单元,所述重复单元的量为约10摩尔%或更多。
25.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自6-羟基-2-萘甲酸的重复单元,所述重复单元的量为约30摩尔%或更多。
26.根据权利要求1所述的微针组件,其中液晶聚合物占所述聚合物组合物的约30重量%至约99重量%。
27.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述聚合物组合物还包含矿物填料。
28.根据权利要求27所述的微针组件,其中所述矿物填料为颗粒形式。
29.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒具有约10微米或更小的中值尺寸。
30.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒具有约0.6微米至约2.5微米的中值尺寸。
31.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒包括滑石。
32.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述聚合物组合物还包含摩擦学添加剂材料。
33.根据权利要求32所述的微针组件,其中所述摩擦学添加剂材料包括含氟聚合物。
34.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部包括所述聚合物组合物。
35.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端包括聚合物组合物。
36.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述组件被配置为递送药物化合物。
37.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物包括蛋白质化合物、多核苷酸药剂、疫苗、小分子药剂、抗感染剂、激素、调节心脏作用或血流的药物或其组合。
38.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物具有约1kDa或更大的分子量。
39.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
40.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述疫苗抗原是冠状病毒疫苗抗原。
41.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述疫苗抗原是病毒载体、减毒活病毒或灭活病毒。
42.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoVS的VEEV复制子颗粒、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
43.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述病毒疫苗抗原源自以下病毒和/或用于预防以下病毒:腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒、披膜病毒或其组合。
44.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物被涂覆到所述微针的表面上。
45.根据权利要求44所述的微针组件,其中所述微针是实心的。
46.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述微针包含至少一个通道,所述药物化合物能够流过所述通道。
47.一种向对象递送药物化合物的方法,所述方法包括:
将权利要求36所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针刺穿所述皮肤的角质层;和
使所述药物化合物从所述微针输送并穿过所述角质层。
48.一种用于检测对象中的分析物的方法,所述方法包括:
将权利要求36所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针刺穿所述皮肤的角质层,使得所述微针与所述对象的体液接触;和
检测所述体液中分析物的存在。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述体液是血液。
50.根据权利要求48所述的方法,其中在所述微针的表面上检测所述分析物。
51.根据权利要求48所述的方法,其中所述微针是实心的。
52.根据权利要求48所述的方法,其中所述分析物是葡萄糖。
53.根据权利要求48所述的方法,其中所述体液通过所述微针从所述对象抽取出来。
Claims (53)
1.一种微针组件,包括以至少一种预先确定的几何图案布置在支撑件上的微针阵列,其中所述微针包含基部,所述基部包括位于所述支撑件附近的下部和从所述下部沿纵向方向延伸的相对的上部,其中尖端从所述基部的所述上部沿纵向方向延伸并终止于边缘,所述尖端、所述基部或它们的组合包括含有液晶聚合物的聚合物组合物,并且其中,中心线在纵向方向上延伸穿过所述基部,并且进一步地其中,所述微针表现出约20或更小的根据以下等式确定的偏移因子k:
k=O/((L1+L2)/D)
其中,
O为所述尖端的所述边缘在垂直于所述纵向方向的横向方向上偏离所述中心线的距离;
L1为所述尖端的长度;和
L2为所述基部的长度;和
D为所述基部的宽度。
2.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述距离O为约100微米或更小。
3.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的长度为约5纳米至约500纳米。
4.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的宽度为约0.5微米至约5微米。
5.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部的长度为约10纳米至约1,000纳米。
6.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部的宽度为约5微米至约100微米。
7.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述微针的长度为约10纳米至约1,200纳米。
8.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端偏离所述预先确定的几何图案的距离仅为约100微米或更小。
9.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述预先确定的几何图案是沿第一方向延伸的第一线,其中所述第一线中的所述微针的所述尖端在垂直于所述第一方向的第二方向上偏移所述第一线的距离仅为约100微米或更小。
10.根据权利要求9所述的微针组件,其中所述阵列包括沿第二方向延伸的第二线,其中所述第二线中的所述微针的所述尖端在所述第一方向上偏离所述第二线的距离仅为约100微米或更小。
11.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端的所述边缘相对于所述中心线以约15度或更小的角度取向。
12.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号11443:2014在1,000秒-1的剪切速率和比熔化温度高约30℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约100Pa-s或更小的熔体粘度。
13.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物具有约280℃或更高的熔化温度。
14.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约5%或更小的拉伸伸长率。
15.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号75-2:2013在1.8兆帕的负载下测定的,所述聚合物组合物表现出约160℃或更高的负载下挠曲温度。
16.根据权利要求15所述的微针组件,其中所述负载下挠曲温度与所述熔化温度的比率为约0.5至约1.00。
17.根据权利要求1所述的微针组件,其中根据ISO测试编号527:2012在约23℃的温度下测定的,所述聚合物组合物表现出约7,000MPa或更高的拉伸模量。
18.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自一种或多种芳香族二羧酸、一种或多种芳香族羟基羧酸或其组合的重复单元。
19.根据权利要求18所述的微针组件,其中所述芳香族羟基羧酸包括4-羟基苯甲酸、6-羟基-2-萘甲酸或其组合。
20.根据权利要求18所述的微针组件,其中所述芳香族羟基羧酸包括对苯二甲酸、间苯二甲酸、2,6-萘二甲酸或其组合。
21.根据权利要求20所述的微针组件,其中所述液晶聚合物还包含衍生自一种或多种芳香族二醇的重复单元。
22.根据权利要求21所述的微针组件,其中所述芳香族二醇包括对苯二酚、4,4'-联苯酚或其组合。
23.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物是全芳香族的。
24.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自环烷羟基羧酸和/或环烷二羧酸的重复单元,所述重复单元的量为约10摩尔%或更多。
25.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述液晶聚合物包含衍生自6-羟基-2-萘甲酸的重复单元,所述重复单元的量为约30摩尔%或更多。
26.根据权利要求1所述的微针组件,其中液晶聚合物占所述聚合物组合物的约30重量%至约99重量%。
27.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述聚合物组合物还包含矿物填料。
28.根据权利要求27所述的微针组件,其中所述矿物填料为颗粒形式。
29.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒具有约10微米或更小的中值尺寸。
30.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒具有约0.6微米至约2.5微米的中值尺寸。
31.根据权利要求28所述的微针组件,其中所述颗粒包括滑石。
32.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述聚合物组合物还包含摩擦学添加剂材料。
33.根据权利要求32所述的微针组件,其中所述摩擦学添加剂材料包括含氟聚合物。
34.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述基部包括所述聚合物组合物。
35.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述尖端包括聚合物组合物。
36.根据权利要求1所述的微针组件,其中所述组件被配置为递送药物化合物。
37.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物包括蛋白质化合物、多核苷酸药剂、疫苗、小分子药剂、抗感染剂、激素、调节心脏作用或血流的药物或其组合。
38.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物具有约1kDa或更大的分子量。
39.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物包括病毒疫苗抗原。
40.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述疫苗抗原是冠状病毒疫苗抗原。
41.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述疫苗抗原是病毒载体、减毒活病毒或灭活病毒。
42.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述病毒疫苗抗原包括mRNA-1273、BNT162、Ad5-nCoV、ChAdOx1、bacTRL-Spike、BCG、AdCovid、NVX-CoV2373、LV-SMENP、SARS重组刺突蛋白加δ菊粉、SARS VLPs S蛋白和流感M1蛋白、DNA疫苗VRC-SRSDNA015-00-VP、表达SARS-CoVS的VEEV复制子颗粒、灭活的SARS-CoV-2病毒或病毒载体、减毒活SARS-CoV-2病毒或其组合。
43.根据权利要求39所述的微针组件,其中所述病毒疫苗抗原源自以下病毒和/或用于预防以下病毒:腺病毒、沙粒病毒、布尼亚病毒、黄病毒、汉坦病毒、嗜肝DNA病毒、疱疹病毒、乳头瘤病毒、副粘病毒、细小病毒、小核糖核酸病毒、痘病毒、正粘病毒、逆转录病毒、呼肠孤病毒、弹状病毒、轮状病毒、海绵状病毒、披膜病毒或其组合。
44.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述药物化合物被涂覆到所述微针的表面上。
45.根据权利要求44所述的微针组件,其中所述微针是实心的。
46.根据权利要求36所述的微针组件,其中所述微针包含至少一个通道,所述药物化合物能够流过所述通道。
47.一种向对象递送药物化合物的方法,所述方法包括:
将权利要求36所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针刺穿所述皮肤的角质层;和
使所述药物化合物从所述微针输送并穿过所述角质层。
48.一种用于检测对象中的分析物的方法,所述方法包括:
将权利要求1所述的经皮递送装置放置在对象的皮肤附近;
用所述微针刺穿所述皮肤的角质层,使得所述微针与所述对象的体液接触;和
检测所述体液中分析物的存在。
49.根据权利要求48所述的方法,其中所述体液是血液。
50.根据权利要求48所述的方法,其中在所述微针的表面上检测所述分析物。
51.根据权利要求48所述的方法,其中所述微针是实心的。
52.根据权利要求48所述的方法,其中所述分析物是葡萄糖。
53.根据权利要求48所述的方法,其中所述体液通过所述微针从所述对象抽取出来。
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