WO2016072350A1 - 経皮投薬用針集成体及びその製造方法 - Google Patents

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大蔵 植村
一彦 塩満
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凸版印刷株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a needle assembly for transdermal administration and a method for producing the same, and more particularly to a needle assembly for transdermal administration and a method for producing the same which are formed by integrally forming a plurality of fine needles on the surface of a substrate.
  • the percutaneous absorption method which is a method of infiltrating a drug from the skin and administering the drug into the body, is used as a method that can be easily administered without causing pain to the human body.
  • drugs that are difficult to administer by transdermal absorption.
  • a method for efficiently absorbing these drugs into the body a method of perforating the skin using micron-sized fine needles (microneedles) and administering the drug directly into the skin has attracted attention. According to this method, a drug can be easily administered subcutaneously without using a conventional injection device (see Patent Document 1).
  • the shape of the fine needle-like body used at this time is required to have a sufficient fineness and tip angle for perforating the skin, and a sufficient length for allowing the drug solution to penetrate subcutaneously.
  • the acicular body has a diameter of several ⁇ m to several hundred ⁇ m, and the length penetrates the stratum corneum, which is the outermost layer of the skin, and does not reach the nerve layer, specifically several tens ⁇ m to several hundreds. It is desirable to have a cone shape that is about ⁇ m.
  • the acicular body is required to penetrate the stratum corneum, which is the outermost skin layer.
  • the thickness of the stratum corneum varies slightly depending on the site in the skin, but is about 20 ⁇ m on average.
  • an epidermis having a thickness of about 200 ⁇ m to 350 ⁇ m exists below the stratum corneum, and further, a dermis layer in which capillaries are stretched is present below the epidermis.
  • a needle having a length of at least 20 ⁇ m or more is required in order to penetrate the stratum corneum and allow the chemical solution to penetrate.
  • a needle-like body having a needle length of at least 350 ⁇ m or more is required due to the above-described skin structure.
  • the material constituting the acicular body must be a material that does not adversely affect the human body even if the damaged acicular body remains in the body, such as a medical silicone resin or Biocompatible resins such as maltose, polylactic acid, and dextran are considered promising (see Patent Document 2).
  • a mechanism for administering a drug by applying a drug on the surface of a needle and puncturing the needle, or a needle-shaped body having a hollow needle or a pore for passing a drug solution is used as a drug administration mechanism into the body.
  • a mechanism for administering a drug by applying a drug on the surface of a needle and puncturing the needle, or a needle-shaped body having a hollow needle or a pore for passing a drug solution is used as a drug administration mechanism into the body.
  • a mechanism for administering a drug by applying a drug on the surface of a needle and puncturing the needle, or a needle-shaped body having a hollow needle or a pore for passing a drug solution is used as a drug administration mechanism into the body.
  • Patent Document 4 As a method for improving the drug administration performance of the needle-like body, a method of assisting in the delivery of the compound by applying a groove process along the side surface of the needle-like portion has been proposed (see Patent Document 4).
  • Patent Document 4 all needles are uniformly punctured into the skin when the needle-like body is punctured with only the needle-like body having the groove-shaped portion formed in the needle-like portion. This is difficult and is not suitable for assisting the delivery of drugs into the body. This is due to the fact that the flatness of the skin differs depending on the region, and the substrate of the needle-like body is not sufficiently flexible when the needle-like body is punctured into the skin.
  • the present invention has been made to solve the above-described problems, and allows a substrate having a plurality of fine needles capable of perforating the skin to flexibly follow and deform in accordance with the shape of the surface of the skin of a living body. It is an object to provide a needle assembly for transdermal administration and a method for producing the same.
  • a needle assembly for transdermal administration for solving the above-mentioned problems includes a substrate having a first surface and a second surface opposite to the first surface, and the first surface to the first surface.
  • a needle assembly for transdermal administration having a plurality of fine needles projecting perpendicularly to the surface of the substrate, wherein the substrate is located on at least one of the first surface and the second surface
  • the substrate has a shape on the surface of the biological skin so that the axis of each fine needle is displaced in a direction that coincides with a normal on the surface of the biological skin. It is configured to follow and deform following.
  • the microneedles are arranged in a matrix in the first surface of the substrate at regular intervals in the vertical and horizontal directions of the first surface,
  • the plurality of grooves extend along the first direction between the adjacent microneedles and are arranged on the first surface so as to be aligned along a second direction orthogonal to the first direction.
  • the first direction includes at least one of a vertical direction, a horizontal direction, and an oblique direction of the first surface.
  • the plurality of grooves are positioned on the second surface so as to extend along a third direction and line up along a fourth direction orthogonal to the third direction.
  • the third direction includes at least one of a vertical direction, a horizontal direction, and an oblique direction on the second surface, and is viewed from a direction facing the first surface.
  • the position of the groove on the second surface may be shifted from the position of the groove on the first surface.
  • the plurality of grooves have a trapezoidal shape, a rectangular shape, a triangular shape, a semicircular shape, and a cross-sectional shape orthogonal to the extending direction of the grooves. It may include at least one kind of groove selected from a groove and a groove that is semi-elliptical.
  • a method for producing a needle assembly for transdermal administration for solving the above-mentioned problem is provided for a transdermal administration comprising a substrate and a plurality of microneedles protruding perpendicularly to the one surface from one surface of the substrate. It is a manufacturing method of a needle assembly.
  • a molding substrate portion for molding the substrate is formed, and a molding needle portion for molding the fine needle and a groove for following and deforming the substrate according to the shape of the surface of the living body are formed.
  • the method for producing a needle assembly for transdermal administration includes a heating step in which a polymer material is disposed on a surface having the flat portion, the concave portion, and the convex portion in the duplicate plate, and the polymer material is melted by heating.
  • the polymer material is preferably a thermoplastic resin and a biocompatible material.
  • the substrate having a plurality of fine needles capable of perforating the skin can be flexibly following and deformed according to the shape of the surface of the living body.
  • FIG. 1 shows a first arrangement example of grooves formed on the front surface and the back surface of a substrate in the percutaneous administration needle assembly shown in FIG. 1, and FIG. It is a top view and the figure (b) is a top view which shows the back surface of the needle
  • hook assembly for transdermal administration of this embodiment is shown
  • the figure (a) is a top view which shows the surface of the needle
  • the figure (b) ) Is a plan view showing the back surface of the needle assembly for transdermal administration.
  • hook assembly for transdermal administration of this embodiment is shown,
  • the figure (a) is a top view which shows the surface of the needle
  • the figure (b) ) Is a plan view showing the back surface of the needle assembly for transdermal administration.
  • hook assembly for transdermal administration of this embodiment is shown
  • the figure (a) is a top view which shows the surface of the needle
  • the figure (b) ) Is a plan view showing the back surface of the needle assembly for transdermal administration.
  • hook assembly for transdermal administration of this embodiment is shown,
  • the figure (a) is a top view which shows the surface of the needle
  • the figure (b) ) Is a plan view showing the back surface of the needle assembly for transdermal administration.
  • hook assembly for percutaneous medication of this embodiment is shown
  • the figure (a) is a top view which shows the surface of the needle assembly for transdermal medication
  • the figure (b) ) Is a plan view showing the back surface of the needle assembly for transdermal administration. It is explanatory drawing which shows the example of the cross-sectional shape of the groove
  • a transdermal administration needle assembly 101 includes a substrate 102, and one surface in the thickness direction of the substrate 102 is a surface 102a.
  • the other surface is the back surface 102b.
  • the front surface 102a is an example of a first surface
  • the back surface 102b is an example of a second surface.
  • the needle assembly for transdermal administration 101 protrudes from the surface 102a perpendicularly to the surface 102a, and has a plurality of microneedles 103 arranged in a matrix at a certain interval in the longitudinal and lateral directions of the surface 102a. It has.
  • the needle height H of the fine needle 103 of the needle assembly for transdermal administration 101 of the present embodiment is included in the range of 50 ⁇ m or more and 2000 ⁇ m or less. Furthermore, it is desirable that the needle height H of the fine needle 103 of the needle assembly for transdermal administration 101 of the present embodiment is in the range of 50 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less.
  • the needle height H of the fine needle 103 is defined by the distance from the surface 102a of the substrate 102 to the tip of the fine needle 103.
  • a group of microneedles 103 arranged in the vertical direction of the surface 102a is set as one column, and a group of microneedles 103 arranged in the horizontal direction of the surface 102a is set as one row.
  • the substrate 102 extends over the entire length in the vertical direction of the substrate 102 along the row direction of the fine needles 103 at a position located between the rows of adjacent fine needles 103 on the surface 102a.
  • a plurality of linear first grooves 104a are formed. That is, the first grooves 104a extend along the vertical direction which is an example of the first direction, and are arranged along the horizontal direction which is an example of the second direction orthogonal to the vertical direction.
  • the substrate 102 is located along the row direction of the fine needles 103 at a position between the adjacent rows of the fine needles 103 on the surface 102a and crosses the first grooves 104a.
  • a plurality of linear second grooves 104b are formed to extend over the entire length in the direction. That is, the second grooves 104b extend along the horizontal direction, which is an example of the first direction, and are aligned along the vertical direction, which is an example of the second direction that intersects the horizontal direction.
  • the substrate 102 has a plurality of linear first electrodes formed on the back surface 102b so as to extend along the entire length of the back surface 102b along the row direction of the fine needles 103, respectively.
  • Three grooves 105a are provided. That is, the third grooves 105a extend along the vertical direction which is an example of the third direction, and are arranged along the horizontal direction which is an example of the fourth direction orthogonal to the vertical direction.
  • the substrate 102 has a plurality of lines formed on the back surface 102b along the row direction of the fine needles 103 and extending across the entire length in the lateral direction of the substrate 102 so as to cross the third grooves 105a.
  • a fourth groove 105b is formed. That is, the fourth grooves 105b extend along the horizontal direction which is an example of the fourth direction, and are arranged along the vertical direction which is an example of the fourth direction intersecting the horizontal direction.
  • channel 105a, 105b in the back surface 102b has shifted
  • each surface of the substrate 102 surrounded by the first groove 104a extending in the column direction and the second groove 104b extending in the row direction on the surface 102a of the substrate 102.
  • One fine needle 103 is positioned in the portion. Further, on the back surface 102b of the substrate 102, one fine needle 103 is positioned at each portion where the third groove 105a extending in the column direction and the fourth groove 105b extending in the row direction intersect.
  • the cross-sectional shape orthogonal to the extending direction of each groove has a trapezoidal shape.
  • the cross-sectional shape of each of the first groove 104 and the second groove 105 is not limited to the trapezoidal shape shown in FIG. 14 (a), but the rectangular shape, the triangular shape shown in FIGS. 14 (b) to (d), It may be formed of any one of a semicircular shape and a semielliptical shape, or a combination thereof.
  • the plurality of grooves provided on each surface of the substrate 102 are a groove having a rectangular cross-sectional shape, a groove having a triangular cross-sectional shape, a groove having a semicircular cross-sectional shape, and a semi-elliptical cross-sectional shape. It is only necessary to include at least one kind of groove selected from the grooves.
  • each groove is not particularly limited, but the width W of these grooves is preferably included in the range of 50 ⁇ m or more and 1000 ⁇ m or less, and more preferably included in the range of 100 ⁇ m or more and 300 ⁇ m or less.
  • the depth D of these grooves is preferably included in the range of 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m, and more preferably in the range of 100 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the first groove 104 includes a first groove 104a and a second groove 104b, and the second groove 105 includes a third groove 105a and a fourth groove 105b.
  • the first groove 104a and the second groove 104b are formed on the surface 102a of the substrate 102, and the third groove 105a is formed on the back surface 102b of the substrate 102.
  • a fourth groove 105b is formed. Therefore, the needle assembly 101 for transdermal administration can be bent as shown in FIG. 3 in accordance with the curved surface shape exhibited by the skin 106a of the living body 106.
  • the vertical axis L1 of each fine needle 103 can be displaced in a direction that coincides with the normal on the curved surface exhibited by the skin 106a of the living body 106.
  • the normal on the curved surface exhibited by the skin of the living body 106 is a straight line orthogonal to the tangent plane of the curved surface at one point on the curved surface of the skin.
  • the first groove 104a in the column direction and the second groove 104b in the row direction are formed on the surface portion of the substrate 102, that is, the surface 102a.
  • a lattice-like groove is formed.
  • a lattice-like groove is formed on the back surface portion of the substrate 102, that is, the back surface 102b, by the third groove 105a in the column direction and the fourth groove 105b in the row direction. Therefore, the thickness of the substrate 102 located in these lattice-shaped groove portions is thinner than other portions, and the substrate 102 is easily deformed so as to be curved.
  • each microneedle 103 can be displaced in a direction coinciding with the normal on the surface of the living body's skin, and a flexible percutaneous administration needle assembly can be constructed.
  • the substrate has flexibility, it becomes possible to uniformly puncture all the fine needles when puncturing the skin, and the delivery amount of the delivery product including the drug to the skin can be increased. .
  • the plurality of grooves located on the surface 102a may extend along an oblique direction on the surface 102a, that is, a direction intersecting each of the vertical direction and the horizontal direction on the surface 102a.
  • the plurality of grooves located on the surface 102a include at least two kinds of grooves among a groove extending along the vertical direction on the surface 102a, a groove extending along the horizontal direction, and a groove extending along the oblique direction. May be included.
  • the groove located on the back surface 102b may extend along an oblique direction on the back surface 102b, that is, a direction intersecting each of the vertical direction and the horizontal direction on the back surface 102b.
  • the plurality of grooves located on the back surface 102b include at least two kinds of grooves among a groove extending along the vertical direction on the back surface 102b, a groove extending along the horizontal direction, and a groove extending along the oblique direction. May be included.
  • the needle assembly 301 in the modified example of FIG. 4 is provided so as to protrude perpendicularly to the surface 302a on the surface 302a which is one surface in the thickness direction of the substrate 302 and the vertical direction of the surface 302a.
  • a group of microneedles 303 arranged in the vertical direction of the surface 302a is defined as one column, and a group of microneedles 303 arranged in the horizontal direction is defined as one row.
  • the portions located between the rows of adjacent microneedles 303 extend along the row direction of the microneedles 303 within a range shorter than the longitudinal length of the surface 302a.
  • a plurality of formed linear grooves 304a are provided. Further, in the surface 302a, between the adjacent rows of microneedles 303, the lateral length of the surface 302a extends along the row direction of the microneedles 303 and crosses each groove 304a. There are provided a plurality of linear grooves 304b each extending in a shorter range.
  • These grooves 304a and 304b are for easily deforming the substrate 302 in accordance with the shape of the surface of the living body.
  • the length of the groove 304a is shorter than the length of the surface 302a in the longitudinal direction
  • the length of the groove 304b is shorter than the length of the surface 302a in the lateral direction.
  • a groove on the back surface which is the other surface in the thickness direction of the substrate 302 may be omitted, or a groove similar to the groove provided on the front surface 302a of the substrate 302 may be formed.
  • the position may be shifted in the column direction.
  • the position of each groove on the back surface may be shifted from the position of each groove on the front surface 302a when viewed from the direction facing the front surface 302a.
  • a groove described below may be formed on the back surface of the substrate 302. That is, the back surface includes a plurality of grooves extending along the vertical direction of the back surface and shorter than the length of the back surface in the vertical direction when viewed from the direction facing the front surface 302a of the substrate 302. Are formed with a plurality of grooves having different positions in the lateral direction. Further, the back surface is a plurality of grooves extending along the horizontal direction as viewed from the direction facing the front surface 302a of the substrate 302 and shorter than the length of the back surface in the horizontal direction. It is comprised from the some groove
  • the needle assembly 401 in the modified example of FIG. 5 is provided on a substrate 402 and a surface 402a, which is one surface of the substrate 402 in the thickness direction, so as to protrude perpendicularly to the surface 402a and And a plurality of fine needles 403 arranged in a matrix with a predetermined interval in the horizontal and horizontal directions.
  • a group of microneedles 403 arranged in the vertical direction of the surface 402a is defined as one column, and a group of microneedles 403 arranged in the horizontal direction is defined as one row.
  • a portion located between adjacent rows of microneedles 403 is divided into a plurality at positions facing each microneedle 403, and the longitudinal direction of the surface 402a is along the row direction of the microneedles 403.
  • a plurality of dividing grooves 404a formed by extending in a straight line and extending over the entire length are provided.
  • a portion of the surface 402a located between adjacent rows of the fine needles 403 is divided into a plurality at positions facing the respective fine needles 403 and along the row direction of the fine needles 403.
  • a plurality of dividing grooves 404b formed by extending linearly along the entire length of the surface 402a in the lateral direction are provided.
  • the positions facing the fine needles 403 are the first groove 104a shown in FIG. 2 that extends along the vertical direction, and the second groove 104b that is also shown in FIG. 2 along the horizontal direction. This is the position where the extending groove intersects.
  • These dividing grooves 404a and 404b are for easily deforming the substrate 402 in accordance with the surface shape of the living body's skin. According to the needle assembly 401 having such dividing grooves 404a and 404b, The same effects as those shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • the dividing grooves 404a and 404b are composed of a plurality of groove portions, and the maximum length L per groove portion on the surface 402a of the substrate 402 is desirably 200 ⁇ m or more.
  • a groove on the back surface which is the other surface in the thickness direction of the substrate 402 may be omitted, or a groove similar to the groove provided on the front surface 402a of the substrate 402 may be formed. Alternatively, the position may be shifted in the column direction.
  • a groove described below may be located on the back surface of the substrate 402. That is, a plurality of dividing grooves extending along the vertical direction of the back surface as viewed from the direction facing the front surface 402a of the substrate 402, and having a plurality of dividing grooves whose positions in the lateral direction are different from the dividing grooves 404a, A plurality of dividing grooves extending along the line and having different positions in the vertical direction from the dividing grooves 404b may be located on the back surface.
  • the needle assembly 501 in the modified example of FIG. 6 is provided so as to protrude perpendicularly to the surface 502a on the surface 502a which is one surface in the thickness direction of the substrate 502 and the vertical direction of the surface 502a. And a plurality of fine needles 503 arranged in a matrix at regular intervals in the direction and the horizontal direction. Then, when the group of microneedles 503 arranged in the longitudinal direction of the surface 502a is taken as one row, the row of fine needles 503 is located on the surface 502a between the adjacent rows of fine needles 503. A plurality of grooves 504 formed along the direction and extending over the entire length in the vertical direction of the surface 502a are provided.
  • These grooves 504 are for easily deforming the substrate 502 in accordance with the surface shape of the living body skin. According to the needle assembly 501 having such grooves 504, the above-described grooves 504 are shown in FIGS. 1 and 2. The same effect as the case can be obtained.
  • a groove on the back surface which is the other surface in the thickness direction of the substrate 502, may be omitted, or a groove similar to the groove provided on the front surface 502a of the substrate 502 may be formed. It may be formed by shifting the position in the direction.
  • the back surface of the substrate 502 includes a plurality of grooves extending along the vertical direction of the back surface as viewed from the direction facing the front surface 502a of the substrate 502, and a plurality of grooves whose positions in the lateral direction are different from the grooves 504. May be located.
  • a needle assembly 601 in the modified example of FIG. 7 is provided on a surface of a substrate 602 and a surface 602a which is one surface in the thickness direction of the substrate 602 so as to protrude perpendicularly to the surface 602a. And a plurality of microneedles 603 arranged in a matrix at regular intervals in the direction and the lateral direction.
  • a group of microneedles 603 arranged in the vertical direction of the surface 602a is taken as one column, and a group of microneedles 603 arranged in the horizontal direction is taken as one row.
  • a position located between the rows of fine needles 603 separated by 2 bits corresponding to the arrangement interval of the two fine needles 603 in the row direction is along the row direction of the fine needles 603.
  • a plurality of linear grooves 604a each extending in the longitudinal direction of the surface 602a are provided. Further, on the surface 602a, a position located between the rows of fine needles 603 separated by 2 bits corresponding to the arrangement interval of the two fine needles 603 in the column direction is arranged in the row direction of the fine needles 603.
  • a plurality of linear grooves 604b are provided extending along the lateral direction of the surface 602a.
  • the grooves 604a extending along the vertical direction of the substrate 602 are positioned every two columns with respect to the gap between two columns adjacent to each other in the row direction.
  • substrate 602 is located for every 2 rows with respect to the clearance gap between two rows mutually adjacent in a column direction.
  • These grooves 604a and 604b are for easily deforming the substrate 602 in accordance with the surface shape of the skin of the living body. According to the needle assembly 601 having such grooves 604a and 604b, the above-described FIG. The same effect as that shown in FIG. 2 can be obtained.
  • a groove on the back surface which is the other surface in the thickness direction of the substrate 602 may be omitted, or a groove similar to the groove provided on the front surface 602a of the substrate 602 may be formed. Alternatively, the position may be shifted in the column direction.
  • a groove described below may be located on the back surface of the substrate 602. That is, a plurality of grooves extending along the vertical direction of the back surface as viewed from the direction facing the front surface 602a of the substrate 602, and a plurality of grooves whose lateral positions are different from the groove 604a, and along the horizontal direction. A plurality of grooves extending in the vertical direction may be different from the groove 604b on the back surface.
  • a needle assembly 701 in the modified example of FIG. 8 is provided on a surface 702a which is one surface in the thickness direction of the substrate 702 and is perpendicular to the surface 702a. And a plurality of fine needles 703 arranged in a matrix at regular intervals in the direction and the horizontal direction.
  • a group of microneedles 703 arranged in the vertical direction of the surface 702a is taken as one column, and a group of microneedles 703 arranged in the horizontal direction is taken as one row.
  • a position located between each row of fine needles 703 separated by 3 bits corresponding to the arrangement interval of the three fine needles 703 in the row direction is along the row direction of the fine needles 703.
  • a plurality of linear grooves 704a each extending in the longitudinal direction of the surface 702a are provided. Further, on the surface 702a, a position located between each row of microneedles 703 separated by 3 bits corresponding to the arrangement interval of three microneedles 603 in the column direction is arranged in the row direction of the microneedles 703.
  • a plurality of linear grooves 704b are provided extending along the lateral direction of the surface 702a.
  • the grooves 704a extending along the vertical direction of the substrate 702 are positioned every three columns with respect to the gap between two columns adjacent to each other in the row direction.
  • substrate 702 is located for every 3 rows with respect to the clearance gap between two rows mutually adjacent in a column direction. Also in the modified example of the fifth arrangement of the grooves configured as described above, the same effect as in the case shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • a groove on the back surface which is the other surface in the thickness direction of the substrate 702 may be omitted, or a groove similar to the groove provided on the front surface 702a of the substrate 702 may be formed. Alternatively, the position may be shifted in the column direction.
  • a groove described below may be located on the back surface of the substrate 702. That is, a plurality of grooves extending along the vertical direction of the back surface as viewed from the direction facing the front surface 702a of the substrate 702, and a plurality of grooves whose lateral positions are different from the groove 704a, and along the horizontal direction. A plurality of grooves extending in the vertical direction may be different from the grooves 704b on the back surface.
  • the needle assembly 901 in the arrangement example of FIG. 9 is formed on the substrate 902, the surface 902a of the substrate 902, and the surface 902a, as in the case of FIG.
  • a plurality of fine needles 903 are provided so as to protrude perpendicularly to the surface 902a and are arranged in a matrix at predetermined intervals in the vertical and horizontal directions of the surface 902a.
  • the portion located between the rows of the fine needles 903 arranged in the vertical direction of the surface 902a extends along the full length of the substrate 902 along the row direction of the fine needles 903.
  • a plurality of linear grooves 904a formed respectively.
  • the portion located between the rows of the microneedles 903 arranged in the lateral direction is located along the row direction of the microneedles 903 and across the grooves 904a in the lateral direction of the surface 902a.
  • a plurality of linear grooves 904b each extending over the entire length are provided.
  • the back surface 902b of the substrate 902 has grooves shown in FIG. 2 (b) so that the substrate 902 can be easily deformed following the surface shape of the living body's skin. No groove is formed. Also in the needle assembly shown in the second arrangement example configured as described above, the same effect as the case shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • a needle assembly 1001 in the arrangement example of FIG. 10 is provided on a surface 1002a of the substrate 1002 and the surface 1002a of the substrate 1002 so as to protrude perpendicularly to the surface 1002a.
  • the back surface 1002b of the substrate 1002 covers the entire length in the vertical direction of the back surface 1002b along the row direction of the fine needles 1003, as in the case shown in FIG.
  • a plurality of linear grooves 1005a each extending and formed are provided.
  • a plurality of linear shapes formed on the back surface 1002b of the substrate 1002 respectively extending along the row direction of the fine needles 1003 and extending across the entire length in the lateral direction of the substrate 1002 so as to cross the grooves 1005a.
  • a groove 1005b is provided. Also in the needle assembly shown in the third arrangement example configured as described above, the same effects as those shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • the needle assembly 1101 in the arrangement example of FIG. 11 is provided on the substrate 1102 and the surface 1102a of the substrate 1102 so as to protrude perpendicularly to the surface 1102a, and on the surface 1102a.
  • the portion located between the rows of the fine needles 1103 arranged in the longitudinal direction of the surface 1102a extends along the entire length of the substrate 1102 along the row direction of the fine needles 1103.
  • a plurality of linear grooves 1104a formed respectively.
  • the portion located between the rows of the microneedles 1103 arranged in the lateral direction is located along the row direction of the microneedles 1103 and across the grooves 1104a in the lateral direction of the surface 1102a.
  • a plurality of linear grooves 1104b that are respectively formed to extend over the entire length are provided.
  • the row and column-direction grooves 1104a and 1104b formed on the front surface 1102a of the substrate 1102 are at an angle of 45 degrees downward to the right.
  • a plurality of first grooves 1105a extending in an oblique direction and arranged in parallel at regular intervals in a direction orthogonal to the oblique direction are formed.
  • a plurality of second grooves 1105b extending in a direction orthogonal to the first grooves 1105a and arranged in parallel at regular intervals in the orthogonal direction are formed on the back surface 1102b.
  • grooves patterned in a lattice pattern are formed on the back surface 1102b of the substrate 1102.
  • the back surface 1102b when viewed from the direction facing the front surface 1102a of the substrate 1102, the back surface 1102b extends along an oblique direction that forms an angle of 45 degrees with the vertical and horizontal directions, and is a direction orthogonal to the oblique direction.
  • a plurality of first grooves 1105a are formed along the line with a certain interval.
  • a plurality of second grooves 1105b are formed on the back surface 1102b.
  • the second grooves 1105b extend along a direction orthogonal to the first groove 1105a and are arranged at a predetermined interval along the first groove 1105a.
  • the needle assembly 1201 in the groove arrangement example of FIG. 12 is provided on the surface 1202a of the substrate 1202 and the surface of the substrate 1202 so as to protrude perpendicularly to the surface 1202a.
  • a plurality of fine needles 1203 are arranged in a matrix at a predetermined interval in the vertical and horizontal directions 1202a.
  • the row of microneedles 1203 arranged in the longitudinal direction of the surface 1202a is taken as one row, the row of microneedles 1203 is located at a position located between the rows of adjacent microneedles 1203 on the surface 1202a.
  • a plurality of grooves 1204 are provided extending along the direction and extending in the longitudinal direction of the surface 1202a.
  • a portion facing the fine needles 1203 is formed to extend in the vertical direction of the back surface 1202b along the row direction of the fine needles 1203, as shown in FIG.
  • a plurality of grooves 1205 are provided. That is, when viewed from the direction facing the front surface 1202a of the substrate 1202, one groove 1205 extending along the vertical direction is formed on the back surface 1202b of the substrate 1202 so as to overlap with one row of the fine needles 1203. . Also in the needle assembly shown in the fifth arrangement example configured as described above, the same effects as those shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • the needle assembly 1301 in the arrangement example of FIG. 13 is provided on a substrate 1302 and a surface 1302a of the substrate 1302 so as to protrude perpendicularly to the surface 1302a.
  • the row of microneedles 1303 arranged in the longitudinal direction of the surface 1302a is taken as one row, the row of microneedles 1303 is located at a position located between the rows of adjacent microneedles 1303 on the surface 1302a.
  • a plurality of grooves 1304 formed so as to extend in the longitudinal direction of the surface 1302a along the direction are provided.
  • the portions facing the fine needles 1303 are arranged along the row direction of the fine needles 1303 and perpendicular to the grooves 1304 on the surface side as shown in FIG. 13B.
  • a plurality of grooves 1305 formed so as to extend in the lateral direction of the back surface 1302b are provided. That is, in the back surface 1302b of the substrate 1302, one groove 1305 extending along the horizontal direction is formed at a position overlapping one row of the fine needles 1303 when viewed from the direction facing the front surface 1302a of the substrate 1302. .
  • the same effects as those shown in FIGS. 1 and 2 can be obtained.
  • the method for producing a needle assembly for transdermal administration comprises a step of preparing an original plate, a step of preparing a duplicate plate having an inverted shape of the original plate, and a needle assembly using the duplicate plate. It comprises a step and a step of peeling the solidified needle assembly from the duplicate plate.
  • a known fine processing technique can be used as appropriate for the forming method of the original.
  • Examples of the method for producing the original plate of the needle assembly for transdermal administration include (1) a method for producing an original plate by using micromachining such as grinding and cutting on a substrate, and (2) a lithography method and an etching method. For example, a method for producing an original plate using a fine processing technique.
  • the material used for producing the original plate can be appropriately selected according to the processing method.
  • a silicon substrate can be used when the original is produced by grinding, and a brass substrate can be used when the original is produced by cutting.
  • the original plate 201 includes a forming substrate portion 201a for forming a substrate for a transdermal administration needle assembly, and also forms a fine needle for a transdermal administration needle assembly.
  • a molding needle part 201b is provided on the upper surface of the molding substrate part 201a.
  • the original plate 201 further includes a molding groove 201c on the upper surface of the molding substrate 201a for molding a groove for following and deforming the substrate of the needle assembly for transdermal administration according to the surface shape of the living body skin. .
  • the forming groove 201c has a linear shape extending in at least one direction between the adjacent forming needles 201b.
  • the forming groove 201c can be formed using the original plate manufacturing method.
  • the width of the molding groove portion 201c is not particularly limited as long as it can be formed between the molding needle portions 201b. However, in consideration of workability and the like, it is desirable that the width is within a range of 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m, and more preferably 100 ⁇ m to 300 ⁇ m. It is desirable to be included within the following range.
  • the depth of the molding groove portion 201c is not particularly limited as long as it can be formed in the molding substrate portion 201a. However, in consideration of workability and the like, it is desirable that the depth is within the range of 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m, and further 100 ⁇ m. It is desirable to be included in the range of 300 ⁇ m or less.
  • a replica plate manufacturing method using a known fine processing technique can be used as appropriate. Specifically, after forming the original plate 201, the upper surface of the original plate 201 is filled with a filling material for forming a duplicate plate, and the filling material is peeled off from the original plate 201, whereby the duplicate plate shown in FIG. 202 can be molded. In this case, on the upper surface of the duplicate plate 202, as shown in FIG. 15B, a flat surface portion 202a corresponding to the molding substrate portion 201a of the original plate 201 and a concave portion 202b corresponding to the molding needle portion 201b of the original plate 201 are formed. As a result, a linear protrusion 202c corresponding to the forming groove 201c of the original 201 is formed.
  • the filling material used for forming the replica plate 202 is not particularly limited, and a material can be selected in consideration of followability, durability, and peelability with respect to a shape that functions as a replica plate.
  • a material can be selected in consideration of followability, durability, and peelability with respect to a shape that functions as a replica plate.
  • nickel, a thermosetting silicone resin, or the like may be used.
  • examples of the method for forming the filling material include a plating method, a PVD method, and a CVD method.
  • the polymer material 203 is disposed on the surface having the flat portion 202a, the concave portion 202b, and the convex portion 202c of the duplicate plate 202.
  • the high-molecular material 203 melted by the above is pressed by a press material 204 and solidified to form a needle assembly as a molded product.
  • the press material 204 has a flat portion 204 a that faces the flat portion 202 a of the duplicate plate 202, and the flat portion 204 a coincides with or is orthogonal to the extending direction of the concave portion 202 b of the duplicate plate 202. And a projecting portion 204b extending in the direction of turning.
  • the convex portion 204b is formed on the surface 205a of the needle assembly 205, which is a molded product, and on the back surface 205b opposite to the surface 205a, so that the substrate is shaped on the surface of the living body skin. This is for forming grooves 207a and 207b to be deformed so as to follow together.
  • the polymer material 203 used for molding the needle assembly which is a molded product, is not particularly limited, but a medical silicone resin that is a biocompatible material, or a thermoplastic polymer material such as polyglycolic acid, polylactic acid, or polycarbonate is used. By using it, a needle-like body applicable to a living body can be formed. If a biocompatible material is used, even if the needle-like portion is broken and left in the body, there is an effect that it is harmless.
  • the polymer material 203 includes polyethylene resin, polypropylene resin, cyclic polyolefin resin, epoxy resin, polyamide resin, phenol resin, polystyrene resin, polycaprolactone, acrylic resin, urethane resin, aromatic polyether ketone, and epoxy resin.
  • the thermoplastic polymer material may be used.
  • a thermoplastic polymer material can be suitably used.
  • a method for filling the replica plate 202 with the polymer material 203 is not limited, but an imprint method, a hot embossing method, an injection molding method, or the like can be suitably used.
  • the polymer material is filled by a pressing process using a press material or a mold.
  • the material can be appropriately selected in consideration of the durability and workability of the material. As a specific example, SUS303 can be used if durability is considered, and A5052 can be used if workability is considered.
  • the press material 204 shown in FIG. 15 is a flat plate shape
  • a roll-shaped press material can also be used as the press material.
  • the needle assembly can be manufactured by a roll-to-roll method by using a roll-shaped duplication plate and a roll-shaped press material.
  • the polymer material filled in the duplicate plate is solidified by cooling.
  • the method of solidifying is not limited, but the polymer material can be indirectly solidified by cooling the duplicate plate by air blow.
  • a water-soluble material can also be used for the formation material of the needle
  • water-soluble materials include water-soluble polymers and polysaccharides.
  • water-soluble polymers and polysaccharides include chitosan, chitosan succinamide, hydroxypropyl cellulose (HPC), carboxymethyl cellulose (CMC), sodium chondroitin sulfate, dextran, curdlan, trehalose, sucrose, gelatin, collagen, pullulan, pectin, Alginate, starch, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinyl alcohol (PVA), polyacrylic acid polymer, polyacrylamide (PAM), polyethylene oxide (PEO), etc. can be used, but are not limited thereto. It is not a thing.
  • a liquid material is prepared by dissolving or dispersing the needle assembly forming material in a solvent such as water, and the liquid material is used as a replica plate.
  • a needle assembly may be produced by filling. In this case, after the liquid material is filled in the duplicate plate, the solvent in the liquid material is dried and removed by heating and solidified. Thereby, a needle assembly can be manufactured.
  • Step of peeling the solidified needle assembly The needle-like assembly made of the polymer material solidified by cooling is peeled from the duplicate plate to obtain a needle-like body.
  • peeling method peeling by a physical peeling force, a selective etching method, or the like can be used.
  • a release layer for increasing the peel effect may be formed on the surface of the duplicate plate before filling with the polymer material.
  • a fluorine-based resin can be used.
  • a method for forming the release layer a thin film forming method such as a PVD method, a CVD method, a spin coating method, or a dip coating method can be suitably used. The above is the outline of the method for manufacturing the needle-shaped body in the present embodiment, but it is not limited to the example described above, and other methods applicable in each step may be used.
  • Example 1 Next, an example of a method for producing a needle assembly for transdermal administration in the present embodiment will be described with reference to FIGS. 15 (a) to 15 (d).
  • a ceramic substrate having a thickness of 5 mm was prepared as a substrate for forming the original plate.
  • a two-blade ball end mill having a ball radius of 0.01 mm was used.
  • a part having a conical shape is formed by attaching the above-mentioned ball end mill as a cutting tool to an NC control milling machine having an XYZ axis, and increasing the cutting amount as the tool revolves from the center of the needle-like body to the outer peripheral direction. Deep carving was performed.
  • the rotation speed was 50000 rpm and the feed rate was 0.1 mm / s.
  • the diameter at the bottom of the cone formed by machining was designed to be 280 ⁇ m, the pitch was 500 ⁇ m, and the machining depth was 450 ⁇ m.
  • the portion without the fine needle is uniformly cut at a depth of 450 ⁇ m so that the apex of the fine needle is the highest on the molding substrate portion 201a.
  • a molding groove 201c having a width of 150 ⁇ m and a depth of 100 ⁇ m is formed on the surface 201d of the molding substrate 201a located between the molding needles 201b adjacent to each other.
  • the vertical direction of the surface 201d it was also formed in the horizontal direction perpendicular thereto.
  • the original plate 201 could be produced by the above process (FIG. 15A).
  • the original plate 201 produced as described above was observed with a scanning electron microscope (SEM).
  • SEM scanning electron microscope
  • the width at the base is 280 ⁇ m
  • the height is 445 ⁇ m
  • the forming needle part 201b is a conical protrusion having a tip angle of 35 °
  • the width is 150 ⁇ m
  • the depth is 100 ⁇ m.
  • the molding groove 201c could be formed.
  • the pitch of the forming needle portions 201b was 500 ⁇ m, and 25 forming needle portions 201b were arranged in a square lattice shape.
  • the original plate 201 was filled with a silicone resin as a filling material and subjected to a thermosetting treatment at 100 ° C. for 1 hour using a clean oven. Further, the replica material 202 made of silicone resin was produced by peeling the filling material from the original plate (FIG. 15B).
  • a needle assembly for transdermal administration was prepared using an imprint method.
  • Polyglycolic acid was placed on the duplicate plate 202 as the polymer material 203, and the polymer material was melted by heating with a hot plate set at 250 ° C. and then pressed with the press material 204 to fill the polymer material 203.
  • the material of the press material 204 is SUS303, and a groove 203a having a width of 150 ⁇ m and a depth of 100 ⁇ m is formed on the surface of the polymer material 203 which is polyglycolic acid by the convex portion 202c of the replication plate 202. 15 and the horizontal direction perpendicular to the vertical direction (FIG. 15C).
  • transdermal medication having a fine needle 206 made of polyglycolic acid having a cone-shaped fine needle 206 having a root diameter of 280 ⁇ m, a height of 445 ⁇ m, and a tip angle of 35 ° It was confirmed that the needle assembly 205 was prepared. Further, on the surface 205a of the percutaneous administration needle assembly 205, a groove 207a having a width of 150 ⁇ m and a depth of 100 ⁇ m is formed between the adjacent fine needles 206 in the longitudinal direction of the surface 205a. It was confirmed that it was provided in the lateral direction orthogonal to the.
  • a groove 207b having a width of 150 ⁇ m and a depth of 100 ⁇ m is also formed on the back surface 205b of the transdermal medication needle assembly 205 in the longitudinal direction of the front surface 205a of the transdermal medication assembly 205 and the groove 205b. It was confirmed that they were provided in the orthogonal transverse direction.
  • the 25 fine needles 206 were arranged in a square lattice pattern at a pitch of 495 ⁇ m (FIG. 15D).
  • the substrate size of the transdermal medication needle assembly 205 was 5 cm ⁇ 5 cm, and the thickness of the substrate was 500 ⁇ m.
  • an additional needle assembly for transdermal administration of the same design without a groove is prepared, and a total of 2
  • the fine needles were previously dyed with blue ink.
  • the same 25 puncture marks as the number of fine needles were observed, whereas the transdermal medication needle without the groove portion was observed. Eighteen puncture marks were observed on the pig skin punctured with the assembly. From the above results, it was confirmed that the amount of drug delivery increased by using this embodiment.
  • hook assembly becomes large. This is because the greater the size of the substrate in the needle assembly, the more flexible the needle assembly is required to cause the substrate to follow the skin.
  • the needle assembly of the present embodiment is preferably applied to a needle assembly having a substrate size of 4 cm 2 or more.
  • the effect is increased as the thickness of the substrate in the needle assembly is increased. This is because the greater the thickness of the substrate in the needle assembly, the less flexible.
  • the needle assembly of this embodiment is preferably applied to a needle assembly having a substrate thickness of 200 ⁇ m or more.
  • the needle assembly for transdermal administration of this embodiment has a great effect when the substrate and the fine needles in the needle assembly use a thermoplastic polymer material. This is because the needle assembly formed of the thermoplastic polymer material loses its flexibility as the thickness of the substrate increases.
  • the method for producing a needle assembly for transdermal administration of the present invention can be applied not only to medical treatment but also to various fields that require a needle assembly for transdermal administration, for example, for drug discovery, cosmetics, and cosmetic applications. It is also useful as a method for producing a needle assembly for transdermal administration to be used.
  • DESCRIPTION OF SYMBOLS 101 Needle assembly for transdermal administration, 102 ... Board

Abstract

　経皮投薬用針集成体は、第１の面及び該第１の面とは反対側の第２の面を有する基板と、第１の面に対し垂直に突出する複数の微細針と、を有する。基板は、第１の面と第２の面との少なくとも一方に位置する複数の溝を有する。複数の溝は、各微細針の軸線が生体の皮膚における表面上の法線と一致する方向に変位するように、基板を生体の皮膚の表面における形状に倣って追従変形させるように構成されている。

Description

経皮投薬用針集成体及びその製造方法
　本発明は、経皮投薬用針集成体及びその製造方法に関し、特に、基板の表面に複数の微細針を一体成形してなる経皮投薬用針集成体及びその製造方法に関する。
　皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法での投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、ミクロンオーダーの微細な針状体（マイクロニードル）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、従来の注射機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。
　この際に用いる微細な針状体の形状には、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、及び皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされている。針状体は、直径が数μｍから数百μｍであり、長さが皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度である錐形を有することが望ましいとされている。
　より具体的には、針状体には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは皮膚における部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張り巡らされた真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の長さを有した針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の針の長さを有した針状体が必要となる。
　また、針状体を組成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコーン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合樹脂が有力視されている（特許文献２参照）。
　また、体内への薬剤投与機構としては、薬剤を針の表面に塗りこれを穿刺することで薬剤を投与する機構や、中空針や薬液通過用の細孔を有した形状の針状体を用いて生体への貼付基板面、すなわち基板において生体に貼り付けられる面から薬剤を投与する機構が提案されている（特許文献３参照）。
　さらに針状体の薬剤投与性能を向上させる方法として、針状部の側面に沿った溝加工を施すことで、化合物の送達を補助する手法が提案されている（特許文献４参照）。
米国特許第６，１８３，４３４号明細書 特開２００５－２１６７７号公報 特開２００１－３０９９７７号公報 特表２００４－５１６８６８号公報
　しかしながら、特許文献４に示すように、針状部に溝加工を施した針状体だけでは、皮膚に対して針状体を穿刺する際に、全ての針を皮膚に対して均一に穿刺することは難しく、体内への薬物の送達を補助することには適さないという課題がある。これは、皮膚において、その平坦性が部位によって異なり、針状体を皮膚に穿刺する際に、針状体が有する基板の柔軟性が十分ではないことが要因となっている。
　本発明は、上述の課題を解決するためになされたものであり、皮膚に対する穿孔が可能な複数の微細針を有する基板が生体の皮膚における表面の形状に合わせて柔軟に追従変形できるようにした経皮投薬用針集成体及びその製造方法を提供することを目的とする。
　上記課題を解決するための経皮投薬用針集成体は、第１の面及び該第１の面とは反対側の第２の面とを有する基板と、前記第１の面から前記第１の面に対し垂直に突出する複数の微細針と、を有する経皮投薬用の針集成体であって、前記基板は、前記第１の面と前記第２の面との少なくとも一方に位置する複数の溝を有し、前記複数の溝は、前記各微細針の軸線が生体の皮膚における表面上の法線と一致する方向に変位するように、前記基板を生体の皮膚の表面における形状に倣って追従変形させるように構成されている。
　上記経皮投薬用針集成体において、前記微細針は、前記基板の前記第１の面において、前記第１の面の縦方向及び横方向に一定の間隔をおいてマトリクス状に配列され、前記複数の溝は、互いに隣接する前記微細針の間を第１方向に沿って延び、かつ、前記第１方向と直交する第２方向に沿って並ぶように、前記第１の面に位置する複数の溝を含み、前記第１方向は、前記第１の面の縦方向、横方向、及び斜め方向の少なくとも１つを含むことが好ましい。
　上記経皮投薬用針集成体において、前記複数の溝は、第３方向に沿って延び、かつ、前記第３方向と直交する第４方向に沿って並ぶように、前記第２の面に位置する複数の溝を含み、前記第３方向は、前記第２の面における縦方向、横方向、及び斜め方向の少なくとも１つを含み、前記第１の面と対向する方向から見て、前記第２の面における溝の位置は、前記第１の面における溝の位置からずれていてもよい。
　上記経皮投薬用針集成体において、前記複数の溝は、前記溝の延びる方向と直交する断面形状が、台形状である溝、矩形状である溝、三角形状である溝、半円状である溝、及び半楕円状である溝から選択される少なくとも一種類の溝を含んでもよい。
　上記課題を解決するための経皮投薬用針集成体の製造方法は、基板と、前記基板の一方の面から該一方の面に対し垂直に突出する複数の微細針とを有する経皮投薬用針集成体の製造方法である。前記基板を成形するための成形用基板部を有するとともに、前記微細針を成形するための成形用針部と、前記基板を生体の皮膚における表面の形状に合わせて追従変形させるための溝を成形する成形用溝部と、を前記成形用基板部の上面に有する経皮投薬用針集成体の原版を作製する工程と、前記原版に基づいて前記成形用基板部に対応する平面部と、前記成形用針部に対応する凹部と、前記溝に対応する線状の凸部を有する複製版を形成する工程とを備える。経皮投薬用針集成体の製造方法は、前記複製版における前記平面部、前記凹部、及び前記凸部を有する面上に高分子材料を配置し、当該高分子材料を加熱によって溶融する加熱工程と、前記平面部に対向する平面部と、当該平面部に前記成形用溝部の延在方向と一致もしくは直交する方向に延在する凸部と、を有するプレス材により、前記加熱によって溶融された高分子材料を押圧し、かつ固化して針集成体を成形する工程と、前記固化された針集成体を前記複製版から剥離する工程と、を備える。
　上記経皮投薬用針集成体の製造方法において、前記高分子材料は、熱可塑性樹脂であり、かつ生体適合材料であることが好ましい。
　本発明の経皮投薬用針集成体及びその製造方法によれば、皮膚に対する穿孔が可能な複数の微細針を有する基板が、生体の皮膚における表面の形状に合わせて柔軟に追従変形できる。
本発明に係る経皮投薬用針集成体の一実施の形態を示す縦断面図である。 図１に示す経皮投薬用針集成体において基板の表面及び裏面に形成された溝の第１の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 図１に示した経皮投薬用針集成体を生体の皮膚表面に沿って湾曲させた場合の一例を示す断面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の配置に係る変形例を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の配置に係る変形例を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の配置に係る変形例を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の配置に係る変形例を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の配置に係る変形例を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の第２の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の第３の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の第４の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の第５の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝の第６の配置例を示すもので、同図（ａ）は経皮投薬用針集成体の表面を示す平面図であり、同図（ｂ）は経皮投薬用針集成体の裏面を示す平面図である。 本実施形態に係る経皮投薬用針集成体における溝の断面形状の例を示す説明図である。 本実施形態に係る経皮投薬用針集成体の製造方法における針集成体の作製工程を示す説明図である。
（一実施の形態）
　以下に、本発明に係る経皮投薬用針集成体１０１の一実施の形態について、図１及び図２を用いて説明する。
　図１に示すように、本実施の形態における経皮投薬用針集成体１０１は、基板１０２を備え、この基板１０２の厚さ方向の一方の面が表面１０２ａであり、基板１０２の厚さ方向の他方の面が裏面１０２ｂである。表面１０２ａが第１の面の一例であり、裏面１０２ｂが第２の面の一例である。経皮投薬用針集成体１０１は、表面１０２ａから該表面１０２ａに対して垂直に突出し、かつ表面１０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針１０３を備えている。
　本実施形態の経皮投薬用針集成体１０１の微細針１０３の針高さＨは、５０μｍ以上２０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。さらには、本実施形態の経皮投薬用針集成体１０１の微細針１０３の針高さＨは、５０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。なお、微細針１０３の針高さＨは基板１０２の表面１０２ａから微細針１０３の先端までの距離で定義される。
　図２（ａ）に示すように、表面１０２ａの縦方向に配列される微細針１０３の群を１つの列とし、表面１０２ａの横方向に配列される微細針１０３の群を１つの行とする。この時に、基板１０２は、表面１０２ａのうち、互いに隣接する微細針１０３の列の間に位置する箇所に微細針１０３の列方向に沿って基板１０２の縦方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の第１溝１０４ａを有している。すなわち、第１溝１０４ａは、第１方向の一例である縦方向に沿って延び、かつ縦方向と直交する第２方向の一例である横方向に沿って並んでいる。
　また、基板１０２は、表面１０２ａのうち、互いに隣接する微細針１０３の行の間に位置する箇所に微細針１０３の行方向に沿い、かつ各第１溝１０４ａを横切るようにして基板１０２の横方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の第２溝１０４ｂを有している。すなわち、第２溝１０４ｂは、第１方向の一例である横方向に沿って延び、かつ横方向と交差する第２方向の一例である縦方向に沿って並んでいる。
　図２（ｂ）に示すように、基板１０２は、裏面１０２ｂにおいて、微細針１０３の列方向に沿って裏面１０２ｂの縦方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の第３溝１０５ａを有している。すなわち、第３溝１０５ａは、第３方向の一例である縦方向に沿って延び、かつ縦方向と直交する第４方向の一例である横方向に沿って並んでいる。
　また、基板１０２は、裏面１０２ｂにおいて、微細針１０３の行方向に沿い、かつ各第３溝１０５ａを横切るようにして基板１０２の横方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の第４溝１０５ｂを有している。すなわち、第４溝１０５ｂは、第４方向の一例である横方向に沿って延び、かつ横方向と交差する第４方向の一例である縦方向に沿って並んでいる。
　そして、表面１０２ａと対向する方向から見て、裏面１０２ｂにおける各溝１０５ａ、１０５ｂの位置は、表面１０２ａにおける各溝１０４ａ、１０４ｂの位置からずれている。
　このように構成された経皮投薬用針集成体１０１では、基板１０２の表面１０２ａにおいて、列方向に延びる第１溝１０４ａと行方向に延びる第２溝１０４ｂとで囲まれた基板１０２の各表面部分に１つの微細針１０３が位置されることになる。また、基板１０２の裏面１０２ｂにおいて、列方向に延びる第３溝１０５ａと行方向に延びる第４溝１０５ｂとが交差する各部分に１つの微細針１０３が位置されることになる。
　第１溝１０４ａ、第２溝１０４ｂ、第３溝１０５ａ、及び第４溝１０５ｂの各々において、各溝の延在方向と直交する断面形状は、台形状を呈している。また、第１の溝１０４及び第２の溝１０５の各々における断面形状は、図１４（ａ）に示す台形状に限らず、図１４（ｂ）～（ｄ）に示す矩形状、三角形状、半円状及び半楕円状の何れかもしくはこれらの組合わせからなるものであってもよい。すなわち、基板１０２の各面に設けられる複数の溝は、断面形状が矩形状である溝、断面形状が三角形状である溝、断面形状が半円状である溝、及び断面形状が半楕円状である溝から選択される少なくとも一種類の溝を含んでいればよい。
　また、各溝の寸法は特に限定されないが、これら溝の幅Ｗは５０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましく、さらには、１００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。また、これら溝の深さＤは、５０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましく、さらには、１００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。
　なお、第１の溝１０４は第１溝１０４ａと第２溝１０４ｂとから構成され、第２の溝１０５は第３溝１０５ａと第４溝１０５ｂとから構成される。
　上述のように構成された経皮投薬用針集成体１０１においては、基板１０２の表面１０２ａに第１溝１０４ａと第２溝１０４ｂが形成され、さらに、基板１０２の裏面１０２ｂに第３溝１０５ａと第４溝１０５ｂが形成されている。そのため、経皮投薬用針集成体１０１を生体１０６の皮膚１０６ａが呈する曲面形状に合わせて図３に示すように曲げることができる。この場合、各微細針１０３の鉛直軸線Ｌ１を、生体１０６の皮膚１０６ａが呈する曲面上の法線と一致する方向に変位させることができる。
　なお、生体１０６の皮膚が呈する曲面上の法線は、皮膚の曲面上の一点において、この点における曲面の接平面に直交する直線である。
　上記のような本一実施の形態に示す経皮投薬用針集成体１０１によれば、基板１０２の表面部分、すなわち表面１０２ａには、列方向の第１溝１０４ａと行方向の第２溝１０４ｂにより格子状の溝が形成される。また、基板１０２の裏面部分、すなわち裏面１０２ｂには、列方向の第３溝１０５ａと行方向の第４溝１０５ｂにより格子状の溝が形成される。そのため、これら格子状の溝部分に位置する基板１０２の厚さが他の部分と比較して薄くなり、基板１０２が湾曲するように変形され易くなる。
　これにより、基板１０２を生体の皮膚の表面における形状に合わせて容易に追従するように変形させることができるため、経皮投薬用針集成体の皮膚への追従性が向上する。これに伴い、各微細針１０３の鉛直軸線が生体の皮膚の表面上における法線と一致する方向に変位させることができるとともに、柔軟性に富む経皮投薬用針集成体を構成することができる。また、基板が柔軟性を有することにより、皮膚に穿刺した際に全ての微細針を均一に穿刺することが可能になり、かつ皮膚への薬物を含む送達物の送達量を多くすることができる。
　なお、一実施の形態は、以下のように適宜変更して実施することもできる。
　・表面１０２ａに位置する複数の溝は、表面１０２ａにおける斜め方向、すなわち、表面１０２ａにおける縦方向及び横方向の各々と交差する方向に沿って延びていてもよい。
　・表面１０２ａに位置する複数の溝には、表面１０２ａにおける縦方向に沿って延びる溝と、横方向に沿って延びる溝と、斜め方向に沿って延びる溝とのうち、少なくとも２種類の溝が含まれてもよい。
　・裏面１０２ｂに位置する溝は、裏面１０２ｂにおける斜め方向、すなわち、裏面１０２ｂにおける縦方向及び横方向の各々と交差する方向に沿って延びていてもよい。
　・裏面１０２ｂに位置する複数の溝には、裏面１０２ｂにおける縦方向に沿って延びる溝と、横方向に沿って延びる溝と、斜め方向に沿って延びる溝とのうち、少なくとも２種類の溝が含まれてもよい。
　次に、本実施形態に係る経皮投薬用針集成体において、基板に形成される溝の配置に係る変形例について図面を参照して説明する。
（第１の変形例）
　図４の変形例における針集成体３０１は、基板３０２と、この基板３０２の厚さ方向の一方の面である表面３０２ａに、該表面３０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面３０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針３０３とを備えている。表面３０２ａの縦方向に配列される微細針３０３の群を１つの列とし、横方向に配列される微細針３０３の群を１つの行とする。
　表面３０２ａにおいて、互いに隣接する微細針３０３の列の間に位置する箇所には、微細針３０３の列方向に沿って表面３０２ａの縦方向の長さ寸法よりも短い範囲内に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝３０４ａが設けられている。さらに、表面３０２ａにおいて、互いに隣接する微細針３０３の行の間に位置する箇所には、微細針３０３の行方向に沿い、かつ各溝３０４ａを横切るようにして表面３０２ａの横方向の長さ寸法よりも短い範囲内に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝３０４ｂが設けられている。
　これらの溝３０４ａ、３０４ｂは、基板３０２を生体の皮膚の表面における形状に合わせて容易に変形させるためのものである。特に、溝３０４ａの長さ寸法を表面３０２ａの縦方向の長さ寸法よりも短くし、かつ溝３０４ｂの長さ寸法を表面３０２ａの横方向の長さ寸法よりも短くして、溝３０４ａ及び３０４ｂの長さ寸法を基板３０２の表面３０２ａの縦、横方向の寸法範囲内に設定している。これにより、立体的な曲面を呈する形状の生体の皮膚面への経皮投薬用針集成体として好適な基板３０２とすることができる。
　なお、図４に示す変形例において、基板３０２の厚さ方向の他方の面である裏面への溝を省略してもよいし、基板３０２の表面３０２ａに設けられた溝と同様な溝を行及び列方向に位置をずらして形成するようにしてもよい。
　言い換えれば、表面３０２ａと対向する方向から見て、裏面における各溝の位置は、表面３０２ａにおける各溝の位置からずれていてもよい。例えば、基板３０２の裏面には、以下に説明する溝が形成されていてもよい。すなわち、裏面には、基板３０２の表面３０２ａと対向する方向から見て、裏面の縦方向に沿って延び、かつ裏面の縦方向の長さ寸法よりも短い複数の溝であって、溝３０４ａとは横方向における位置が異なる複数の溝が形成されている。さらに、裏面には、基板３０２の表面３０２ａと対向する方向から見て、横方向に沿って延び、かつ裏面の横方向の長さ寸法よりも短い複数の溝であって、溝３０４ｂとは縦方向における位置が異なる複数の溝とから構成される。
（第２の変形例）
　図５の変形例における針集成体４０１は、基板４０２と、この基板４０２の厚さ方向の一方の面である表面４０２ａに、該表面４０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面４０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針４０３とを備えている。表面４０２ａの縦方向に配列される微細針４０３の群を１つの列とし、横方向に配列される微細針４０３の群を１つの行とする。
　表面４０２ａのうち、互いに隣接する微細針４０３の列の間に位置する箇所には、各微細針４０３と対向する位置で複数に分断され、かつ微細針４０３の列方向に沿い表面４０２ａの縦方向の全長に亘り延在して直線状に配列することで形成された複数の分断溝４０４ａが設けられている。さらに、表面４０２ａのうち、互いに隣接する微細針４０３の行の間に位置する表面４０２ａの箇所には、各微細針４０３と対向する位置で複数に分断され、かつ微細針４０３の行方向に沿い表面４０２ａの横方向の全長に亘り延在して直線状に配列することで形成された複数の分断溝４０４ｂが設けられている。なお、各微細針４０３と対向する位置とは、図２に示す第１溝１０４ａであって縦方向に沿って延びる溝と、同じく図２に示す第２溝１０４ｂであって横方向に沿って延びる溝とが交差する位置である。
　これらの分断溝４０４ａ、４０４ｂは、基板４０２を生体の皮膚の表面形状に合わせて容易に変形させるためのものであり、こうした分断溝４０４ａ、４０４ｂを有した針集成体４０１によれば、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
　分断溝４０４ａ、４０４ｂは、複数の溝部分から構成され、基板４０２の表面４０２ａにおける１個の溝部分あたりの最大長さＬは２００μｍ以上であることが望ましい。
　なお、図５に示す変形例において、基板４０２の厚さ方向の他方の面である裏面への溝を省略してもよいし、基板４０２の表面４０２ａに設けられた溝と同様な溝を行及び列方向に位置をずらして形成するようにしてもよい。
　例えば、基板４０２の裏面には、以下に説明する溝が位置していてもよい。すなわち、基板４０２の表面４０２ａと対向する方向から見て、裏面の縦方向に沿って延びる複数の分断溝であって、分断溝４０４ａとは横方向における位置が異なる複数の分断溝と、横方向に沿って延びる複数の分断溝であって、分断溝４０４ｂとは縦方向における位置が異なる溝とが、裏面に位置していてもよい。
（第３の変形例）
　図６の変形例における針集成体５０１は、基板５０２と、この基板５０２の厚さ方向の一方の面である表面５０２ａに、該表面５０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面５０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針５０３とを備えている。そして、表面５０２ａの縦方向に配列される微細針５０３の群を１つの列とした時、表面５０２ａにおいて、互いに隣接する微細針５０３の列の間に位置する箇所には、微細針５０３の列方向に沿い表面５０２ａの縦方向の全長に亘り延在して形成された複数の溝５０４が設けられている。
　これらの溝５０４は、基板５０２を生体の皮膚の表面形状に合わせて容易に変形させるためのものであり、こうした溝５０４を有した針集成体５０１によれば、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
　なお、図６に示す変形例において、基板５０２の厚さ方向の他方の面である裏面への溝を省略してもよいし、基板５０２の表面５０２ａに設けられた溝と同様な溝を行方向に位置をずらして形成するようにしてもよい。
　例えば、基板５０２の裏面には、基板５０２の表面５０２ａと対向する方向から見て、裏面の縦方向に沿って延びる複数の溝であって、溝５０４とは横方向における位置が異なる複数の溝が位置していてもよい。
（第４の変形例）
　図７の変形例における針集成体６０１は、基板６０２と、この基板６０２の厚さ方向の一方の面である表面６０２ａに、該表面６０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面６０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針６０３とを備えている。表面６０２ａの縦方向に配列される微細針６０３の群を１つの列とし、横方向に配列される微細針６０３の群を１つの行とする。
　表面６０２ａにおいて、行方向に２本分の微細針６０３の配列間隔に相当する２ビット分ずつ離された微細針６０３の列の間に位置する箇所には、微細針６０３の列方向に沿って表面６０２ａの縦方向に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝６０４ａが設けられている。さらに、表面６０２ａにおいて、列方向に２本分の微細針６０３の配列間隔に相当する２ビット分ずつ離された微細針６０３の行の間に位置する箇所には、微細針６０３の行方向に沿って表面６０２ａの横方向に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝６０４ｂが設けられている。
　すなわち、基板６０２の表面６０２ａにおいて、基板６０２の縦方向に沿って延びる溝６０４ａは、行方向において互いに隣り合う２つの列の間の隙間に対して２列ごとに位置している。そして、基板６０２の横方向に沿って延びる溝６０４ｂは、列方向において互いに隣り合う２つの行の間の隙間に対して２行ごとに位置している。
　これらの溝６０４ａ、６０４ｂは、基板６０２を生体の皮膚の表面形状に合わせて容易に変形させるためのものであり、こうした溝６０４ａ、６０４ｂを有した針集成体６０１によれば、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
　なお、図７に示す変形例において、基板６０２の厚さ方向の他方の面である裏面への溝を省略してもよいし、基板６０２の表面６０２ａに設けられた溝と同様な溝を行及び列方向に位置をずらして形成するようにしてもよい。
　例えば、基板６０２の裏面には、以下に説明する溝が位置していてもよい。すなわち、基板６０２の表面６０２ａと対向する方向から見て、裏面の縦方向に沿って延びる複数の溝であって、溝６０４ａとは横方向における位置が異なる複数の溝と、横方向に沿って延びる複数の溝であって、溝６０４ｂとは縦方向における位置が異なる溝とが、裏面に位置していてもよい。
（第５の変形例）
　図８の変形例における針集成体７０１は、基板７０２と、この基板７０２の厚さ方向の一方の面である表面７０２ａに、該表面７０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面７０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針７０３とを備えている。表面７０２ａの縦方向に配列される微細針７０３の群を１つの列とし、横方向に配列される微細針７０３の群を１つの行とする。
　表面７０２ａにおいて、行方向に３本分の微細針７０３の配列間隔に相当する３ビット分ずつ離された微細針７０３の各列の間に位置する箇所には、微細針７０３の列方向に沿って表面７０２ａの縦方向に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝７０４ａが設けられている。さらに、表面７０２ａにおいて、列方向に３本分の微細針６０３の配列間隔に相当する３ビット分ずつ離された微細針７０３の各行の間に位置する箇所には、微細針７０３の行方向に沿って表面７０２ａの横方向に延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝７０４ｂが設けられている。
　すなわち、基板７０２の表面７０２ａにおいて、基板７０２の縦方向に沿って延びる溝７０４ａは、行方向において互いに隣り合う２つの列の間の隙間に対して３列ごとに位置している。そして、基板７０２の横方向に沿って延びる溝７０４ｂは、列方向において互いに隣り合う２つの行の間の隙間に対して３行ごとに位置している。
　このように構成された溝の第５の配置における変形例においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
　なお、図８に示す変形例において、基板７０２の厚さ方向の他方の面である裏面への溝を省略してもよいし、基板７０２の表面７０２ａに設けられた溝と同様な溝を行及び列方向に位置をずらして形成するようにしてもよい。
　例えば、基板７０２の裏面には、以下に説明する溝が位置していてもよい。すなわち、基板７０２の表面７０２ａと対向する方向から見て、裏面の縦方向に沿って延びる複数の溝であって、溝７０４ａとは横方向における位置が異なる複数の溝と、横方向に沿って延びる複数の溝であって、溝７０４ｂとは縦方向における位置が異なる溝とが、裏面に位置していてもよい。
　次に、本実施形態の経皮投薬用針集成体における溝のその他の配置例について図面を参照して説明する。
（第２の配置例）
　図９の配置例における針集成体９０１は、図９（ａ）に示すように、図２（ａ）に示す場合と同様に、基板９０２と、この基板９０２の表面９０２ａに、該表面９０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面９０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針９０３とを備えている。そして、表面９０２ａにおいて、表面９０２ａの縦方向に配列される微細針９０３の列の間に位置する箇所には、微細針９０３の列方向に沿って基板９０２の縦方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝９０４ａが設けられている。さらに、表面９０２ａにおいて、横方向に配列される微細針９０３の行の間に位置する箇所には、微細針９０３の行方向に沿い、かつ各溝９０４ａを横切るようにして表面９０２ａの横方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝９０４ｂが設けられている。
　一方、図９（ｂ）に示すように、基板９０２の裏面９０２ｂには、図２（ｂ）に示す溝であって、基板９０２に生体の皮膚の表面形状に追従して容易に変形させるための溝が形成されない。
　このように構成された第２の配置例に示す針集成体においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
（第３の配置例）
　図１０の配置例における針集成体１００１は、図１０（ａ）に示すように、基板１００２と、この基板１００２の表面１００２ａに、該表面１００２ａに対して垂直に突設され、かつ表面１００２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針１００３とを備えている。
　また、基板１００２の裏面１００２ｂには、図１０（ｂ）に示すように、図２（ｂ）に示す場合と同様に、微細針１００３の列方向に沿って裏面１００２ｂの縦方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝１００５ａが設けられている。さらに、基板１００２の裏面１００２ｂには、微細針１００３の行方向に沿い、かつ各溝１００５ａを横切るようにして基板１００２の横方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝１００５ｂが設けられている。
　このように構成された第３の配置例に示す針集成体においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
（第４の配置例）
　図１１の配置例における針集成体１１０１は、図１１（ａ）に示すように、基板１１０２と、この基板１１０２の表面１１０２ａに、該表面１１０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面１１０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針１１０３とを備えている。そして、表面１１０２ａにおいて、表面１１０２ａの縦方向に配列される微細針１１０３の列の間に位置する箇所には、微細針１１０３の列方向に沿って基板１１０２の縦方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝１１０４ａが設けられている。さらに、表面１１０２ａにおいて、横方向に配列される微細針１１０３の行の間に位置する箇所には、微細針１１０３の行方向に沿い、かつ各溝１１０４ａを横切るようにして表面１１０２ａの横方向の全長に亘り延在してそれぞれ形成された複数の線状の溝１１０４ｂが設けられている。
　一方、基板１１０２の裏面１１０２ｂには、図１１（ｂ）に示すように、基板１１０２の表面１１０２ａに形成された行及び列方向の溝１１０４ａ及び１１０４ｂに対して、右下がりに４５度の角度で斜め方向に延在し、かつ斜め方向と直交する方向に一定に間隔をおいて平行に配列される複数の第１の溝１１０５ａが形成されている。さらに、裏面１１０２ｂには、この各第１の溝１１０５ａと直交する方向に延在し、かつ直交する方向に一定に間隔をおいて平行に配列される複数の第２の溝１１０５ｂが形成されている。これにより、基板１１０２の裏面１１０２ｂに格子状にパターン化された溝を構成するようになっている。
　すなわち、基板１１０２の表面１１０２ａと対向する方向から見て、裏面１１０２ｂには、縦方向及び横方向と４５度の角度を形成する方向である斜め方向に沿って延び、かつ斜め方向と直交する方向に沿って一定の間隔を空けて並ぶ複数の第１の溝１１０５ａが形成されている。そして、裏面１１０２ｂには、第１の溝１１０５ａと直交する方向に沿って延び、かつ第１の溝１１０５ａに沿って一定の間隔を空けて並ぶ複数の第２の溝１１０５ｂが形成されている。
　このように構成された第４の配置例に示す針集成体においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
（第５の配置例）
　図１２の溝の配置例における針集成体１２０１は、図１２（ａ）に示すように、基板１２０２と、この基板１２０２の表面１２０２ａに、該表面１２０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面１２０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針１２０３とを備えている。そして、表面１２０２ａの縦方向に配列される微細針１２０３の群を１つの列とした時、表面１２０２ａにおいて、互いに隣接する微細針１２０３の列の間に位置する箇所には、微細針１２０３の列方向に沿い表面１２０２ａの縦方向に延在して形成された複数の溝１２０４が設けられている。
　さらに、基板１２０２の裏面１２０２ｂにおいて、微細針１２０３と相対向する箇所には、図１２（ｂ）に示すように、微細針１２０３の列方向に沿い裏面１２０２ｂの縦方向に延在して形成された複数の溝１２０５が設けられている。すなわち、基板１２０２の表面１２０２ａと対向する方向から見て、基板１２０２の裏面１２０２ｂには、微細針１２０３の１つの列と重なる位置に、縦方向に沿って延びる１つの溝１２０５が形成されている。
　このように構成された第５の配置例に示す針集成体においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
（第６の配置例）
　図１３の配置例における針集成体１３０１は、図１３（ａ）に示すように、基板１３０２と、この基板１３０２の表面１３０２ａに、該表面１３０２ａに対して垂直に突設され、かつ表面１３０２ａの縦方向及び横方向に一定の間隔を離してマトリクス状に配列された複数の微細針１３０３とを備えている。そして、表面１３０２ａの縦方向に配列される微細針１３０３の群を１つの列とした時、表面１３０２ａにおいて、互いに隣接する微細針１３０３の列の間に位置する箇所には、微細針１３０３の列方向に沿い表面１３０２ａの縦方向に延在して形成された複数の溝１３０４が設けられている。
　さらに、基板１３０２の裏面１３０２ｂにおいて、微細針１３０３と相対向する箇所には、図１３（ｂ）に示すように、微細針１３０３の行方向に沿い、表面側の溝１３０４と直交するようにして裏面１３０２ｂの横方向に延在して形成された複数の溝１３０５が設けられている。すなわち、基板１３０２の裏面１３０２ｂには、基板１３０２の表面１３０２ａと対向する方向から見て、微細針１３０３の１つの行と重なる位置に、横方向に沿って延びる１つの溝１３０５が形成されている。
　このように構成された第６の配置例に示す針集成体においても、上記図１及び図２に示す場合と同様な効果が得られる。
　次に、本実施形態に係る経皮投薬用針集成体の製造方法について、図１５を参照して説明する。
　本実施形態に係る経皮投薬用針集成体の製造方法は、原版を準備する工程と、原版の反転形状を有した複製版を準備する工程と、複製版を用いて針集成体を成形する工程と、固化後の針集成体を複製版から剥離する工程とで構成される。
＜原版を準備する工程＞
　原版の形成方法には、適宜公知の微細加工技術を用いることができる。経皮投薬用針集成体の原版の作製方法としては、例えば、（１）基板に対し、研削加工や切削加工など微細機械加工を用いて原版を作製する方法、（２）リソグラフィ法やエッチング法など微細加工技術を用いて原版を作製する方法などが挙げられる。
　原版の作製に用いられる材質は、その加工方法に応じて適宜選択可能である。具体例として、原版が研削加工で作製される場合にはシリコン基板を用いることができ、また、原版が切削加工で作製される場合には真鍮基板を用いることができる。
　原版２０１は、図１５（ａ）に示すように、経皮投薬用針集成体の基板を成形するための成形用基板部２０１ａを備えるとともに、経皮投薬用針集成体の微細針を成形するための成形用針部２０１ｂを成形用基板部２０１ａの上面に備えている。原版２０１は、さらに、経皮投薬用針集成体の基板を生体の皮膚の表面形状に合わせて追従変形させるための溝を成形する成形用溝部２０１ｃを成形用基板部２０１ａの上面に備えている。
　成形用溝部２０１ｃは、互いに隣接する成形用針部２０１ｂの間に、少なくとも一方向に延在する線状を呈している。そして、かかる成形用溝部２０１ｃは、前記原版の作製方法を用いて形成することが可能である。成形用溝部２０１ｃの幅は、成形用針部２０１ｂの間に形成できれば、特に限定されないが、加工性等を考慮すると５０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましく、さらには、１００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。成形用溝部２０１ｃの深さについては、成形用基板部２０１ａ内に形成できれば、特に限定されないが、加工性等を考慮すると、５０μｍ以上１０００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましく、さらには、１００μｍ以上３００μｍ以下の範囲内に含まれることが望ましい。
＜複製版を準備する工程＞
　複製版の成形方法には、適宜公知の微細加工技術を用いた複製版製造方法を用いることができる。具体的には、上記原版２０１を形成した後、この原版２０１の上面に複製版成形用の充填材料を充填し、充填材料を原版２０１から剥離することで、図１５（ｂ）に示す複製版２０２を成形することができる。この場合、複製版２０２の上面には、図１５（ｂ）に示すように、原版２０１の成形用基板部２０１ａに対応する平面部２０２ａと、原版２０１の成形用針部２０１ｂに対応する凹部２０２ｂと、原版２０１の成形用溝部２０１ｃに対応する線状の凸部２０２ｃが形成される。
　複製版２０２の成形に使用される充填材料は特に限定されず、複製版として機能するだけの形状に対する追従性、耐久性及び剥離性を考慮した材質を選択することができる。具体例として、ニッケル、熱硬化性のシリコーン樹脂などを用いても良い。ニッケルを選択した場合、充填材料の成形方法としては、メッキ法、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法などが挙げられる。
＜複製版を用いて針集成体を成形する工程＞
　図１５（ｃ）に示すように、複製版２０２の平面部２０２ａ、凹部２０２ｂ、凸部２０２ｃを有する面上に高分子材料２０３を配置し、この高分子材料２０３を加熱により溶融した後、加熱により溶融された高分子材料２０３をプレス材２０４により押圧し、かつ固化することにより成形品である針集成体を成形する。
　上記プレス材２０４は、図１５（ｃ）に示すように、複製版２０２の平面部２０２ａに対向する平面部２０４ａと、この平面部２０４ａに複製版２０２の凹部２０２ｂの延在方向と一致もしくは直交する方向に延在する凸部２０４ｂとを有する。この凸部２０４ｂは、図１５（ｄ）に示すように、成形品である針集成体２０５の表面２０５ａと、表面２０５ａとは反対の裏面２０５ｂとに、基板を生体の皮膚の表面における形状に合わせて追従するように変形させるための溝２０７ａ、２０７ｂを成形するためのものである。
　成形品である針集成体の成形に用いられる高分子材料２０３は特に限定されないが、生体適合性材料である医療用シリコーン樹脂や、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカーボネート等の熱可塑性高分子材料を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成できる。生体適合性材料を用いれば、針状部が折れて、体内に取り残された場合も、無害であるという効果を奏する。また、高分子材料２０３には、ポリエチレン樹脂、ポリポロピレン樹脂、環状ポリオレフィン樹脂、エポキシ樹脂、ポリアミド樹脂、フェノール樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリカプロラクトン、アクリル樹脂、ウレタン樹脂、芳香族ポリエーテルケトン、及びエポキシ樹脂等の熱可塑性高分子材料を用いても良い。本実施形態の針集成体の材料としては、熱可塑性高分子材料を好適に用いることができる。
　高分子材料２０３の複製版２０２への充填方法は限定されないが、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法などを好適に用いることができる。
　また、高分子材料の充填は、プレス材もしくは金型によるプレス工程によって行うことが望ましい。材質は、材質の耐久性や加工性を考慮して適宜選択することができる。具体例として、耐久性を考慮するならばＳＵＳ３０３、加工性を考慮するならばＡ５０５２などを用いることもできる。
　なお、図１５に示した、プレス材２０４は平板状であるが、プレス材としてはロール状のプレス材を使用することもできる。さらには、本実施形態にあっては、ロール状の複製版及びロール状のプレス材を用いることにより、ロール・ツー・ロール方式で針集成体を製造することもできる。
　複製版に充填された高分子材料は、冷却することで固化させる。固化させる方法は限定されないが、エアーブローによって複製版を冷却することで、間接的に高分子材料を固化することもできる。
　なお、本実施形態の針集成体の形成材料には、水溶性材料を用いることもできる。水溶性材料としては、水溶性高分子及び多糖を挙げることができる。水溶性高分子及び多糖としては、キトサン、キトサンサクシナミド、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デキストラン、カードラン、トレハロース、スクロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アルギン酸塩、デンプン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリアクリル酸系ポリマー，ポリアクリルアミド（ＰＡＭ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等を用いることができるが、これに限定されるものではない。
　本実施形態の針集成体の形成材料として水溶性材料を用いた場合には、針集成体の形成材料を水等の溶媒に溶解または分散した液状物を作製し、当該液状物を複製版に充填することによって、針集成体を製造しても良い。この場合、液状物を複製版に充填後、加熱により液状物中の溶媒を乾燥除去し、固化すればよい。これにより、針集成体を製造することができる。
＜固化した針集成体を剥離する工程＞
　冷却することで固化された高分子材料からなる針集成体を複製版から剥離することにより、針状体を得る。剥離方法としては、物理的な剥離力による剥離、または選択性エッチング法などを用いることができる。
　また、複製版から成形品である針集成体の剥離性を向上させるため、高分子材料の充填前に、複製版の表面上に剥離効果を増すための剥離層を形成しておいても良い。剥離層としては、例えばフッ素系の樹脂を用いることができる。
　剥離層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、ディップコート法等の薄膜形成手法を好適に用いることができる。
　以上が、本実施形態における針状体の製造方法の概略であるが、上記記載の例に限定されず、各工程において適用可能な他の方法を用いても構わない。
（実施例１）
　次に、本実施形態における経皮投薬用針集成体の製造方法の実施例について、図１５（ａ）～（ｄ）を用いて説明する。
　原版を形成する基板として、５ｍｍの厚さを有するセラミックス基板を用意した。
　この基板を加工するにあたりボール半径が０．０１ｍｍである二枚刃のボールエンドミルを用いた。ＸＹＺ軸を持つＮＣ制御フライス盤に、切削工具として上記のボールエンドミルを取り付け、工具を針状体の中心から外周方向へ公転させるにつれて切り込み量を増やすことで、円錐型を有した部分が形成されるように深彫り加工を行った。
　この場合、回転数を５００００ｒｐｍ、送り速度を０．１ｍｍ／ｓとした。また、加工によって形成される円錐の底面における直径を２８０μｍ、ピッチを５００μｍ、加工深さを４５０μｍに設計した。また、微細針の無い部分を４５０μｍの深さで均一に切削することで微細針の頂点が成形用基板部２０１ａ上で最も高くなる構造とした。また、同様の方法で、互いに隣接する成形用針部２０１ｂとの間に位置する成形用基板部２０１ａの表面２０１ｄには、幅が１５０μｍであり、深さが１００μｍである成形用溝部２０１ｃも、図２（ａ）に示す場合と同様に、表面２０１ｄの縦方向に加えて、これと直交する横方向にも形成した。上記の工程により、原版２０１を作製できた（図１５（ａ））。
　以上により作製した原版２０１を、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察した。その結果、根元における幅が２８０μｍであり、高さが４４５μｍであり、先端角が３５°である円錐状の突起である成形用針部２０１ｂと、幅が１５０μｍであり、深さが１００μｍである成形用溝部２０１ｃが形成できたことを確認した。また、成形用針部２０１ｂのピッチは５００μｍであり、２５本の成形用針部２０１ｂが正方格子状に配列されていることを確認した。
　次に、原版２０１へ充填材料としてシリコーン樹脂を充填し、クリーンオーブンを用い、１００℃にて１時間にわたって熱硬化処理を充填材料に対して施した。さらに、原版から充填材料を剥離することで、シリコーン樹脂製の複製版２０２を作製した（図１５（ｂ））。
　次に、インプリント法を用いて経皮投薬用針集成体の作製を行った。複製版２０２に高分子材料２０３としてポリグリコール酸を配置し、２５０℃に設定したホットプレートで高分子材料を加熱により溶融した後、プレス材２０４でプレスすることで高分子材料２０３を充填した。プレス材２０４の材質はＳＵＳ３０３であり、ポリグリコール酸である高分子材料２０３の表面には、複製版２０２の凸部２０２ｃによって、幅が１５０μｍであり、深さが１００μｍである溝２０３ａが、表面における縦方向及び、これと直交する横方向に形成された（図１５（ｃ））。
　最後に、複製版２０２から高分子材料２０３を剥離した。ＳＥＭ観察の結果、ポリグリコール酸からなる微細針２０６であって、根元における直径が２８０μｍであり、高さが４４５μｍであり、先端角が３５°である円錐形状の微細針２０６を有する経皮投薬用針集成体２０５が作製できていることを確認した。また、経皮投薬用針集成体２０５の表面２０５ａにおいて、互いに隣接する微細針２０６の間には、幅が１５０μｍであり、深さが１００μｍである溝２０７ａが、表面２０５ａの縦方向及び、これと直交する横方向に設けられていることを確認できた。さらに、経皮投薬用針集成体２０５の裏面２０５ｂにも、幅が１５０μｍであり、深さが１００μｍである溝２０７ｂが、経皮投薬用針集成体２０５の表面２０５ａの縦方向及び、これと直交する横方向に設けられていることを確認できた。２５本の微細針２０６は、４９５μｍのピッチで正方格子状に配列されていた（図１５（ｄ））。また、経皮投薬用針集成体２０５の基板サイズは、５ｃｍ×５ｃｍであり、基板の厚みは５００μｍであった。
　本実施形態の経皮投薬用針集成体を用いることにより、薬物の送達量が増大することを確認するため、溝部がない同設計の経皮投薬用針集成体を追加で準備し、合計２種類の経皮投薬用針集成体をブタ皮膚に穿刺した後、穿刺跡の個数を比較する検証を行った。また、ブタ皮膚への穿刺の状況を観察するため、微細針には事前に青インクで染色処理を施した。検証の結果、溝部を有した経皮投薬用針集成体を穿刺したブタ皮膚には、微細針の本数と同じ２５個の穿刺跡が観察されたのに対し、溝部がない経皮投薬用針集成体を穿刺したブタ皮膚には、１８個の穿刺跡が観察された。以上の結果より、本実施形態を用いることにより、薬物の送達量が増大することを確認した。
　なお、本実施形態の経皮投薬用針集成体にあっては、針集成体における基板のサイズが大きくなるほど効果を奏する。これは、針集成体における基板のサイズが大きくなるほど、基板を皮膚に追従させるために針集成体には柔軟性が要求されるためである。本実施形態の針集成体にあっては基板のサイズが４ｃｍ２以上の針集成体に適用されることが好ましい。
　また、本実施形態の経皮投薬用針集成体にあっては、針集成体における基板の厚さが大きくなるほど効果を奏する。これは、針集成体における基板の厚さが大きくなるほど、柔軟性が無くなるためである。本実施形態の針集成体にあっては基板の厚さが２００μｍ以上の針集成体に適用されることが好ましい。
　また、本実施形態の経皮投薬用針集成体にあっては、針集成体における基板及び微細針が熱可塑性高分子材料を用いた場合に大きな効果を奏する。これは、熱可塑性高分子材料によって形成される針集成体は、基板の厚さが大きくなるほど、柔軟性が無くなるためである。
　本発明の経皮投薬用針集成体の製造方法は、医療のみならず、経皮投薬用針集成体を必要とする様々な分野に適用可能であり、例えば創薬、化粧品、美容用途などに用いる経皮投薬用針集成体の製造方法としても有用である。
　１０１…経皮投薬用針集成体、１０２…基板、１０３…微細針、１０４…第１の溝、１０５…第２の溝、１０４ａ…第１溝、１０４ｂ…第２溝、１０５ａ…第３溝、１０５ｂ…第４溝、２０１…原版、２０２…複製版、２０３…高分子材料、２０４…プレス材、２０５…経皮投薬用針集成体。

Claims (6)

  1. 　第１の面及び該第１の面とは反対側の第２の面を有する基板と、前記第１の面から前記第１の面に対し垂直に突出する複数の微細針と、を有する経皮投薬用針集成体であって、
    　前記基板は、前記第１の面と前記第２の面との少なくとも一方に位置する複数の溝を有し、
    　前記複数の溝は、前記各微細針の軸線が生体の皮膚における表面上の法線と一致する方向に変位するように、前記基板を生体の皮膚の表面における形状に倣って追従変形させるように構成されている
    　経皮投薬用針集成体。
  2. 　前記微細針は、前記基板の前記第１の面において、前記第１の面の縦方向及び横方向に一定の間隔をおいてマトリクス状に配列され、
    　前記複数の溝は、互いに隣接する前記微細針の間を第１方向に沿って延び、かつ前記第１方向と直交する第２方向に沿って並ぶように、前記第１の面に位置する複数の溝を含み、
    　前記第１方向は、前記第１の面における縦方向、横方向、及び斜め方向の少なくとも１つを含む
    　請求項１に記載の経皮投薬用針集成体。
  3. 　前記複数の溝は、第３方向に沿って延び、かつ前記第３方向と直交する第４方向に沿って並ぶように、前記第２の面に位置する複数の溝を含み、
    　前記第３方向は、前記第２の面における縦方向、横方向、及び斜め方向の少なくとも１つを含み、
    　前記第１の面と対向する方向から見て、前記第２の面における溝の位置は、前記第１の面における溝の位置からずれている
    　請求項２に記載の経皮投薬用針集成体。
  4. 　前記複数の溝は、前記溝の延びる方向と直交する断面形状が、台形状である溝、矩形状である溝、三角形状である溝、半円状である溝、及び半楕円状である溝から選択される少なくとも一種類の溝を含む
    　請求項１乃至３の何れか一項に記載の経皮投薬用針集成体。
  5. 　基板と、前記基板の一方の面から該一方の面に対し垂直に突出する複数の微細針とを有する経皮投薬用針集成体の製造方法であって、
    　前記基板を成形するための成形用基板部を有するとともに、前記微細針を成形するための成形用針部と、前記基板を生体の皮膚における表面の形状に合わせて追従変形させるための溝を成形する成形用溝部と、を前記成形用基板部の上面に有する経皮投薬用針集成体の原版を作製する工程と、
    　前記原版に基づいて前記成形用基板部に対応する平面部と、前記成形用針部に対応する凹部と、前記溝に対応する線状の凸部と、を有する複製版を形成する工程と、
    　前記複製版における前記平面部、前記凹部、及び前記凸部を有する面上に高分子材料を配置し、当該高分子材料を加熱によって溶融する加熱工程と、
    　前記平面部に対向する平面部と、当該平面部に前記成形用溝部の延在方向と一致もしくは直交する方向に延在する凸部と、を有するプレス材により、前記加熱によって溶融された高分子材料を押圧し、かつ固化して針集成体を成形する工程と、
    　前記固化された針集成体を前記複製版から剥離する工程と、を備える、
    　経皮投薬用針集成体の製造方法。
  6. 　前記高分子材料は、熱可塑性樹脂であり、かつ生体適合材料である
    　請求項５に記載の経皮投薬用針集成体の製造方法。
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