WO2018124290A1 - 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ - Google Patents

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WO2018124290A1
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microneedle array
needle
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英淑 権
美生 斎藤
裕史 山下
文男 神山
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コスメディ製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a microneedle array coated with a drug, and relates to the field of transdermal absorption preparations.
  • Oral administration and transdermal administration are often used as methods for administering drugs to human body.
  • Injection is a typical transdermal method of administration.
  • injection is a painful and unwelcome technique for many people, as it requires the hands of specialists such as doctors and nurses.
  • a transdermal administration method using a microneedle array without causing pain has recently attracted attention (Non-Patent Document 1).
  • a microneedle array is a large number of microneedles integrated on a substrate.
  • a product that is easy to use by adding an adhesive sheet for attaching the microneedle array to the skin or a release sheet for protecting the adhesive surface to the microneedle array is called a microneedle patch.
  • Patent Documents 1-4 A method of coating a microneedle surface with a drug using a drug solution (Patent Documents 1-4), and a method of granulating the drug and centrifuging the microneedles while the microneedles are soft to collect the drug at the tip of the microneedle (Patent Document 5) It has been reported.
  • the method of coating this drug on the surface of the microneedle or the method of attaching the drug from the drug solution to the tip of the microneedle requires heating of the drug, or the adhered drug is peeled off when the microneedle is inserted. was there.
  • a method has been proposed in which a drug is dissolved in a solvent of a microneedle material so that the adhered drug and the microneedle body are integrated to prevent peeling off (Patent Document 6).
  • Patent Documents 1-4 and 6 Since the method of immersing the tip of the microneedle in the drug solution and attaching the drug to the tip of the microneedle is simple, it can be put to practical use (Patent Documents 1-4 and 6). However, it is very difficult to apply the drug quantitatively and with little variation on the tip of the microneedle. With microneedles made of a hydrophobic material, it is difficult to apply the drug from an aqueous solution, and quantitative drug loading is impossible. When a microneedle made of a hydrophilic material is simply immersed in an aqueous drug solution, the aqueous drug solution moves up the needle by capillary action, reaches the substrate from the bottom of the needle, and the drug is widely distributed. Cannot be loaded.
  • microneedle array hundreds of microneedles are densely forested with a gap of 20 ⁇ m to 1,000 ⁇ m, and the aqueous drug solution rises very easily by capillary action. Therefore, it has been extremely difficult to immerse the microneedle array in a drug aqueous solution to a certain depth and to hold the drug quantitatively, although many attempts have been made so far.
  • Patent Document 2 In order to prevent capillary action, a method of applying a drug by masking other than the tip of the microneedle has been proposed (Patent Document 2). There has also been proposed a method (Patent Document 4) in which a drug is inserted into a large number of holes with a spatula and a microneedle is inserted into the holes to increase the quantitativeness of the amount of drug adhered.
  • Patent Document 4 a method in which a drug is inserted into a large number of holes with a spatula and a microneedle is inserted into the holes to increase the quantitativeness of the amount of drug adhered.
  • Patent Document 4 In order to prevent capillary action, a method of applying a drug by masking other than the tip of the microneedle has been proposed (Patent Document 2).
  • Patent Document 4 There has also been proposed a method (Patent Document 4) in which a drug is inserted into a large number of holes with a spatula and a microneedle is
  • Patent Document 7 a technique for quantitatively administering a drug
  • JP 2008-029710 A Special table 2007-521090 gazette Special table 2008-520370 gazette Japanese Patent Publication No. 2008-139648 Special table 2009-507573 JP 2011-224308 A Japanese Patent Laying-Open No. 2015-109963 JP 2014-079557 A
  • the present inventors actually applied a microneedle array in which a drug was applied to the tip of the microneedle to an animal and measured the skin stratum corneum of the application part by tape stripping. I found out that Therefore, even if the drug can be quantitatively applied to the tip of the microneedle, when it is actually applied as a transdermal absorption preparation, a drug residue is generated in the stratum corneum and the purpose of quantitative administration of the drug cannot be achieved. The possibility surfaced as a problem.
  • An object of the present invention is to provide a practical microneedle preparation with less drug remaining in the stratum corneum.
  • the present inventors have intensively studied the drug residue on the stratum corneum with respect to a wide variety of microneedles having a drug applied to the tip portion.
  • the inventors have found that the intended purpose can be achieved by combining the drug application portions, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows. [1]
  • the needle length is 350 ⁇ m or more and 900 ⁇ m or less, the diameter of the apex of the needle tip is 20 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, has a drug application part, and is based on a bioinsoluble polymer.
  • a microneedle array which is a needle array, wherein a lower end of a drug application portion is 200 ⁇ m or more from the base of the needle.
  • the needle length is 350 ⁇ m or more and 900 ⁇ m or less, the diameter of the apex of the needle tip is 20 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, has a drug application part, and is based on a bioinsoluble polymer.
  • bioinsoluble polymer is composed of nylon, polycarbonate, polylactic acid, poly (lactic acid-glycolic acid) copolymer, polyglycolic acid, polyethylene terephthalate, COP (cyclic olefin polymer), and mixtures thereof
  • the drug application part is selected from the group consisting of hyaluronic acid, collagen, dextrin, dextran, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose sodium salt, alginic acid, glucose, sucrose, maltose, trehalose and mixtures thereof.
  • the microneedle array according to any one of [1] to [3], wherein a water-soluble substance is present together.
  • the microneedles mounted on the microneedle array of the present invention have a needle length of 350 ⁇ m or more and 900 ⁇ m or less, and a tip apex diameter of 20 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less.
  • the base of the microneedle array of the present invention is a bioinsoluble polymer.
  • the biologically insoluble polymer refers to a polymer having a property that it does not completely dissolve for at least 15 minutes after being molded into microneedles and inserted into the skin.
  • a polymer that can be easily molded by injection molding or press molding is preferable.
  • the base of the microneedle array of the present invention is hyaluronic acid, dextran, polyvinylpyrrolidone, sodium chondroitin sulfate, hydroxy, as long as it has the property of not completely dissolving for at least 15 minutes after being molded into a microneedle and inserted into the skin. It may be a polymer selected from the group consisting of propyl cellulose, polyvinyl alcohol, and mixtures thereof.
  • the microneedle array of the present invention is characterized in that the lower end of the drug application part is 200 ⁇ m or more from the base of the needle.
  • the upper end may be any height depending on the application amount of the drug.
  • the upper end is the tip of the microneedle.
  • a microneedle array with a drug applied to the needle tip dramatically improves drug permeation efficiency by perforating the skin stratum corneum, which is a drug permeation barrier during transdermal drug delivery. Surprisingly, it was found that some of the drug remained in the stratum corneum of the skin.
  • the microneedle array of the present invention has succeeded in reducing the amount of drug remaining on the stratum corneum by specifying the shape of the microneedle and the position of the drug application part.
  • the microneedle array of the present invention is a percutaneously absorbable preparation with enhanced transdermal drug delivery efficiency. A rare drug can be delivered to the dermis layer with less burden on the body and transferred from the subcutaneous tissue to the blood to maintain the blood drug concentration.
  • FIG. 1 is a schematic view of a microneedle having a step.
  • FIG. 2 is a photomicrograph showing the overall image of the microneedle array used in the examples.
  • FIG. 3 is a photomicrograph showing the shape of the needle of the microneedle array having a length of 400 ⁇ m used in the example.
  • the microneedle constituting the microneedle array has a needle length of 300 ⁇ m or more and 900 ⁇ m or less, preferably 400 to 800 ⁇ m, more preferably 400 to 800 ⁇ m, in order to ensure percutaneous absorption of the drug. 600 ⁇ m.
  • the diameter of the apex of the tip of the needle is 20 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, preferably 30 ⁇ m or more and 60 ⁇ m or less, in order to reduce the ease of penetration into the skin and the drug residue on the skin.
  • Each microneedle has a cylindrical shape or a conical shape with a circular bottom surface, or an elliptic cylinder shape or an elliptical cone shape with an elliptical bottom surface.
  • the major axis is expressed as a diameter
  • the minor axis is shorter than the major axis as long as an ellipse can be formed.
  • These shaped microneedles may have a step.
  • the level difference means that the cross-sectional area of the microneedle is discontinuously reduced from a certain point of the microneedle toward the tip, and the cross-section has a stepped shape as shown in FIG.
  • the shape of the microneedle having a step will be described with reference to FIG.
  • the length of the tip 1 is 50 to 500 ⁇ m and the rest is the bottom 3. It is more preferable that the tip of the needle length of 300 to 900 ⁇ m is 50 to 450 ⁇ m and the rest is the bottom.
  • the size of the edge 2 of the step between the tip and the bottom is preferably larger than 10 ⁇ m and smaller than 100 ⁇ m. More preferably, the thickness is 14 to 50 ⁇ m.
  • Reference numeral 4 denotes a microneedle array substrate.
  • the edge 2 of the step is a surface (surface parallel to the substrate) orthogonal to the axis of the microneedle within the range of machining accuracy.
  • the size of the edge 2 of the step means a difference in radius between the front end and the bottom at the step.
  • the tip may be conical, cylindrical, elliptical, or elliptical, depending on the shape of the microneedle.
  • the bottom may be conical, cylindrical, elliptical, or elliptical, depending on the shape of the microneedle.
  • the microneedle array of the present invention has a drug application part.
  • the drug application part is at the tip of the microneedle, and when the tip of the microneedle is directed upward, the lower end of the drug application part is 200 ⁇ m or more from the root of the needle. If the lower end of the application part of the medicine is 200 ⁇ m or more from the base of the needle, the upper end may be any height depending on the application amount of the medicine. Preferably, the upper end is the tip of the microneedle, but it does not necessarily have to be applied to the tip.
  • the length of the drug application part is typically 100 ⁇ m or more and 800 ⁇ m or less, and preferably 150 ⁇ m or more and 600 ⁇ m or less.
  • the lower end and the upper end of the drug application part are values obtained by measuring the lower end and the upper end of the microneedle coated with the drug in the vertical direction from the substrate of the microneedle array.
  • the length of the drug application part is represented by the difference between the lower end and the upper end of the microneedle to which the drug is applied.
  • the thickness of the drug application portion varies depending on the drug application liquid and the number of applications.
  • the thickness of the application part can be represented by the diameter near the center of the application part of the medicine. The diameter in the vicinity of the center of the drug application portion is larger than the diameter of the microneedle before drug application.
  • the present inventors reduce the keratin residue of the drug when the thickest diameter in the vicinity of the center of the drug application part is within a predetermined range. It has been found that a needle array can be realized.
  • the drug applied to the microneedle is not particularly limited as long as it is a drug and cosmetic raw material conventionally used as a percutaneous absorption preparation.
  • antipyretic analgesic / anti-inflammatory agent steroidal anti-inflammatory agent, vasodilator Agent, arrhythmia agent, antihypertensive agent, local anesthetic agent, hormone agent, antihistamine agent, general anesthetic agent, sleep analgesic agent, antiepileptic agent, psychoneurotic agent, skeletal muscle relaxant agent, autonomic nerve agent, antiparkinsonian agent
  • Examples include diuretics, vasoconstrictors, respiratory stimulants, narcotics, and antigen components of pathogens (eg, vaccine antigen proteins).
  • the content of the medicinal component can be appropriately set according to the characteristics of the component, the purpose of administration, the administration subject, the number of administrations, and the like.
  • drugs are low molecular weight compounds having a molecular weight of 600 or less, but high molecular weight drugs can also be used.
  • Preferred high molecular weight drugs include, for example, bioactive peptides and derivatives thereof, nucleic acids, oligonucleotides, various antigen proteins, bacteria, virus fragments, and the like.
  • physiologically active peptides and derivatives thereof include calcitonin, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor (EGF), parathyroid hormone (PTH), hPTH (1 ⁇ 34), insulin, atrial natriuretic peptide, Examples include growth hormone, growth hormone releasing hormone, endothelin, and salts thereof.
  • antigen protein include influenza antigen, Japanese encephalitis antigen, diphtheria, tetanus antigen, HBs surface antigen, HBe antigen and the like.
  • the base of the microneedle is preferably a polymer that can be easily injection-molded or press-molded.
  • the bioinsoluble polymer may be hyaluronic acid, dextran, polyvinylpyrrolidone, sodium chondroitin sulfate, hydroxypropylcellulose, as long as it has the property of not completely dissolving for at least 15 minutes after being molded into a microneedle and inserted into the skin.
  • Polyvinyl alcohol or a mixture thereof may be used.
  • the microneedle array can be mass-produced using a mold (mold).
  • a microneedle array based on a polymer that can be injection-molded may be manufactured by injection-molding the base using a mold (see, for example, JP-A-2003-238347, [0017], [0018]). Described method).
  • a mold see, for example, JP-A-2003-238347, [0017], [0018]). Described method).
  • a mold for the injection mold, stainless steel, heat-resistant steel, superalloy, or the like can be used.
  • a typical mold has incisions corresponding to 100 to 1000 microneedles per square centimeter to create a microneedle shape.
  • a fine processing means such as a grinder can be used to make the cut portion.
  • the base aqueous solution may be poured into a mold, dried and then removed (for example, specially JP 2009-238772 A, [0029]-[0031].
  • Drug application to the drug application microneedle array is performed by immersing the tip of the microneedle in a drug solution and holding the drug on the tip of the microneedle.
  • the drug solution is typically an aqueous solution, but may contain a solvent other than water in order to dissolve the drug.
  • the drug may be completely dissolved or may be dispersed in a solvent.
  • the coexisting substance is dissolved, and the drug is held in the microneedle together with the coexisting substance when dried after coating.
  • the coexisting substance must be a substance that does not impair the stability of the drug, for example, hyaluronic acid, collagen or dextrin, dextran, chondroitin sulfate Na, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, carboxymethylcellulose Na salt, alginic acid, etc.
  • Suitable high molecular weight substances, low molecular weight sugars such as glucose, sucrose, maltose, trehalose, or mixtures thereof are suitable.
  • the coexisting substance is only a water-soluble polymer substance, the dissolution time of the coated film in the skin during microneedle administration may be long.
  • a film made of only low molecular sugars has insufficient mechanical strength. Therefore, a mixture of a water-soluble polymer and a low-molecular sugar is desirable as the coexisting substance of the aqueous drug solution in which the microneedle is immersed.
  • the proportion of the low molecular weight saccharide is desirably 80% by weight or less based on the total weight of the coexisting substances.
  • the concentration of coexisting substances in the drug solution is preferably 2% to 50%.
  • concentration is lower than 2%, the viscosity of the drug solution is small, and the amount of applied coating during immersion is small.
  • concentration is 50% or more, the concentration of the drug solution is too high and the drug application is not stable.
  • the immersion time and number of times can be set according to the affinity between the base of the microneedle and the drug solution, and are applied so that the diameter in the vicinity of the center of the drug application portion becomes a desired value. After coating, it is dried until the solvent evaporates. Drying may be forced drying by blowing natural air or dry air, nitrogen gas, or the like.
  • the drug solution reservoir is filled with the drug solution, and the microneedle array is immersed from above to allow the drug to adhere to the needle.
  • the apparatus needs to be able to control the immersion depth with an accuracy of about 20 microns in order to strictly define the immersion depth of the microneedle array.
  • the transdermal absorption preparation of the present invention comprises a microneedle array having a drug application part.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is administered to an animal having skin tissue.
  • animals include fish, amphibians, reptiles, birds (eg, poultry such as chickens, quail, turkeys, ducks, geese, Aigamo, ostriches) and mammals. Mammals may or may not include humans.
  • Mammals other than humans include rodents such as mice, rats, hamsters, guinea pigs, pets such as rabbits, cats, dogs, domestic animals such as pigs, cows, horses, sheep, goats, monkeys, orangutans, gorillas, Primates such as chimpanzees.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention is preferably administered to a mammal.
  • FITC fluorescein isothiocyanate
  • PGA-MN polyglycolic acid microneedle
  • FITC which is a fluorescent dye
  • PGA-MN PGA microneedle
  • the PGA-MN substrate has an elliptical shape having a major axis of 1.4 mm, a minor axis of 1.2 mm, and a thickness of 1.0 mm, and has a base portion having a thickness of 1.0 mm on the top thereof.
  • the needle has a two-stage structure. Table 1 shows the dimensions of two types of PGA-MN with different needle heights used in the experiment.
  • the materials used for coating are as follows. Hydroxypropylcellulose (HPC-L) manufactured by Nippon Soda Co., Ltd. Fluorescein-4-isothiocyanate manufactured by Dojindo Laboratories
  • a coating solution was prepared by mixing FITC dissolved in 0.1 mol / L NaOH and 16% HPC-L aqueous solution. 2) The tip of PGA-MN was dipped in the coating solution contained in the container, and the coating solution was attached to the tip of the needle. 3) Dried overnight in a desiccator.

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Abstract

マイクロニードル先端部に薬剤を定量的に塗布できたとしても、実際に経皮吸収製剤として適用する際に、角質層に薬剤残りが発生する問題点を解決し、実用的なマイクロニードル製剤を提供する。　針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の下端は針の根元から２００μｍ以上であるマイクロニードルアレイ。

Description

薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ
　本発明は、薬剤を塗布したマイクロニードルアレイに関し、経皮吸収製剤の分野に関する。
　薬物を人の体内に投与する手法として、経口的投与と経皮的投与がよく用いられている。注射は代表的な経皮的投与法である。しかし、注射は医師・看護師のような専門家の手を煩わせねばならず、苦痛を伴い、多くの人にとって歓迎すべからざる手法である。これに対し、最近マイクロニードルアレイを利用した、苦痛を伴わない経皮的投与法が注目されている（非特許文献１）。
　薬物の経皮的投与のさい皮膚角質層は薬物透過のバリアとして働き、単に皮膚表面に薬物を塗布するだけでは透過性は必ずしも十分ではない。これに対し微小な針、すなわちマイクロニードルを用いて角質層を穿孔することにより、塗布法より薬物透過効率を格段に向上させることができる。このマイクロニードルを基板上に多数集積したものがマイクロニードルアレイである。また、マイクロニードルアレイに、マイクロニードルアレイを皮膚に付着させるための粘着シートや粘着面を保護する離型シートなどを付加して使用しやすい製品としたものをマイクロニードルパッチという。
　マイクロニードルアレイに種々の薬物を含有又は塗布する試みがなされている。しかし、マイクロニードルアレイに含有させる薬物には非常に高価なものや微量しか得られないものもある。そのような高価貴重な薬物を素材に含有させてマイクロニードルアレイを作製すると、薬物はマイクロニードル部分のみならず基板部分にも含まれることとなる。このマイクロニードルアレイを皮膚に刺入すると、マイクロニードル部分に含まれる薬物は体内に取り込まれ拡散するが、基板部分に存在する薬物は利用されることなく廃棄され、高価な薬物の利用効率が低い結果となる。
　高価な薬物を効率的に利用する試みはすでにいくつか知られている。薬物溶液を用いてマイクロニードル表面を薬物で被覆する方法（特許文献１－４）、薬物を粒状化しマイクロニードルが柔らかい内に遠心分離して薬物をマイクロニードル先端に集める方法（特許文献５）が報告されている。この薬物をマイクロニードル表面に被覆する方法や薬物溶液からマイクロニードル先端に付着させる方法は、薬物の加熱を必要としたり、あるいはせっかく付着した薬物がマイクロニードルの刺入に際し剥がれ落ちてしまうという問題点があった。これに対し、マイクロニードル素材の溶媒に薬物を溶かしておくことにより、付着した薬物とマイクロニードル本体を一体化し、剥がれ落ちを防止する方法が提案された（特許文献６）。
　マイクロニードル先端を薬物溶液に浸漬して、薬物をマイクロニードル先端に付着させる方法は簡便であるので、実用化が容易である（特許文献１－４、６）。しかし、マイクロニードル先端に薬物を定量的にかつばらつき少なく塗布するのは非常に困難である。
　疎水性の素材からなるマイクロニードルでは、薬物を水溶液から塗布すること自身が困難であり定量的薬物の装填は不可能である。親水性素材からなるマイクロニードルを単に薬物水溶液に浸漬すると、薬物水溶液が毛管現象により針を上昇し針の底部から基板部に達し薬物は広く分配されるため、マイクロニードル先端部に薬物を定量的に装填することが不可能となる。１枚のマイクロニードルアレイには数百本のマイクロニードルが間隙２０μｍ～１，０００μｍで密に林立しており、毛管現象により薬物水溶液は極めて容易に上昇する。従って、マイクロニードルアレイを薬物水溶液に一定の深さまで浸漬し、薬物を定量的に保持させることは、これまで多くの試みがなされてきたが極めて困難である。
　毛管現象を防止するため、マイクロニードル先端部以外をマスキングして薬物を塗布する方法が提案されている（特許文献２）。多数の穴にへらで薬剤を入り込み、その穴にマイクロニードルを挿入して薬物付着量の定量性を高める方法（特許文献４）も提案されている。しかし、これらの方法実施が非常に煩雑であり、またマイクロニードルを皮膚に刺入するさいに薬剤が剥がれ落ちるのを防止する技術が示されていないので、薬物の定量的投与には不十分と思われる。
　近年、マイクロニードルに段差を設け、段の部分に薬剤を担持してマイクロニードルの先端を露出させ、鋭利な先端部を維持したマイクロニードル（特許文献７）や、先端部と段差に薬物を保持し、それにより薬物を定量的に投与する技術（特許文献８）も開発されている。
特開２００８－０２９７１０号公報 特表２００７－５２１０９０号公報 特表２００８－５２０３７０号公報 特再公表２００８－１３９６４８号公報 特表２００９－５０７５７３号公報 特開２０１１－２２４３０８号公報 特開２０１５－１０９９６３号公報 特開２０１４－０７９５５７号公報
権英淑、神山文男「マイクロニードル製品化への道程」、薬剤学、社団法人日本薬剤学会、２００９年７月、第６９巻、第４号、ｐ．２７２－２７６
　本発明者らは、マイクロニードル先端部に薬剤を塗布したマイクロニードルアレイを実際に動物に適用し、適用部の皮膚の角質をテープストリッピングして測定したところ、薬剤の一部が皮膚の角質層に残ることがわかった。したがって、たとえマイクロニードル先端部に薬剤を定量的に塗布できたとしても、実際に経皮吸収製剤として適用する際に、角質層に薬剤残りが発生し、薬剤の定量的投与の目的を達成できない可能性が問題点として浮上した。本発明の課題は、薬剤の角質層への残りを少なくし、実用的なマイクロニードル製剤を提供することにある。
　上記課題を解決するため、本発明者らは、先端部に薬剤が塗布された多種多様のマイクロニードルについて角質層への薬剤残りを鋭意検討した結果、特定の形状のマイクロニードルと特定の割合の薬剤塗布部を組み合わせることにより、所期の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に示す通りである。
　〔１〕針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の下端は針の根元から２００μｍ以上であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
　〔２〕針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の最大直径が８０μｍ以下であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
　〔３〕生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、〔１〕または〔２〕に記載のマイクロニードルアレイ。
　〔４〕薬剤の塗布部にヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース及びそれらの混合物からなる群より選ばれる水溶性物質が共存している、〔１〕～〔３〕のいずれかに記載のマイクロニードルアレイ。
　本発明のマイクロニードルアレイに搭載されるマイクロニードルは、針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下の形状を有するものである。
　本発明のマイクロニードルアレイの基剤は、生体非溶解性高分子である。ここで、生体非溶解性高分子とは、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する高分子をいう。本発明においては、射出成形又はプレス成形が容易な高分子が好ましく、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物からなる群より選ばれる高分子が挙げられる。
　あるいは、本発明のマイクロニードルアレイの基剤は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物からなる群より選ばれる高分子であってもよい。
　本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の塗布部の下端が針の根元から２００μｍ以上であることを特徴とする。薬剤の塗布部の下端がマイクロニードルの根元から２００μｍ以上であれば、上端は薬剤の塗布量に応じて任意の高さであってもよい。好ましくは、上端は、マイクロニードルの先端である。
　薬剤をニードル先端部に塗布したマイクロニードルアレイは、経皮吸収製剤の中でも薬物の経皮的投与のさいに薬物透過のバリアである皮膚角質層を穿孔することにより、薬物透過効率を格段に向上させるものであるが、意外にも、薬剤の一部が皮膚の角質層に残ることが判明した。本発明のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルの形状と薬剤塗布部の位置を特定のものとすることで、薬剤の角質層への残りを減少させることに成功した。本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の経皮送達効率をより高めた経皮吸収製剤である。希少な薬物を体への負担少なく真皮層に送達させ、皮下組織から血液に移行させて血中薬物濃度を維持することができる。
図１は、段差を有するマイクロニードルの模式図である。 図２は、実施例で使用したマイクロニードルアレイの全体像を示す顕微鏡写真である。 図３は、実施例で使用した４００μｍの長さのマイクロニードルアレイの針の形状を示す顕微鏡写真である。
　マイクロニードルの形状
　マイクロニードルアレイを構成するマイクロニードルは、薬物の経皮吸収を確実にするため、針長さが３００μｍ以上、９００μｍ以下であり、好ましくは４００～８００μｍであり、より好ましくは４００～６００μｍである。
　針の先端部頂点の直径は、皮膚への刺し入れの容易性と皮膚への薬物残りを低減させるため、２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、３０μｍ以上、６０μｍ以下が好ましい。
　個々のマイクロニードルは、底面が円である円柱状もしくは円錐状、又は、底面が楕円である楕円柱状もしくは楕円錐状である。楕円の大きさを表す場合、長径を直径として表し、短径は楕円を形成できる限りにおいて長径より短い。これらの形状のマイクロニードルは、段差を有していてもよい。
　ここに段差とは、マイクロニードルのある点から先端方向に向かって、マイクロニードルの断面積が不連続的に縮小し、断面が図１に示すような階段状を呈しているものをいう。段差を有するマイクロニードルの形状を図１を参照しながら説明する。段差付マイクロニードルにおいて、先端部１の長さを５０～５００μｍとし、残りを底部３とすることが好ましい。針長さ３００～９００μｍのうち先端部を５０～４５０μｍとし残りを底部とするのがさらに好ましい。先端部と底部との段差の縁２の大きさは１０μｍより大きく１００μｍより小さくすることが好ましい。１４～５０μｍとするのがより好ましい。４はマイクロニードルアレイの基板を示す。
　なお、段差の縁２は工作精度の範囲でマイクロニードルの軸に対し直交する面（基板に平行な面）である。また段差の縁２の大きさとは、段差の部分における先端部と底部の半径の差をいう。先端部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐形、円柱形、楕円柱形、楕円錐形であってもよい。同様に、底部はマイクロニードルの形状に応じて、円錐形、円柱形、楕円柱形、楕円錐形であってもよい。
　薬剤塗布部を有するマイクロニードル
　本発明のマイクロニードルアレイは、薬剤の塗布部を有する。薬剤の塗布部は、マイクロニードルの先端部にあり、マイクロニードルの先端を上に向けた場合、薬剤の塗布部の下端は、針の根元から２００μｍ以上である。薬剤の塗布部の下端が針の根元から２００μｍ以上であれば、上端は薬剤の塗布量に応じて任意の高さであってもよい。好ましくは、上端は、マイクロニードルの先端であるが、必ずしも先端の際まで塗布されなければならないものではない。薬剤の塗布部の長さは、典型的には１００μｍ以上、８００μｍ以下であり、１５０μｍ以上、６００μｍ以下が好ましい。
　薬剤の塗布部の下端と上端は、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端とをマイクロニードルアレイの基板から垂直方向にそれぞれ測定して求めた値である。薬剤の塗布部の長さは、薬剤が塗布されたマイクロニードルの下端と上端との差で表す。
　他方、薬剤の塗布部は、薬剤塗布液及び塗布回数に応じて、厚みは異なる。本発明においては、塗布部の厚みを、薬剤の塗布部の中央近傍の直径で表すことができる。薬剤の塗布部の中央近傍の直径は、薬剤塗布前のマイクロニードルの直径よりも大きくなる。本発明者らは、マイクロニードルの薬剤塗布部の位置に加えて、薬剤の塗布部の中央近傍の最も厚い直径が所定の範囲内であると、薬剤の角質残りが低減され、実用的なマイクロニードルアレイを実現できることを見出した。
　マイクロニードルに塗布される薬剤
　薬剤としては、従来から経皮吸収製剤として使用されている薬物及び化粧品の原料であれば特に限定されず、例えば、解熱鎮痛消炎剤、ステロイド系抗炎症剤、血管拡張剤、不整脈用剤、血圧降下剤、局所麻酔剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、全身麻酔剤、睡眠鎮痛剤、抗癲癇剤、精神神経用剤、骨格筋弛緩剤、自立神経用剤、抗パーキンソン剤、利尿剤、血管収縮剤、呼吸促進剤、麻薬、そして病原体の抗原成分（例、ワクチン抗原蛋白）、等が挙げられる。薬効成分の含有量は、成分の特性、投与目的、投与対象、投与回数等に応じて適宜設定することができる。
　薬剤の多くは分子量６００以下の低分子化合物であるが、高分子量の薬剤も使用することができる。好ましい高分子量の薬剤としては、例えば、生理活性ペプチド類とその誘導体、核酸、オリゴヌクレオチド、各種の抗原蛋白質、バクテリア、ウイルスの断片等が挙げられる。
　上記生理活性ペプチド類とその誘導体としては、例えば、カルシトニン、副腎皮質刺激ホルモン、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ｈＰＴＨ（１→３４）、インスリン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、エンドセリン、及びこれらの塩等が挙げられる。これらの薬効成分はヒトのみならず動物用として投与できる。抗原蛋白質としては、インフルエンザ抗原、日本脳炎抗原、ジフテリア、破傷風抗原、ＨＢｓ表面抗原、ＨＢｅ抗原等が挙げられる。
　マイクロニードルアレイの製法
　マイクロニードルの基剤は、射出成形又はプレス成形が容易な高分子が好ましく、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物が挙げられる。あるいは、生体非溶解性高分子は、マイクロニードルに成型し皮膚に刺し入れした後に少なくとも１５分間は完全溶解しない性質を有する限りは、ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、又はそれらの混合物であってもよい。
　マイクロニードルアレイは、鋳型（金型）を用いて大量生産することができる。射出成形可能な高分子を基剤とするマイクロニードルアレイは、基剤を金型を用いて射出成形し製造すればよい（例えば、特開２００３－２３８３４７号公報、［００１７］、［００１８］に記載の方法）。射出成型用金型は、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金等を用いることができる。典型的な金型はマイクロニードルの形状を作るため１平方ｃｍ当たり１００個～１０００個のマイクロニードルに対応する切り込み部分を有する。切り込み部分を作るにはグラインダー等の微細加工手段を使用できる。
　ヒアルロン酸、デキストラン、ポリビニルピロリドン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、及びそれらの混合物を基剤として用いる場合は、基剤水溶液を鋳型に流し、乾燥してから取り出せばよい（例えば、特開２００９－２７３８７２号公報、［００２９］－［００３１］に記載の方法）。
　薬物塗布
　マイクロニードルアレイへの薬物塗布は、マイクロニードルの先端を薬物溶液に浸漬してマイクロニードル先端に薬物を保持させることにより行う。薬物溶液は、典型的には水溶液であるが、薬物を溶解させるために水以外の溶媒を含んでいてもよい。また、薬物は完全に溶解していても、溶媒に分散していてもよい。
　薬物溶液は、共存物質を溶解させておき、塗布後乾燥時に薬物が共存物質とともにマイクロニードルに保持されていることが望ましい。共存物質としては薬物の安定性を損なわない物質であることが必要であり、例えば、ヒアルロン酸、コラーゲンやデキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸Ｎａ、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースＮａ塩、アルギン酸等の水溶性高分子物質、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース等の低分子糖類、若しくはそれらの混合物が適当である。
　共存物質が水溶性高分子物質のみであるとマイクロニードル皮膚投与時塗布被膜の皮膚内溶解時間が長いことがある。また低分子糖類のみからなる皮膜は機械的強度が不十分である。従って、マイクロニードルを浸漬する薬物水溶液の共存物質としては水溶性高分子と低分子糖類との混合物が望ましい。そのさい、低分子糖類の割合は、共存物質総重量に対し８０重量％以下が望ましい。
　共存物質の薬物溶液中の濃度は２％から５０％が望ましい。２％より低い濃度では薬物溶液の粘度が小さく浸漬時の塗布付着量が少ない。また５０％以上では薬物の溶液の濃度が大きすぎて薬物塗布が安定しない。
　浸漬時間及び回数は、マイクロニードルの基剤と薬物溶液との親和性に応じて設定することができ、薬剤の塗布部の中央近傍の直径が所望の値となるように塗布する。塗布後は、溶媒が蒸発するまで乾燥させる。乾燥は自然乾燥あるいは乾燥空気、窒素ガス、等を吹き付けて強制乾燥させてもよい。塗布に当たっては薬物溶液溜に薬物溶液を満たし、上からマイクロニードルアレイを浸漬して薬物を針に付着させる。装置はマイクロニードルアレイの浸漬深さを厳密に規定するために２０ミクロン程度の精度で浸漬深さを制御できるものである必要がある。
　経皮吸収製剤
　本発明の経皮吸収製剤は、薬剤塗布部を有するマイクロニードルアレイからなるものである。
　本発明の経皮吸収製剤は、皮膚組織を有する動物に投与される。ここで動物とは、魚類、両生類、爬虫類、鳥類（例、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウ、アイガモ、ダチョウ等の家禽）、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物は、ヒトを含んでいてもヒトを含んでいなくてもよい。ヒトを除く哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット等のげっ歯類、ウサギ、ネコ、イヌ等の愛玩動物、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等の家畜、サル、オランウータン、ゴリラ、チンパンジー等の霊長類が挙げられる。
　本発明の経皮吸収製剤は、哺乳動物に投与されることが好ましい。
　以下に実施例を例示して本発明を説明するが、もとより本発明は実施例に限定されるものではない。
　ポリグリコール酸（クレダックス、（株）クレハ）を原料として、射出温度が２６０℃で射出成型し、段差付マイクロニードルを製造した。　
　ポリグリコール酸（ＰＧＡ）製マイクロニードル（以下、ＰＧＡ－ＭＮ）のニードル先端に、蛍光色素であるＦＩＴＣ（フルオレセインイソチオシアネート）を加えた溶液を塗布し、ラット適用実験に供した。ＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮをラットに適用し取り外した後、テープでストリッピングして角質を取り、そのテープを溶媒で抽出して蛍光強度を測定した。
　本実施例では、（１）　ニードルの高さ、（２）　ニードル塗布部の直径、の異なるＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮを実験に供し、角質へのＦＩＴＣ残り量について考察した。
　ＰＧＡ製マイクロニードル（以下ＰＧＡ－ＭＮ）のニードル先端に、蛍光色素であるＦＩＴＣを加えた溶液を塗布し、ラット適用実験に供した。ＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮをラットに適用し取り外した後、テープでストリッピングして角質を取り、そのテープを溶媒で抽出して蛍光強度を測定した。
　実験方法
　１．試験材料
　ラット適用実験に、図１に示したＰＧＡ－ＭＮを用いた。図１において、ＰＧＡ－ＭＮ基板は長径１．４ｍｍ、短径１．２ｍｍ、厚さ１．０ｍｍの楕円形であり、その上部に厚さ１．０ｍｍの台部を有する。ニードルは２段構造をとる。実験に供したニードル高さの異なる２種類のＰＧＡ－ＭＮのディメンジョンを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　塗布に用いた材料は以下のとおりである。
　ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）日本曹達株式会社製
　Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ－４－ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ　株式会社同仁化学研究所製
　２．ＰＧＡ－ＭＮ製剤の塗布方法
　１）０．１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨで溶解した　ＦＩＴＣと１６％ＨＰＣ－Ｌ水溶液を混合して塗布液を調製した。
　２）容器に入れた塗布液にＰＧＡ－ＭＮ先端を浸漬して、ニードル先端に塗布液を付着させた。
　３）デシケーター中で１夜乾燥させた。
　３．ＰＧＡ－ＭＮ製剤のラットへの適用
　１）Ｗｉｓｔａｒ／ＳＴ雄性ラット８週齢の腹部をシェーバーで剃毛し、腹部を上にして手足を固定し、ソムノペンチルで麻酔をした。
　２）ＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮを、ニードルを刺入するように腹部皮膚に押し付けて貼付し、テーピングで圧着固定した。
　３）ＰＧＡ－ＭＮを貼付したラットを固定器に入れて動かないように固定した。
　４）５分後または１時間後ＰＧＡ－ＭＮを取り出した。
　５）１０分間置いて適用皮膚の表面を乾燥させた。
　４．テープストリッピングと抽出・測定方法
　１）ＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮを適用した皮膚に直径１２ｍｍの円形のテープを貼って押してから剥がした。これを１５回繰り返して皮膚表面の角質を採取した。
　２）１５枚のテープを５枚ずつに分けて６ウェルプレートに入れ、１ｍｌの０．０１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液で抽出した。
　３）同ロットの適用前ＦＩＴＣ塗布ＰＧＡ－ＭＮを同様に抽出した。
　４）抽出液を９６ウェルプレートに入れ、励起波長４８５ｎｍ、測定波長５３５ｎｍで蛍光強度を測定した。測定装置は、テカンジャパン株式会社製プレートリーダーＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒを用いた。
　５）適用前ＭＮの蛍光強度を１００としたときの、角質を剥がしたテープ１５枚の抽出液の蛍光強度の割合を算出し、角質への残り量とした。
　実験結果をまとめると以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　５．考察
　実験結果より、適用後の角質への残り量が少ないのは、（１）ニードルの高さは高く、（２）塗布部の直径は細いＭＮであることがわかった。６００μｍＰＧＡ－ＭＮで塗布部の直径を７０μｍ以下にすれば、角質への残り量はおよそ１０％以下になるため、実用的なマイクロニードル製剤を得ることが出来ると考える。
　１　先端部
　２　段差の縁
　３　底部
　４　マイクロニードルアレイの基板

Claims (4)

  1. 　針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の下端は針の根元から２００μｍ以上であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
  2. 　針長さは３５０μｍ以上、９００μｍ以下であり、針先端部頂点の直径は２０μｍ以上、１００μｍ以下であり、薬剤の塗布部を有し、生体非溶解性高分子を基剤とするマイクロニードルアレイであって、薬剤の塗布部の最大直径が８０μｍ以下であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
  3. 　生体非溶解性高分子が、ナイロン、ポリカーボネート、ポリ乳酸、ポリ（乳酸－グリコール酸）共重合体、ポリグリコール酸、ポリエチレンテレフタレート、ＣＯＰ（サイクリックオレフィンポリマー）及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１または２に記載のマイクロニードルアレイ。
  4. 　薬剤の塗布部にヒアルロン酸、コラーゲン、デキストリン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩、アルギン酸、グルコース、スクロース、マルトース、トレハロース及びそれらの混合物からなる群より選ばれる水溶性物質が共存している、請求項１～３のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイ。
PCT/JP2017/047302 2016-12-28 2017-12-28 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ WO2018124290A1 (ja)

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CA3047543A CA3047543A1 (en) 2016-12-28 2017-12-28 Microneedle array coated with drug
KR1020197013453A KR102483597B1 (ko) 2016-12-28 2017-12-28 약제를 도포한 마이크로니들 어레이
AU2017388969A AU2017388969B2 (en) 2016-12-28 2017-12-28 Microneedle array coated with drug

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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125912A (zh) * 2018-08-09 2019-01-04 武汉大学 一种智能血糖调节的3d打印微针贴片及其制备方法
WO2020100854A1 (ja) * 2018-11-13 2020-05-22 コスメディ製薬株式会社 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
WO2020262473A1 (ja) 2019-06-25 2020-12-30 コスメディ製薬株式会社 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ
WO2021241486A1 (ja) 2020-05-25 2021-12-02 コスメディ製薬株式会社 高性能マイクロニードルアレイ
WO2023042889A1 (ja) * 2021-09-15 2023-03-23 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111870806A (zh) * 2020-07-22 2020-11-03 南方科技大学 一种磁控微针机器人及其制备方法、使用方法和应用
TWI786637B (zh) * 2021-05-18 2022-12-11 映通股份有限公司 具外露針尖的含藥微針貼片及其製法

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003238347A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nano Device & System Research Inc 機能性マイクロパイル及びその製造方法
JP2007521090A (ja) 2003-06-30 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 皮膚を貫通する微小突起の被覆方法
JP2008029710A (ja) 2006-07-31 2008-02-14 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai マイクロニードル型パッチ及びその製造方法
JP2008520370A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイのコーティングのためのマスキング方法
JP2008139648A (ja) 2006-12-04 2008-06-19 Konica Minolta Business Technologies Inc 転写ユニットの製造方法
JP2009507573A (ja) 2005-09-06 2009-02-26 セラジェクト， インコーポレイテッド 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器
JP2009273872A (ja) 2008-04-14 2009-11-26 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ
JP2011224308A (ja) 2010-04-21 2011-11-10 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードル溶着法
JP2014507473A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
JP2014079557A (ja) 2012-09-28 2014-05-08 Kosumedei Seiyaku Kk 段差に薬物を保持したマイクロニードル
JP2015109963A (ja) 2013-10-30 2015-06-18 帝人株式会社 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法
WO2016084701A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 テルモ株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2017135290A1 (ja) * 2016-02-03 2017-08-10 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル用塗布液、マイクロニードル塗布物、及びマイクロニードルアレイ

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006128034A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Georgia Tech Research Corporation Microneedles and methods for microinfusion
TWI528975B (zh) * 2013-07-12 2016-04-11 國立成功大學 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法
CN204890943U (zh) * 2015-08-07 2015-12-23 北京化工大学 一种多段式微针阵列
CN205360022U (zh) * 2015-09-12 2016-07-06 北京化工大学 一种用于多肽和蛋白质类药物透皮给药的高分子可溶微针

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003238347A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Nano Device & System Research Inc 機能性マイクロパイル及びその製造方法
JP2007521090A (ja) 2003-06-30 2007-08-02 アルザ・コーポレーシヨン 皮膚を貫通する微小突起の被覆方法
JP2008520370A (ja) 2004-11-18 2008-06-19 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルアレイのコーティングのためのマスキング方法
JP2009507573A (ja) 2005-09-06 2009-02-26 セラジェクト， インコーポレイテッド 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器
JP2008029710A (ja) 2006-07-31 2008-02-14 Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai マイクロニードル型パッチ及びその製造方法
JP2008139648A (ja) 2006-12-04 2008-06-19 Konica Minolta Business Technologies Inc 転写ユニットの製造方法
JP2009273872A (ja) 2008-04-14 2009-11-26 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードルアレイ
JP2011224308A (ja) 2010-04-21 2011-11-10 Kosumedei Seiyaku Kk マイクロニードル溶着法
JP2014507473A (ja) * 2011-03-07 2014-03-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー マイクロニードルデバイス及び方法
JP2014079557A (ja) 2012-09-28 2014-05-08 Kosumedei Seiyaku Kk 段差に薬物を保持したマイクロニードル
JP2015109963A (ja) 2013-10-30 2015-06-18 帝人株式会社 薬剤でコーティングされたマイクロニードルアレイの製造方法
WO2016084701A1 (ja) * 2014-11-28 2016-06-02 テルモ株式会社 マイクロニードルデバイス
WO2017135290A1 (ja) * 2016-02-03 2017-08-10 コスメディ製薬株式会社 マイクロニードル用塗布液、マイクロニードル塗布物、及びマイクロニードルアレイ

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3563900A4
YONSUK KAFUMIO KAMIYAMA: "The Course of Productization of Microneedle", THE ACADEMY OF PHARMACEUTICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY, vol. 69, July 2009 (2009-07-01), pages 272 - 276

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109125912A (zh) * 2018-08-09 2019-01-04 武汉大学 一种智能血糖调节的3d打印微针贴片及其制备方法
CN109125912B (zh) * 2018-08-09 2020-09-08 武汉大学 一种智能血糖调节的3d打印微针贴片及其制备方法
WO2020100854A1 (ja) * 2018-11-13 2020-05-22 コスメディ製薬株式会社 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
JP2020078431A (ja) * 2018-11-13 2020-05-28 コスメディ製薬株式会社 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
JP7306666B2 (ja) 2018-11-13 2023-07-11 コスメディ製薬株式会社 撥水コーティングマイクロニードルアレイ
WO2020262473A1 (ja) 2019-06-25 2020-12-30 コスメディ製薬株式会社 針密度が不均一なマイクロニードルアレイ
WO2021241486A1 (ja) 2020-05-25 2021-12-02 コスメディ製薬株式会社 高性能マイクロニードルアレイ
WO2023042889A1 (ja) * 2021-09-15 2023-03-23 コスメディ製薬株式会社 薬剤を塗布したマイクロニードルアレイ

Also Published As

Publication number Publication date
EP3563900A4 (en) 2020-07-29
US20190344062A1 (en) 2019-11-14
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AU2017388969A1 (en) 2019-07-04

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