JP2009273872A - マイクロニードルアレイ - Google Patents
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Abstract
本発明は、皮膚表層及び/又は皮膚角質層に折れることなく容易且つ均一に刺入できるマイクロニードルであって、マイクロニードルは皮膚表層及び/又は皮膚角質層において溶解するマイクロニードルアレイを提供する。
【解決手段】 複数の微細なマイクロニードルが基板の表面に形成されてなるマイクロニードルアレイであって、該マイクロニードルはコラーゲンを主体とする素材により形成され、その形状が円錐型、円錐台型又はコニーデ型であり、その根元直径は0.15〜1.0mm、先端直径は0.01〜0.08mm、高さは0.2〜1.2mmであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチが0.4〜1.0mmであることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
【選択図】図2
Description
(1)マイクロニードルの形状が穿設された型に、上記コラーゲンを主体とする素材に必要に応じて医薬成分が添加されたものの水溶液を流延し、室温下又は加熱して水分を蒸発して乾燥すると共に基板を積層した後剥離して基板上にマイクロニードルを転写する方法。
なお、以下の各実施例で用いられているコラ−ゲン(株式会社ニッピ製、商品名「リヤスシャーク」、分子量5,000)は、自然なコラ−ゲンではなく、ゼラチンなどを原料として酵素若しくは酸で加水分解して得られる低分子コラ−ゲンである。
図1は本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の一例を示す断面図である。図中1は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法により円錐台型のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工することにより円錐台型のマイクロニードルパターンを転写した円錐台型のマイクロニードル形成用凹部11が形成された鋳型である。
室温で水100重量部にコラーゲン20重量部及びα−アルブチン(江崎グリコ株式会社製)0.06重量部を溶解して、コラーゲン水溶液を得た。得られたコラーゲン水溶液を用いて実施例1で行ったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを直径2cmの円形の保護絆創膏上に置き、マイクロニードルが皮膚内200μmの地点まで届くように被験者の顔の褐色のしみがある皮膚に押し当て1時間後に剥離したところ苦痛を感じることなく被験者の顔の皮膚内に多数のマイクロニードルの先端部が折れて残存した。投与後約1ヵ月で被験者の顔の褐色しみが薄くなった。
図3は本発明のマイクロニードルアレイの製造方法の異なる例を示す断面図である。図中1’は、感光性樹脂に光照射するリソグラフィ法によりコニーデ型のマイクロニードルパターンを形成した後、電鋳加工することによりコニーデ型のマイクロニードルパターンを転写したコニーデ型のマイクロニードル形成用凹部11’が形成された鋳型である。
室温で水1gにコラーゲン0.15g及びヒアルロン酸ナトリウム(紀文フードケミカル社製、商品名FCH−SU、培養由来、重量平均分子量10万)0.05gを溶解して、コラーゲン−ヒアルロン酸混合水溶液を得た。別途、牛インスリン(ナカライテスク製)をpH2.5の塩酸水溶液に溶解して0.003g/mlの水溶液を得た。得られた水溶液の1mlを上記コラーゲン−ヒアルロン酸混合水溶液に添加しインスリン混合水溶液を得た。得られたインスリン混合水溶液を用いて実施例1で行ったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを直径2cmの円形の保護絆創膏上に置き、保護絆創膏と共に、下記の血糖降下試験に供した。
ストレプトゾトシン(STZ)をクエン酸緩衝液(pH4.4)に溶解しSTZ溶液を作成した。ラット尾静脈から50mg/lkgのSTZ溶液を投与し、2週目及び3週目に血糖値を測定し空腹時血糖が250mg/dl以上のラットを糖尿病モデルラットして以下の血糖降下試験に供した。
試験前日から糖尿病モデルラットを14時間絶食させた。ラットをネンブタール(30mg/kg)で麻酔後,腹部皮膚を剃毛し、上記のインスリンマイクロニードルを1枚の保護絆創膏で裏打ちして投与した。投与時間は1時間であった。3時間後、5時間後、7時間後及び9時間後に採血し血糖測定して結果を表1に示した。
マイクロニードルの素材を変えて、製造されたマイクロニードルの硬さと溶解時間を比較した。素材としてはコラーゲン(株式会社ニッピ製、商品名「リヤスシャーク」、分子量5,000)、ゼラチン(株式会社ニッピ製、商品名「ニッピハイグレードゼラチンAPAT」、分子量60,000)、及びヒアルロン酸ナトリウム(紀文フードケミカル製、商品名FCH−80、培養由来、重量平均分子量80万)を用いた。
水100重量部に表2に示す素材の()内の数値の重量部をとって室温で溶解し、その後実施例1と同様にして4種のマイクロニードルアレイを作成した。
また、皮膚内でのマイクロニードルアレイの溶解速度を評価するため、生理的食塩水5ml中にマイクロニードルアレイ1個を入れて手で軽く振り混ぜつつマイクロニードルアレイが完全に溶解するまでの時間を測定した。皮膚内に刺入されたマイクロニードルアレイは皮膚内の水分により皮膚内で溶解するので、マイクロニードルアレイの溶解時間は短いほど好ましい。
表2の結果から、コラーゲン、及びコラーゲン+ヒアルロン酸を素材とするマイクロニードルアレイはゼラチンあるいは高分子ヒアルロン酸単独を素材とする場合に比べて硬度、皮膚内溶解性において優れていることが分かる。
マイクロニードル4の高さaを1.5mmとした以外は実施例1で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当てると皮膚内へ刺入するが、被験者は強い痛みを感じ、又、出血も見られた。
マイクロニードル4の根元直径bを0.5mmとした以外は実施例1で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の手の甲に強く押し当て刺針したところ被験者は痛みを感じた。1時間後針を取り出し基板2を顕微鏡で観察したところマイクロニードル4は先端部の0.2mmが溶けていた。
マイクロニードル4の先端直径bを0.1mmとした以外は実施例1で行なったと同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当て刺針したが、押し当てる際にきつく押さえないとマイクロニードルは皮膚に刺入せず、被験者は痛みを感じた。又、剥離後の基板2を顕微鏡で観察したところマイクロニードル4は約15%が折れ曲がって残存していた。
マイクロニードル4とマイクロニードル4の間隔をなくし、隣り合うマイクロニードル4の根元が接するようにした以外は実施例1で行なったト同様にしてマイクロニードルアレイを得た。得られたマイクロニードルアレイを被験者の額に押し当てたがマイクロニードルは皮膚に刺入せず、こするようにして剥離したがマイクロニードル4は折れ曲がっただけであった。
11 マイクロニードル形成用凹部
2 素材の水溶液層
3 基板
4 マイクロニードル
a,a’高さ
b,b’根本直径
c,c’先端直径
d,d’ピッチ
e,e’基板厚さ
Claims (5)
- 複数の微細なマイクロニードルが基板の表面に形成されてなるマイクロニードルアレイであって、該マイクロニードルはコラーゲンを主体とする素材により形成され、その形状が円錐型、円錐台型又はコニーデ型であり、その根元直径は0.15〜1.0mm、先端直径は0.01〜0.08mm、高さは0.2〜1.2mmであり、マイクロニードルとマイクロニードルのピッチが0.4〜1.0mmであることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
- マイクロニードルの主素材がコラーゲンであり、副素材がヒアルロン酸であることを特徴とする請求項1記載のマイクロニードルアレイ。
- 主素材であるコラ−ゲンとして、ゼラチンを酵素若しくは酸で加水分解して得られる低分子コラ−ゲンを用いたことを特徴とする請求項1又は請求項2記載のマイクロニードル。
- マイクロニードルの形状がコニーデ型であり、先端直径は0.01〜0.04mmであり、高さは0.2〜1.2mmであることを特徴とする請求項1−3のいずれか1項記載のマイクロニードルアレイ。
- マイクロニードルに薬効成分が添加されていることを特徴とする請求項1−4のいずれか1項記載のマイクロニードルアレイ。
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