CN117940186A - 涂布有药剂的微针阵列 - Google Patents

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Abstract

本发明在涂布型微针中关于涂布物的几何学的形状、在针上的位置发现了恰当的涂布条件，提供一种实用的微针制剂。本发明的微针阵列的特征在于，针长度为350μm以上且1500μm以下，针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下，具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性物质、优选为非生物体溶解性高分子作为基剂，针尖端部顶点没有被涂布药剂。所述药剂的涂布部的上端优选为相对于所述针尖端部顶点低30μm以上的位置。所述药剂的涂布部的最大直径优选为300μm以下。

Description

涂布有药剂的微针阵列
技术领域
本发明涉及一种涂布有药剂的微针阵列，涉及经皮吸收制剂的领域。
背景技术
作为将药物向人的体内施用的方法，经常使用经口的施用和经皮的施用。注射是代表性的经皮的施用法。但是，注射必须麻烦医师、护士之类的专家之手，而且伴随着痛苦，是不可能受很多人欢迎的方法。与此相对，最近，利用微针阵列的无痛经皮施用法受到关注(非专利文献1)。
在药物的经皮施用时，皮肤角质层作为药物透过的屏障发挥作用，若仅仅在皮肤表面涂布药物则透过性未必充分。与此相对，通过使用微小的针、即微针对角质层进行穿孔，相比于涂布法能够显著提高药物透过效率。在基板上集聚多个该微针而成的阵列即为微针阵列。另外，对微针阵列附加用于使微针阵列附着于皮肤的粘合片、保护粘合面的脱模片等而制成易于使用的产品，将所得的产品称为微针贴片。
已知有几种高效地利用价格高的药物的尝试。报告过使用药物溶液将微针表面用药物被覆的方法(专利文献1-4)、将药物粒状化并趁着微针柔软进行离心分离而将药物集中在微针尖端的方法(专利文献5)。该将药物被覆在微针表面的方法、从药物溶液出发附着于微针尖端的方法存在有需要药物的加热、或者好不容易附着的药物在微针的刺入时剥落的问题。对此，提出了通过将药物溶解于微针材料的溶剂中而将附着了的药物与微针主体一体化、防止剥落的方法(专利文献6)。
将微针尖端浸渍于药物溶液中、使药物附着于微针尖端的方法由于简便，因此易于实用化(专利文献1-4、6)。但是，在微针尖端定量地并且偏差少地涂布药物非常困难。
在由疏水性的材料制成的微针中，从水溶液出发涂布药物本身就是困难的，若将由亲水性材料制成的微针简单地浸渍于药物水溶液中，则因毛细管现象而使药物水溶液极为容易地在针之间上升。因而，关于将微针阵列在药物水溶液中浸渍到一定的深度、并定量地保持药物，虽然此前进行过很多尝试，然而极为困难。
为了防止毛细管现象，提出过遮蔽微针尖端部以外地涂布药物的方法(专利文献2)。还提出过向多个孔中加入药剂、并向该孔中插入微针而提高药物附着量的定量性的方法(专利文献4)。但是，实施这些方法非常烦杂。
近年来，还开发过在微针设置阶梯差、在阶梯的部分担载药剂并使微针的尖端露出、维持锐利的尖端部的微针(专利文献7)；在尖端部和阶梯差保持药物、由此来定量地施用药物的技术(专利文献8)。此外，还开发过如下的技术，即，在向特定长度的微针涂布药剂时，调整涂布部的下端的位置或涂布部的最大直径，由此在对皮肤施用后使药剂的一部分残留于角质层的情况最小(专利文献9)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-029710号公报
专利文献2：日本特表2007-521090号公报
专利文献3：日本特表2008-520370号公报
专利文献4：日本特再公表2008-139648号公报
专利文献5：日本特表2009-507573号公报
专利文献6：日本特开2011-224308号公报
专利文献7：日本特开2015-109963号公报
专利文献8：日本特开2014-079557号公报
专利文献9：日本特开2018-108375号公报
非专利文献
非专利文献1：权英淑、神山文男《通往微针产品化的道路》、药剂学、社团法人日本药剂学会、平成21年7月、第69卷、第4号、272-276页
发明内容
发明所要解决的课题
本发明人等将在微针尖端部涂布有药剂的微针阵列实际地应用于动物、代用皮肤(层叠封口膜)，对微针的皮肤插入性详细地进行了评价。是微针本身(药物涂布前)的针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、针长度为350μm以上且1500μm以下、纵横尺寸比为3以上的圆形、椭圆形、多边形的细的针，微针本身的皮肤插入性良好。然而，若在其上涂布溶解于基剂中的药物，则针的粗细增大，针的皮肤插入性变差。发现该变差的程度受到含有药物的基剂的涂布量、涂布位置(尖端部还是远离尖端的位置)、涂布部直径等的很大影响。本发明的课题在于，针对涂布型微针中涂布物的几何学的形状、在针上的位置找出恰当的涂布条件，提供实用的微针制剂。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题，本发明人等对涂布有药剂的多种多样的微针针对药剂的涂布量、涂布位置、涂布直径等进行了详细的研究，针对针的皮肤插入性进行了深入研究，结果发现，通过将特定形状的微针与特定比例的药剂的涂布部组合，可以实现所期望的目的，从而完成了本发明。
本发明如下所示。
〔1〕一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性物质作为材料的微针阵列，针尖端部顶点没有被涂布药剂。
〔2〕一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列，针尖端部顶点没有被涂布药剂。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕中记载的微针阵列，其特征在于，上述药剂的涂布部的上端位于相对于上述针尖端部顶点低30μm以上的位置。
〔4〕根据〔3〕中记载的微针阵列，其特征在于，上述药剂的涂布部的最大直径为300μm以下。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项记载的微针阵列，其特征在于，上述针的纵横尺寸比为3以上。
〔6〕根据〔1〕～〔5〕中任一项记载的微针阵列，其特征在于，每1根上述针的药剂的涂布物为0.001～30μg。
〔7〕根据〔2〕～〔6〕中任一项记载的微针阵列，其中，非生物体溶解性高分子选自尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)及它们的混合物中。
〔8〕根据〔2〕～〔6〕中任一项记载的微针阵列，其中，非生物体溶解性高分子选自透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物中。
〔9〕根据〔1〕～〔8〕中任一项记载的微针阵列，其中，在药剂的涂布部共存有选自透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖及它们的混合物中的水溶性物质。
〔10〕一种制造针尖端部顶点没有被涂布药剂的微针阵列的方法，该方法包括：
准备针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列的工序；以及
将溶液粘度为50～2000mPa·s(25℃)的含有药剂的涂布液涂布于上述微针阵列上，以处于相对于针的上端低30μm以上的位置的方式设定干燥工序后的药剂的涂布部的上端并进行干燥的工序。
本发明的搭载于微针阵列的微针具有针长度为350μm以上且1500μm以下、尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的形状。针本身(涂布药剂以前的针)的纵横尺寸比优选为3以上，具体而言，是圆形、椭圆形、多边形的细的针，针密度为50～1500根/cm2。
本发明的微针阵列可以以非生物体溶解性物质作为材料。例如可以使用钛、不锈钢等。其中适合以非生物体溶解型高分子作为基剂。此处，所谓非生物体溶解性高分子，是指具有在成型为微针并刺入皮肤后至少在15分钟内不会完全溶解的性质的高分子。本发明中，优选易于注射成形或压制成形的高分子，可以举出选自尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)及它们的混合物中的高分子。
或者，本发明的微针阵列的基剂只要具有在成型为微针并刺入皮肤后至少在15分钟内不会完全溶解的性质，则可以为选自透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物中的高分子。
本发明的微针阵列的特征在于，药剂的涂布部的上端处于相对于针的上端低30μm以上的位置。即，可以明确的是，在涂布有药剂的微针的上端部没有药剂，微针的上端部为未涂布。
药剂的涂布部的下端和上端是相对于微针阵列的基板沿垂直方向分别测定涂布有药剂的微针的下端和上端而求出的值。药剂的涂布部的长度以涂布有药剂的微针的下端与上端的差表示。
发明效果
在针尖端部涂布有药剂的微针阵列在经皮吸收制剂中进行药剂的经皮的施用时将作为药物透过的屏障的皮肤角质层穿孔，由此显著地提高药物透过效率，然而意外地发现，药剂的涂布位置对针的皮肤插入性、从而对药物的皮肤送达性具有重要的作用。在针上端不包含药剂且保持尖而细的微针的形状的药物涂布微针阵列显示出极为良好的皮肤插入性。相比而言，在针上部具有涂布物的微针阵列插入时的皮肤阻力大，结果判明针的皮肤插入性差。本发明的微针阵列通过将微针的形状和药剂的涂布部的位置设为特定的设置，成功地减少了药剂在角质层中的残留。本发明的微针阵列是进一步提高了药剂的经皮送达效率的经皮吸收制剂。能够对身体造成的负担少地将稀少的药物送达真皮层，转移到血液后维持血中药物浓度。
附图说明
图1是具有阶梯差的微针的示意图。
图2是表示在微针尖端涂布有药剂的例子和在微针尖端没有涂布药剂的例子的影像以及对应于比较例1及实施例1的显微镜图像。
图3是实施例1中使用的微针阵列的显微镜照片。
图4是实施例2-5中使用的微针阵列的显微镜照片。
图5是实施例6的药剂的涂布后的微针尖端的显微镜照片。
图6是比较例2的药剂的涂布后的微针尖端的显微镜照片。
图7是比较例3的药剂的涂布前的微针的显微镜照片。
图8是实施例7的药剂的涂布前的微针的显微镜照片。
图9是比较例4的药剂的涂布前的微针的显微镜照片。
具体实施方式
微针的形状
关于构成微针阵列的微针，为了使药物可靠地经皮吸收，针长度为350μm以上且1500μm以下，优选为400μm以上且1000μm以下。若针长度小于350μm，则涂布部变得狭小，因而不合适。若针长度大于1500μm则有可能出血。关于针的尖端部顶点的直径，为了向皮肤刺入的容易性和减少在皮肤中的药物残留，为15μm以上且100μm以下，优选为20μm以上且60μm以下。若尖端部直径小于15μm，则尖端部的强度弱，将微针插入皮肤时尖端部因皮肤阻力而弯曲，有导致插入不良的情况。若尖端部直径大于100μm，则尖端部过大，仍然难以插入皮肤。
是针本身(药物涂布以前的针)的纵横尺寸比为3以上、针的底面的形状(底面的外形)为圆形、椭圆形、或多边形的细的针。若纵横尺寸比小于3，则由于从尖端部急剧地变粗，因此即使通过施加冲击而插入皮肤，也有微针在短时间内由皮肤推回的危险。需要说明的是，针的纵横尺寸比利用下式求出。
针的纵横尺寸比＝A/B
A：针长度(μm)；
B：针基端部的直径(μm)。
需要说明的是，上述所谓针基端部的直径(B)，在针基端部的形状(针的底面的形状)为圆形的情况下意指该圆的直径，在针基端部的形状(针的底面的形状)为椭圆形的情况下意指该椭圆的长径，在针基端部的形状(针的底面的形状)为多边形的情况下意指该多边形的对角线的长度。
针密度为50～1500根/cm2。若针密度小于50根/cm2则药物涂布量少，若大于1500根/cm2则由于密度高而经常在针的皮肤插入方面发生问题。
各个微针是底面为圆的圆柱状或圆锥状、或者底面为椭圆的椭圆柱状或椭圆锥状。在表示椭圆的大小的情况下，将长径作为直径表示，短径在能够形成椭圆的范围中比长径短。这些形状的微针也可以具有阶梯差。
此处所谓阶梯差，是指从微针的某个点朝向尖端方向微针的截面积不连续地缩小、截面呈现出如图1所示的台阶状的形状。该例为2段阶梯差微针。在参照图1的同时对具有阶梯差的微针的形状进行说明。在带有阶梯差的微针中，进一步优选在针长度300～1500μm当中将尖端部设为50～450μm、将剩余设为底部。优选使尖端部与底部的阶梯差的边缘2的大小大于10μm且小于100μm。更优选设为14～50μm。4表示微针阵列的基板。图1为2段阶梯差例，然而阶梯差也可以为多个。在3段阶梯差微针中，具有尖端部、中间部、底部，优选各自具有50～450μm的长度。
需要说明的是，阶梯差的边缘2是在工作精度的范围中与微针的轴正交的面(与基板平行的面)。另外，阶梯差的边缘2的大小是指阶梯差的部分处的尖端部与底部的半径的差。根据微针的形状，尖端部可以为圆锥形、圆柱形、椭圆柱形、椭圆锥形。同样，根据微针的形状，底部可以为圆锥台、圆柱台、椭圆柱台、椭圆锥台。
具有药剂的涂布部的微针
本发明的微针阵列具有药剂的涂布部。药剂的涂布部的特征在于，并非处于微针的尖端部，而是处于相对于尖端部为30μm以下的位置。换言之，在将微针的尖端朝上的情况下，药剂的涂布部的上端处于相对于针的尖端低30μm以上的位置。药剂的涂布部的长度在典型的情况下为100μm以上且800μm以下，优选为150μm以上且600μm以下。
药剂的涂布部的长度是相对于微针阵列的基板沿垂直方向分别测定涂布有药剂的微针的下端和上端而求出的值。药剂的涂布部的长度是从药剂的涂布部的下端到药剂的涂布部的上端的沿着微针的长度方向的距离。
另一方面，药剂的涂布部的厚度根据含有药剂的涂布液及涂布次数而不同。本发明中，可以用药剂的涂布部的中央附近的最大直径来表示涂布部的厚度。药剂的涂布部的中央附近的直径与药剂涂布前的微针的直径相比变大。
药剂的涂布部的最大直径为300μm以下。药剂的涂布部的最大直径优选为200μm以下，更优选为150μm以下。若药剂的涂布部的最大直径过大，则皮肤插入变得困难，若过小则药物的涂布量低，药物的体内送达量变低。药剂的涂布部的最大直径可以为50μm以上，也可以为100μm以上。
每1根针的包含药剂的涂布物的总重量优选为0.001～30μg。每1根针的药剂的涂布物的总重量优选为0.001～30μg。
本发明人等发现，若不仅微针的药剂的涂布部的位置、而且药剂的涂布部的中央附近的最厚的直径都在给定的范围内，则药剂的角质残留得到减少，能够实现实用的微针阵列。
涂布于微针的药剂
作为药剂，只要是以往作为经皮吸收制剂使用的药剂，就没有特别限定，例如可以举出解热镇痛消炎药、类固醇系抗炎症药、血管扩张剂、心律不齐用剂、降压药、局部麻醉剂、激素剂、抗组胺剂、全身麻醉剂、睡眠镇痛剂、抗癫痫剂、精神神经用剂、骨骼肌松弛剂、自主神经用剂、抗帕金森剂、利尿剂、血管收缩剂、呼吸促进剂、麻药、以及病原体的抗原成分(例如疫苗抗原蛋白)等。药效成分的含量可以根据成分的特性、施用目的、施用对象、施用次数等恰当地设定。另外，药剂可以为化妆品的原料、特别是有价值成分。
本说明书中，所谓药物是指具有药理作用的物质，所谓药剂如上所示，药剂与药物可以互换地使用。
药剂的大部分是分子量600以下的低分子化合物，然而也可以使用高分子量的药剂。作为优选的高分子量的药剂，例如可以举出生理活性肽类及其衍生物、核酸、寡聚核苷酸、各种抗原蛋白、细菌、病毒的片段等。
作为上述生理活性肽类及其衍生物，例如可以举出降钙素、促肾上腺皮质激素、表皮细胞生长因子(EGF)、甲状旁腺激素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、心房钠尿肽、生长激素、生长激素释放激素、内皮素以及它们的盐等。这些药效成分不仅可以作为人用药施用，还可以作为动物用药施用。作为抗原蛋白，可以举出流感抗原、日本脑炎抗原、白喉、破伤风抗原、HBs表面抗原、HBe抗原等。
微针阵列的制造
微针的基剂优选易于进行注射成形或压制成形的高分子，可以举出尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP(环烯烃聚合物)及它们的混合物。或者，非生物体溶解性高分子只要具有在成型为微针并刺入皮肤后至少在15分钟内不完全溶解的性质，则也可以为透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、或它们的混合物。
微针阵列可以使用铸模(模具)大量生产。以能够注射成形的高分子作为基剂的微针阵列只要使用模具将基剂注射成形来制造即可(例如日本特开2003-238347号公报的[0017]、[0018]中记载的方法)。注射成型用模具可以使用不锈钢、耐热钢、超合金等。典型的模具中，为了制作微针的形状，在每1平方cm中具有对应于100个～1000个微针的切口部分。在制作切口部分时可以使用磨床等微细加工方手段。
在使用透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物作为基剂的情况下，将基剂水溶液倒入铸模，进行干燥后取出即可(例如日本特开2009-273872号公报的[0029]-[0031]中记载的方法)。
利用上述及其他公知的制造方法，准备针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列。
含有药剂的涂布液及涂布工序
通过将微针的尖端浸渍于含有药剂的涂布液中而使药物保持在微针的尖端来进行药剂向微针阵列的涂布。含有药剂的涂布液在典型的情况下为水溶液，然而为了溶解药物也可以包含水以外的溶剂。另外，药物可以完全地溶解，也可以分散于溶剂中。
含有药剂的涂布液最好事先溶解有共存物质，在涂布后干燥时将药物与共存物质一起保持于微针。作为共存物质需要为不损害药物的稳定性的物质，例如适合为透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸等水溶性高分子物质、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖等低分子糖类、或它们的混合物。涂布液的粘度优选为50～2000mPa·s(25℃)。若粘度过低，则向微针的涂布量容易变小。若过高则会因高粘度所致的流动性的降低而使涂布本身变得困难。
溶液粘度的测定方法使用B型粘度计利用HB2锭子以转速30rpm实施。
若共存物质仅为水溶性高分子物质，则有微针皮肤施用时涂布被膜的皮肤内溶解时间长的情况。另外，仅包含低分子糖类的皮膜的机械强度不足。因而，作为浸渍微针的含有药剂的涂布液的共存物质，优选为水溶性高分子与低分子糖类的混合物。此时，低分子糖类的比例优选相对于共存物质总重量为80质量％以下。
关于共存物质在含有药剂的涂布液中的浓度，考虑到涂布液的粘度，优选为2质量％到50质量％。若为低于2质量％的浓度，则含有药剂的涂布液的粘度小，浸渍时的涂布附着量少。另外，若大于50质量％，则药物涂布不稳定。
浸渍时间及次数可以根据微针的基剂与含有药剂的涂布液的亲和性来设定，以使药剂的涂布部的中央附近的直径为所期望的值的方式涂布。涂布后干燥至溶剂蒸发为止。干燥可以为自然干燥，或者吹送干燥空气、氮气等而使之强制干燥。在涂布时在药物溶液贮液器中充满含有药剂的涂布液，从上方浸渍微针阵列而使药物附着于针。为了严格地规定微针阵列的浸渍深度，装置需要为能够以20微米左右的精度控制浸渍深度的装置。关于集中地涂布在针上端部还是涂布在更下部，利用向含有药剂的涂布液中的浸渍距离、浸渍时间来调整。
经皮吸收制剂
本发明的经皮吸收制剂由具有药剂的涂布部的微针阵列构成。
本发明的经皮吸收制剂被施用于具有皮肤组织的动物。此处所谓动物，可以举出鱼类、两栖类、爬虫类、鸟类(例如鸡、鹌鹑、火鸡、家鸭、鹅、杂交鸭、鸵鸟等家禽)、哺乳动物。哺乳动物可以包括人类，也可以不包括人类。作为不包括人类的哺乳动物，可以举出小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠等啮齿类、兔、猫、狗等宠物、猪、牛、马、绵羊、山羊等家畜、猴子、猩猩、大猩猩、黑猩猩等灵长类。本发明的经皮吸收制剂优选被施用于哺乳动物。
图2是表示在微针尖端涂布有药剂的例子和在微针尖端没有涂布药剂的例子的影像以及对应于比较例1及实施例1的照片。
实施例
以下例示出实施例而对本发明进行说明，然而本发明当然并不限定于实施例。
实施例1及比较例1
以聚乙醇酸(Kuredux、(株)Kureha)作为原料，在注射温度为260℃的条件下进行注射成型，制造出微针阵列(PGA-MN)。将供实验使用的PGA-MN的整体像表示于图3中。图3中，PGA-MN基板是长径1.4mm、短径1.2mm、厚度1.0mm的椭圆形，在其上部具有厚度1.0mm的台部。针为3段结构，全长为900μm，尖端部、中间部、基端部各自的长度为300μm。针总数为193根。尖端部直径为40μm，基端部直径为190μm。
涂布液及涂布条件如下所示。
1)将羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐(CMC)、葡聚糖70、海藻糖以质量比1∶1∶1∶3的比混合，制成30质量％水溶液，制备出涂布液。
2)向加入到容器中的涂布液中浸渍PGA-MN尖端，在针尖端附着涂布液。
3)在干燥器中干燥1夜。
改变涂布深度、涂布速度，制造出图2所示的比较例1制品和实施例1制品。实施例1制品中的未涂布部分被浸渍过于涂布液中，就严格的意义而言并非完全地未涂布。本发明中的所谓“未涂布”，将利用光学显微镜观察不到涂布厚度的厚度小于1μm也设为未涂布。
试验例1.PGA-MN制剂向封口膜的应用
1)重叠10片微针的插入性评价中通用的封口膜(厚度130μm)。
2)将图2所示的比较例1制品和实施例1制品利用敷贴器冲击施用。
3)取出PGA-MN并观察封口膜的贯穿孔，评价到达何种深度为止。将针总数(193根)的80％以上所到达的深度设为到达深度。
结果：比较例1制品的到达深度为390μm，实施例1制品的到达深度为520μm。
实施例1制品与比较例1制品相比，尽管涂布部的重量为1.7倍，然而针插入性更加良好。
试验例2PGA-MN制剂向摘取猪皮肤的应用
1)对厚度2mm的摘取猪皮肤，施用比较例1制品及实施例1制品的微针。
2)利用OCT(Optical Coherence Tomography、THORABS公司、型号：GANYMEDE)观察施用后的猪皮肤，评价针的到达深度(插入深度)。
将4次的测定结果及平均值表示于表1中。
[表1]
实施例1制品与比较例1制品相比，尽管涂布部的重量为1.7倍，然而向猪皮肤的针插入性更加良好。
实施例2～5
以聚乙醇酸(Kuredux、(株)Kureha)作为原料，在注射温度为260℃的条件下进行注射成型，制造出微针。将供实验使用的PGA-MN的整体像表示于图4中。图4中，PGA-MN基板是长径1.4mm、短径1.2mm、厚度1.0mm的椭圆形，在其上部具有厚度1.0mm的台部。针为3段结构，全长为900μm，针总数为232根。尖端部直径为40μm，基端部直径为190μm。在该微针上涂布与实施例1同样的涂布液，如表2所示地制成4种微针。粘度为260mPa·S。与实施例1同样地实施试验例1的试验(向封口膜应用)，测定出到达深度(插入深度)。
[表2]
本实施例显示出涂布部的粗细对针插入性有大的影响。
考察
根据实验结果可知，在使用相同的微针在相同条件下进行皮肤插入时，针尖端部处的涂布物的有无对皮肤插入性有大的影响。本实施例中在弹簧常数0.26N/mm、长度70mm的弹簧的条件下实施了利用敷贴器的微针施用。在弹簧常数更小的敷贴器的情况下，观察到尖端部涂布与未涂布的微针间的差别更大。
认为本发明对于获得实用的微针制剂而言是重要的。
实施例6及比较例2
以聚乙醇酸(Kuredux、(株)Kureha)作为原料，在与实施例2同样的制造条件下将微针成型。成型而得的微针的形状、尺寸除了针尖端部直径为28μm以外与实施例2的微针同样。使用这些微针进行药剂的涂布。涂布液设为含有10质量％的透明质酸和0.001质量％罗丹明B的水溶液。溶液粘度为450mPa·S(25℃)。在加入容器中的涂布液中浸渍微针的尖端，提拉后使之干燥，形成涂布层。改变浸渍距离、浸渍次数而调整涂布部最大粗细。
图5及图6是涂布部最大直径为240μm及310μm的涂布微针的显微镜照片。将主要尺寸集中表示于表3中。
比较例3
向尖端部细的凹铸模中倒入聚乳酸的10质量％丙酮溶液，通过离心进行加压而形成针后，从铸模中取出而制成微针阵列。尖端粗细为11μm。涂布液设为含有10质量％的透明质酸和0.001质量％罗丹明B的水溶液。在加入容器中的涂布液中浸渍微针的尖端，提拉后使之干燥，形成涂布层。将涂布前的微针的照片表示于图7中。
实施例7、比较例4
尖端部粗的微针阵列的成型除了凹铸模的尖端部粗以外与比较例3同样地进行。涂布条件与比较例3同样。将涂布前的微针的照片表示于图8及9中。
[表3]
试验例35种微针阵列向猪摘取皮肤的涂布微针的施用
利用与试验例2同样的方法，将实施例6、7及比较例2～4的5种微针阵列向猪摘取皮肤施用。施用后10分钟提拉阵列，观察阵列中的残余涂布物并如下所示地整理结果。
(1)针的涂布部进入皮肤中，涂布物几乎全部转移到皮肤中。
(2)由于涂布部直径粗、针的涂布部没有全部进入皮肤中，因此涂布物的大部分残留于针。
(3)尖端弯曲而没有进入皮肤中的针多，涂布物的大部分残留于针。
(4)由于针尖端部直径粗、针的涂布部只有一部分进入皮肤中，因此涂布物的大部分残留于针。
根据表3的猪皮肤透过性评价结果可知，关于涂布部的最大直径(实施例6对比较例2)、针尖端部顶点的直径(实施例6、比较例3、实施例7及比较例4)，针尖端部顶点的直径优选为15μm以上且100μm以下，涂布部的最大直径优选为300μm以下。
附图标记说明
1尖端部，2阶梯差的边缘，3底部，4微针阵列的基板。

Claims (10)

1.一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性物质作为材料的微针阵列，
针尖端部顶点没有被涂布药剂。
2.一种微针阵列，其特征在于，为针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下、具有药剂的涂布部的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列，
针尖端部顶点没有被涂布药剂。
3.根据权利要求1或2所述的微针阵列，其特征在于，
所述药剂的涂布部的上端位于相对于所述针尖端部顶点低30μm以上的位置。
4.根据权利要求3所述的微针阵列，其特征在于，
所述药剂的涂布部的最大直径为300μm以下。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
所述针的纵横尺寸比为3以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
每1根所述针的药剂的涂布物为0.001μg～30μg。
7.根据权利要求2～6中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
非生物体溶解性高分子选自尼龙、聚碳酸酯、聚乳酸、聚(乳酸-乙醇酸)共聚物、聚乙醇酸、聚对苯二甲酸乙二醇酯、COP即环烯烃聚合物及它们的混合物。
8.根据权利要求2～6中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
非生物体溶解性高分子选自透明质酸、葡聚糖、聚乙烯基吡咯烷酮、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯醇以及它们的混合物。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的微针阵列，其特征在于，
在药剂的涂布部共存有选自透明质酸、胶原蛋白、糊精、葡聚糖、硫酸软骨素钠、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、海藻酸、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、海藻糖及它们的混合物中的水溶性物质。
10.一种制造针尖端部顶点没有被涂布药剂的微针阵列的方法，所述方法包括：
准备针长度为350μm以上且1500μm以下、针尖端部顶点的直径为15μm以上且100μm以下的以非生物体溶解性高分子作为基剂的微针阵列的工序；以及
将25℃时的溶液粘度为50mPa·s～2000mPa·s的含有药剂的涂布液涂布于所述微针阵列上，以处于相对于针的上端低30μm以上的位置的方式设定干燥工序后的药剂的涂布部的上端并进行干燥的工序。
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