CN105107083A

CN105107083A - 含有蛋白聚糖的微针阵列

Info

Publication number: CN105107083A
Application number: CN201510593754.7A
Authority: CN
Inventors: 权英淑; 神山文男; 泷孝雄; 河合一吉; 竹本忠由; 浜渕拓也; 太田和秀
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-19
Filing date: 2011-03-18
Publication date: 2015-12-02
Anticipated expiration: 2031-03-18
Also published as: JP5800799B2; EA201290928A1; JPWO2011115272A1; CN102811763B; US20130012882A1; KR101813735B1; ES2663095T3; NZ602692A; EP2548608A4; EP2548608B1; CN105107083B; US9539418B2; AU2011228020A1; EP2548608A1; CA2792927A1; AR080778A1; WO2011115272A1; KR20130007615A; CO6620002A2; SG183913A1

Abstract

本发明的目的在于提供一种兼有如下特性的新型微针阵列：(1)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度、(2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不引起疼痛或出血的细度和柔软性，以及(3)刺入至皮下的微针部分的溶解性或生物降解性。通过将蛋白聚糖作为基剂形成微针来制造微针阵列。所述微针阵列的特征在于，在基板表面上形成有1根以上的微针，所述微针包含硫酸软骨素蛋白聚糖作为基剂，微针的根部直径为120～400μm，顶端直径为5～100μm，长度为100～5000μm，邻近的微针的顶端部间的距离为100～1800μm。

Description

含有蛋白聚糖的微针阵列

本申请是申请日为2011年3月18日、申请号为201180014657.8(国际申请号为PCT/JP2011/056643)、发明名称为“含有蛋白聚糖的微针阵列”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用作外用制剂的微针阵列。更详细地说，本发明涉及化妆品或药学上有用的微针阵列。

背景技术

以往，为了使药效成分在皮下发挥药理作用，使用了包含药效成分的外用制剂。作为这样的外用制剂，已知有液剂、软膏剂、乳膏制剂、胶带制剂(tapepreparation)、贴剂(patches)、泥敷剂等，通过将它们局部地涂布或贴附，药效成分经皮吸收，在皮下发挥所期望的药理作用。

然而，上述涂布或贴附形态的外用制剂存在如下缺点：在使用中，由于出汗、清洗、外部压力等，药效成分在被经皮吸收之前，有时脱落或消失。此外，上述外用制剂还存在如下缺点：由于皮肤的阻隔功能，药效成分不能被充分地经皮吸收，不能发挥所期望的药理作用。尤其是，当药效成分为高分子化合物时，难以经皮吸收，难以在外用制剂中发挥所期望的药理作用。

近年来，作为解决上述外用制剂缺点的技术，对包括添加有药效成分的微针的微针阵列的研究盛行(专利文献1－3)。例如，公开了主要由胶原作为微针原料的微针阵列的方案(参见专利文献1)。就专利文献1中记载的微针阵列而言，通过将微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，从而将微针中的药效成分供给至皮下，刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消失。另外，专利文献1记载的微针由于针部非常细，因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，也不产生疼痛或出血，并且穿刺伤迅速闭合，因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。

另一方面，微针阵列需要根据皮肤疾病或皮肤症状来进行最合适的设计，需要开发提供各种各样的微针阵列。然而，在作为外用制剂使用的微针阵列中，就微针而言，由于需要综合地兼有(1)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度、(2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不产生疼痛或出血的细度和柔软性、及(3)刺入至皮下的微针部分在体内的溶解性或生物降解性等，因而微针阵列的构成原料的设计变更、尤其是微针的主要构成原料的设计变更极其困难。因此，现状是以往关于微针阵列的构成原料的报道很有限。

另外，近年来，蛋白聚糖的医学或化妆品的用途受到关注。蛋白聚糖作为由核心蛋白和与其结合的糖胺聚糖(酸性粘多糖)构成的复合糖为人所知，是细胞外基质的主要构成要素，存在于皮肤组织、软骨组织、骨组织、血管组织等中。已报道蛋白聚糖与皮下细胞的增殖或附着相关。另外，也已报道蛋白聚糖对于炎症性疾病或自身免疫疾病的预防或治疗、脏器移植时的排斥反应的抑制、过敏症状的预防或改善、糖尿病的预防或改善等有用(参见专利文献4)。

然而，目前并没有关于将蛋白聚糖用于微针阵列的研究，现状是对于可使用蛋白聚糖形成微针，完全没有线索。

专利文献1：日本特开2009－273872号公报

专利文献2：日本特开2009－254765号公报

专利文献3：日本特开2009－201956号公报

专利文献4：日本特开2007－131548号公报

专利文献5：日本特开2003－300858号公报

非专利文献1：WatanabeH,YamadaY,KimataK.,Rolesofaggrecan,alargechondroitinsulfateproteoglycan,incartilagestructureandfunction.；JBiochem.1998Oct；124(4):687-93.

非专利文献2：OtaS,YoshiharaS,IshidoK,TanakaM,TakagakiK,SasakiM.,Effectsofproteoglycanondextransulfatesodium-inducedexperimentalcolitisinrats.OtaS；DigDisSci.2008Dec；53(12):3176-83.Epub2008May8.

非专利文献3：MitsuiT,SashinamiH,SatoF,KijimaH,IshiguroY,FukudaS,YoshiharaS,HakamadaK,NakaneA,SalmoncartilageproteoglycansuppressesmouseexperimentalcolitisthroughinductionofFoxp3+regulatoryTcells.；BiochemBiophysResCommun.2010Nov12；402(2):209-15.Epub2010Oct20.

非专利文献4：SashinamiH,TakagakiK,NakaneA.,SalmoncartilageproteoglycanmodulatescytokineresponsestoEscherichiacoliinmousemacrophages.；BiochemBiophysResCommun.2006Dec29；351(4):1005-10.Epub2006Nov3.

发明内容

本发明的目的在于提供以往没有的新的微针阵列。更具体而言，本发明的目的在于提供一种具有兼有如下特性的微针的新型微针阵列：

(1)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度，

(2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不引起疼痛或出血的细度和柔软性，以及

(3)刺入至皮下的微针部分在体内的溶解性或生物降解性。

本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果吃惊地发现可以以蛋白聚糖为基剂形成微针，可制造具有该微针的微针阵列。而且发现，该微针阵列具有优异的上述(1)～(3)的特性，作为外用制剂极其有用。进而，认为通过该微针阵列，可有效地在皮下发挥基于蛋白聚糖的有用的药理作用。

本发明是基于上述见解进一步反复研究而完成的。

即，本发明提供下述方式的微针阵列及其制造方法。

(I)微针阵列

(I-1).一种微针阵列，其特征在于，在基板表面上形成有1根以上的微针，所述微针包含蛋白聚糖作为基剂。

(I-2).如(I-1)所述的微针阵列，其中，微针为圆锥火山状或截圆锥状。

(I-3).如(I-1)或(I-2)所述的微针阵列，其中，微针为实心针。

(I-4).如(I-1)～(I-3)中任一项所述的微针阵列，其中，微针的根部直径为120～400μm，顶端径(直径)为5～100μm，长度为100～5000μm，邻近的微针间的间距(顶端间的距离)为100～1800μm。

(I-5).如(I-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度为100～1600μm或100～1000μm。

(I-6).如(I-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度大于1000μm且在5000μm以下、或大于1000μm且在3000μm以下。

(I-7).如(I-4)所述的微针阵列，其中，微针的长度大于1600μm且在5000μm以下、或大于1600μm且在3000μm以下。

需要说明的是，上述(I-6)及(I-7)所述的微针是具有毫米级的长度的针，但具有微米级的细度(根部径及顶端径)，从这点考虑，包括在本发明的微针的范畴之内。

(I-8).如(I-1)～(I-7)中任一项所述的微针阵列，其中，微针以20～100重量％的比例含有蛋白聚糖。

(I-9).如(I-1)～(I-8)中任一项所述的微针阵列，其中，蛋白聚糖是硫酸软骨素蛋白聚糖。

(I-10).如(I-1)～(I-9)中任一项所述的微针阵列，其中，蛋白聚糖来自鱼类。

(I-11).如(I-10)所述的微针阵列，其中，鱼类是鲑鱼、鲨鱼、或水母。

(I-12).如(I-1)～(I-11)中任一项所述的微针阵列，其中，微针含有除蛋白聚糖以外的水溶性高分子、或化妆品或药学上可利用的药效成分。

(I-13).如(I-1)～(I-12)中任一项所述的微针阵列，其中，基板与微针组成相同。

(II)微针阵列的制造方法

(II-1)(I-1)或(I-11)所述的微针阵列的制造方法，具有下述工序：

在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成微针的蛋白聚糖的水溶液，使得可形成微针部分和基板部分的工序；

在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥的工序；及

将形成的微针阵列从铸型剥离的工序。

(II-2)(I-1)所述的微针阵列的制造方法，具有下述工序：

在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成微针的蛋白聚糖的水溶液的工序；

在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥的工序；

在其上层合基板，将在上述工序中形成的微针的底面部与基板结合或接合的工序；及

将与基板结合或接合的微针从铸型剥离的工序。

(II-3)如(II-1)或(II-2)所述的制造方法，其中，溶解有构成微针的蛋白聚糖的水溶液是以1～30重量％左右、优选1～25重量％左右的浓度含有蛋白聚糖的水溶液。

根据本发明，提供包含以蛋白聚糖作为基剂形成的微针的微针阵列。本发明的微针阵列具备前述的(1)强度、(2)细度和柔软性、及(3)在皮下等的体内的溶解性优异的微针，充分具备为了作为外用制剂使用的特性，可充分地将蛋白聚糖供给至皮下或更深区域。

另外，本发明的微针阵列可合适地应用于利用了蛋白聚糖的作用的化妆品或医学用途。此外，本发明的微针阵列，基于蛋白聚糖的上皮细胞的增殖亢进作用(非专利文献1)，可期待舒展皱纹等抗老化作用。

附图说明

[图1]为表示在穿设有微针的形状(附图标记11)的铸型(附图标记1)中、流延含蛋白聚糖的水溶液(附图标记2)的状态的截面图。

[图2]为本发明微针阵列的一例(实施例1)的截面图。该微针阵列具有在基板(附图标记3)的表面上形成多根实心圆锥火山状的微针(附图标记4)而得到的结构。图中，附图标记a表示形成在基板上的微针的长度(高度)；附图标记b表示微针的根部直径；附图标记c表示微针的顶端顶部的直径(顶端径)；附图标记d表示形成在基板上的微针和与其邻近的微针的顶端部间的间隔(间距)；以及，附图标记e表示基板的厚度。此处，微针的“根部直径”是指附着于基板表面的微针底面的直径。即，在图2所示的截面图中，“根部直径”相当于将基板表面作为基线(附图标记5)时、微针与该基线的接触点(附图标记6)间的距离。

[图3(A)]表示实施例2中使用的本发明微针阵列的立体图及图片。(a-1)及(a-2)分别为使用前的微针阵列的立体图及图片。附图标记3表示基板，附图标记4表示微针。

[图3(B)]表示实施例2中使用的本发明微针阵列的立体图及图片。(b-1)及(b-2)分别表示使用后的微针阵列的立体图及图片。附图标记7表示用于固定微针阵列的胶带。

[图4]表示实施例2的结果。(A)表示对贴附并剥离含有色素的本发明的微针阵列后的贴附部位进行观察而得到的图片；(B)表示对该贴附部位的皮下组织进行观察而得到的图片。

具体实施方式

本发明的微针阵列的特征在于在基板表面上形成有1根以上的微针，所述微针包含蛋白聚糖作为基剂。以下,对本发明的微针阵列进行详细说明。

蛋白聚糖是一个或多个糖胺聚糖共价键合于核心蛋白质而得到的分子的总称。作为本发明中使用的蛋白聚糖的种类，没有特别限制，可以是分类为硫酸软骨素蛋白聚糖、硫酸皮肤素蛋白聚糖、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、或硫酸角质素蛋白聚糖中任一种的蛋白聚糖。作为本发明中使用的蛋白聚糖，具体而言，可举出聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、神经蛋白聚糖、短小蛋白聚糖、核心蛋白聚糖、双糖链蛋白聚糖、丝甘蛋白聚糖、基底膜蛋白聚糖、多配体蛋白聚糖、磷脂酰肌醇蛋白聚糖、基膜聚糖、角膜蛋白聚糖等。其中，本发明中，作为构成微针的基剂，优选使用硫酸软骨素蛋白聚糖，更优选使用聚集蛋白聚糖。

对于本发明中使用的蛋白聚糖的来源也没有特别限制，可来自人、牛、猪等哺乳类；鸡等鸟类；鲨鱼、鲑鱼、水母等鱼类；蟹、虾等甲壳类等的任意动物。在上述来源中，优选来自鱼类、更优选来自鲑鱼、特别优选来自鲑鱼鼻软骨。

与来自牛、猪等高等动物的蛋白聚糖相比，来自鲨鱼软骨的蛋白聚糖的透明性高，作为皮肤外用剂的原料有效，为了改善老年斑、皱纹、松弛，而在该来自鲨鱼软骨的蛋白聚糖中组合黑色素生成抑制剂或具有活性氧消去作用的生药提取物是已知的(参见专利文献5)。

另外，对于本发明中使用的蛋白聚糖的分子量没有特别限制，可适当设定。通常可使用处于8万～300万的分子量的范围的蛋白聚糖，优选20万～250万的分子量、较优选30万～80万的分子量的蛋白聚糖。

本发明中，微针只要含有蛋白聚糖作为基剂即可，对蛋白聚糖的配合比例没有特别限制。例如，作为微针中含有的蛋白聚糖的比例，通常为20～100重量％，优选为50～100重量％，更优选为70～100重量％，特别优选为80～100重量％，进一步优选为90～100重量％。

即，含有蛋白聚糖作为基剂的本发明的微针可以仅由蛋白聚糖构成，另外，只有不妨碍由蛋白聚糖构成的微针所具有的下述特性，就可以以80重量％、优选50重量％为上限含有蛋白聚糖以外的其他成分：

(1)可耐受向皮肤表层及/或皮肤角质层刺入的强度；

(2)为了在刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的局部不引起疼痛或出血的细度和柔软性；以及

(3)刺入至皮下的微针部分在皮下内的溶解性或生物降解性。

本发明中，“含有蛋白聚糖作为基剂”是指上述内容。

作为可与微针配合的蛋白聚糖以外的其他成分，可举出蛋白聚糖以外的水溶性高分子。作为上述水溶性高分子，只要可在生物体内溶解或分解即可，具体而言，可举出透明质酸、硫酸软骨素、糖原、糊精、葡聚糖、硫酸葡聚糖、羟丙基甲基纤维素、海藻酸、甲壳质(chitin)、脱乙酰壳多糖(chitosan)、支链淀粉等多糖类；胶原、明胶、及其水解物等蛋白质；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、羧乙烯基聚合物等合成高分子化合物等。

当微针中含有蛋白聚糖以外的水溶性高分子时，作为微针中含有的该水溶性高分子的比例，通常可举出1～30重量％，优选1～25重量％，较优选1～20重量％，更优选1～10重量％。

另外，本发明中，微针也可含有化妆品或药学上可利用的药效成分作为上述其他成分。

上述药效成分中，作为化妆品中可利用的物质，例如，可举出抗坏血酸、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸棕榈酸酯、曲酸、白藜芦醇、凝血酸、甘草提取物、维生素A衍生物等美白剂；视黄醇、维甲酸、维生素A乙酸酯、维生素A棕榈酸酯等抗皱剂；乙酸生育酚、辣椒素、壬酸香草酰胺等血液循环促进剂；羟苯基丁酮、月见草提取物、海藻提取物等节食剂；异丙基甲基苯酚、感光素、氧化锌等抗菌剂；水杨酸等消炎剂；维生素D₂、维生素D₃、维生素K等维生素类等。

另外，上述药效成分中，作为药学上可利用的物质，除了上述化妆品中可利用的物质之外，可举出在医药领域使用的药物。具体而言，作为除上述化妆品中可利用的物质之外的药物，例如，可举出布洛芬、氟吡洛芬、酮基布洛芬等解热镇痛抗炎剂；氢化可的松、去炎松、氢化泼尼松等甾体类抗炎剂；盐酸地尔硫卓、硝酸异山梨醇等血管扩张剂；盐酸普鲁卡因胺、盐酸美西律等心律失常用药；盐酸可乐定、盐酸布尼洛尔、卡托普利等降压剂；盐酸丁卡因、盐酸丙胺卡因等局部麻醉剂；丙基硫氧嘧啶、雌二醇、雌三醇、黄体酮等激素剂；盐酸苯海拉明、马来酸氯苯那敏等抗组胺剂；戊巴比妥钠等麻醉剂；异戊巴比妥、苯巴比妥等催眠镇痛剂；苯妥英钠等抗癫痫剂；盐酸氯丙嗪、盐酸丙咪嗪、利眠宁、地西泮等抗精神病药；盐酸琥珀胆碱、盐酸乙哌立松等骨骼肌松弛剂；溴化新斯的明、氯化氨甲酰甲胆碱等自主神经用剂；盐酸金刚烷胺等抗帕金森剂；氢氟甲噻嗪、异山梨醇、利尿磺胺等利尿剂；盐酸苯肾上腺素等血管收缩剂；盐酸洛贝林、双吗啉胺、盐酸纳洛酮等呼吸兴奋剂；盐酸吗啡、盐酸可卡因、盐酸哌替啶等麻醉剂等。此外，本发明中，作为微针中添加的药物，除了上述列举的之外，还可以是生理活性肽类及其衍生物、核酸、寡聚核苷酸、抗原蛋白、细菌、病毒片段等。作为上述生理活性肽类及其衍生物，例如，可举出降钙素、促肾上腺皮质激素、甲状旁腺激素(PTH)、hPTH(1→34)、胰岛素、肠促胰液素、催产素、血管紧张素、β－内啡肽、胰高血糖素、后叶加压素、生长激素抑制素、胃泌素、促黄体激素释放激素、脑啡肽、神经降压素、心房利钠肽、生长激素、生长激素释放激素、缓激肽、P物质、强啡肽、促甲状腺激素、促乳激素、干扰素、白介素、G－CSF、谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶、去氨加压素、生长调节素、内皮素、及其盐等。作为上述抗原蛋白，可举出HBs表面抗原、HBe抗原等。

本发明的微针阵列具有在基板表面上形成1或2以上的多根微针的结构。对本发明的微针阵列而言，微针的数目越多，越能够提高所期望的药理作用，因而优选在基板上设置多根微针。

就微针的形状而言，可以适当设定，使其能容易地刺入皮肤、在刺入的体内(皮肤内或更深区域)可溶解、而且不引起疼痛或出血，优选举出圆锥火山状、截圆锥状等。此处，圆锥火山状是指被称为火山状的形状，如图2所示，为截圆锥形状的侧面向内侧方向弯曲的形状。另外，微针优选不是内部空洞的中空针、而是由均一组成构成的实心针。

当将微针制为圆锥火山状或截圆锥状的形状时，其根部直径细时，刺入皮肤内的蛋白聚糖的量减少，并且在刺入皮肤时易折断，粗时难以刺入皮肤，因此，期望为120～400μm左右、优选150～300μm左右。需要说明的是，微针的“根部直径”是指与基板表面相接触的微针底面的直径。

圆锥火山状或截圆锥状的微针的顶端径细时(尖时)，刺入皮肤时易折断，粗时难以刺入皮肤，并伴有痛苦，因此，期望为5～100μm左右、优选10～80μm左右。

另外，圆锥火山状或截圆锥状的微针的长度短时，刺入皮肤的深度变浅，难以供给蛋白聚糖，因此，期待为约100μm以上、优选约150μm以上、较优选约200μm以上。另外，作为微针的长度上限，只要是将微针刺入皮肤时不折断即可，对其没有特别限制，通常为约5000μm以下、优选约3000μm以下、较优选约1600μm左右以下。作为微针的具体长度，例如可举出为100～5000μm左右或100～3000μm左右。作为所述微针，可举出具有100～1600μm左右、优选150～1200μm左右、较优选150～1000μm左右的长度的微针、和具有大于1000μm且在约5000μm以下、优选大于1600μm且在约5000μm以下、较优选大于1600μm且在约3000μm以下的长度的针。

另外，在微针阵列中，1根微针和与其邻近的微针之间的距离短时难以刺入皮肤，长时每单位面积的微针的数目变少，不能将蛋白聚糖充分地供给至皮下。从该观点考虑，期待将微针阵列中的微针的配置间隔设定为：微针的顶端部和与其邻近的微针的顶端部的距离(本发明中，将其称为“间距”)为100～1800μm左右、优选150～1200μm左右。

另外，对于微针阵列的基板表面的每单位面积的微针的数目，可以根据上述间距等适当设定，可举出微针阵列的基板表面每1cm²，通常为50～300根左右、优选为100～200根左右、更优选为120～160根左右。另外，在微针阵列中，对于多根微针的配置没有特别限制，优选排列为方格状。

本发明的微针阵列中，对于上述基板，只要是可在其表面上安置、保持或形成微针的膜或片层即可，没有特别限制。该基板可以是与微针组成相同的膜或片层，也可以是与微针组成不同的膜或片层。作为与微针组成不同的膜或片层，具体而言，可举出由聚甲基丙烯酸甲酯、乙酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯－丙烯共聚物、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、氯化乙烯类树脂、偏二氯乙烯树脂、乙酸乙烯酯－氯化乙烯共聚物、聚酰胺类树脂、聚酯树脂、丙烯腈－丁二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－异戊二烯－苯乙烯共聚物、苯乙烯－乙烯－丁烯－苯乙烯共聚物、聚氨酯树脂、有机硅树脂、铝等形成的膜或片层。从制造简便性的观点考虑，期待该基板由与微针组成相同的膜或片层构成，此时，可将基板与微针一体成型。

对于基板没有特别限制，优选具有可在其表面上安置或保持微针、而且可作为用于将微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的支持体左右的厚度。作为所述厚度，通常可举出约50μm以上的厚度。可优选举出50～500μm左右、较优选80～300μm左右、特别优选100～200μm左右。

对于本发明的微针阵列的制造方法没有特别限定。可使用现有公知的方法制造。作为本发明的微针阵列的制造方法，具体而言，可举出下述(i)及(ii)的制造方法。

(i)在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成上述微针的成分的水溶液，使得可形成微针部分和基板部分，在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥，然后将形成的微针阵列从铸型剥离的方法。通过该方法可制造微针与基板组成相同的微针阵列。

(ii)在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成上述微针的成分的水溶液，在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥，然后在其上层合基板，将上述形成的微针的底面部与基板结合或接合，之后将微针与基板一起从铸型剥离的方法。通过该方法可制造微针与基板组成不同的微针阵列。

在上述(i)及(ii)中，作为溶解有构成微针的成分的水溶液，只要是可溶解蛋白聚糖的浓度即可，没有特别限制，例如，可使用以1～30重量％左右、优选1～25重量％左右的浓度含有蛋白聚糖的水溶液。

本发明的微针阵列按照将微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的方式应用于皮肤。具体而言，按照所述微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的方式将本发明的微针阵列贴附在皮肤上，在该状态下放置。由此，微针中的蛋白聚糖由于皮下等的体内的温度和水分而溶解并在皮下溶出，在皮下或更深的组织内发挥基于蛋白聚糖的有用的药理作用。另外，此时，在微针中含有前述的水溶性高分子、或化妆品或药学上可利用的药效成分时，微针中含有的上述成分与蛋白聚糖一起溶出至皮下，在皮下或更深的组织内发挥基于蛋白聚糖及上述成分的有用的药理作用。

需要说明的是，为了更有效地发挥蛋白聚糖等的所述药理作用，优选将刺入皮肤表层及/或皮肤角质层的微针在该状态下保持约30分钟以上、优选30～300分钟左右、较优选60～180分钟左右。如此，可充分地使构成微针的蛋白聚糖在皮下溶解并溶出。

如此，本发明的微针阵列至少可将蛋白聚糖供给至皮下或更深的组织，因此，可应用于利用了蛋白聚糖的作用的化妆品或医学的用途。

例如，已知蛋白聚糖发挥促进上皮细胞的增殖的作用(非专利文献1)，因此，本发明的微针阵列，基于所述蛋白聚糖的作用，可应用于以美白、保湿、或抗老化为目的的化妆品的用途。

另外，已知蛋白聚糖也可发挥免疫刺激、抗炎等作用(非专利文献2～4)，因此，本发明的微针阵列对于皮肤组织的免疫增强剂、对皮肤组织中产生的炎症的消炎剂等的医药用途也有效。

实施例

以下，举出实施例详细地说明本发明。但是本发明并不解释为限定于实施例。需要说明的是，以下的实施例中，蛋白聚糖使用来自鲑鱼鼻软骨的硫酸软骨素蛋白聚糖(使用乙酸从鲑鱼鼻软骨溶解析出的物质)(株式会社角弘制，日本)。

实施例1微针阵列的制造

将含有20重量％蛋白聚糖的水溶液在穿设有微针阵列的形状的铸型中流延。图1为表示在穿设有微针阵列的形状的铸型(1)中流延含有20重量％蛋白聚糖的水溶液(2)的状态的截面图。图1中的附图标记1表示的铸型是形成有微针形成用凹部(11)的铸型，详细地说，所述微针形成用凹部(11)如下形成：在感光性树脂的表面上，利用进行光照射的光刻法形成规定形状的微针图案后，通过电铸加工将规定形状的微针图案转印，形成微针形成用凹部(11)。图1所示的微针形成用凹部(11)具有圆锥火山状的凹部，其中相当于微针的根部直径的凹部的开口直径为200μm，相当于微针的顶端径(直径)的凹部的底面直径为40μm，相当于微针的长度的凹部深度为800μm。该凹部在感光性树脂上以800μm间隔排列成方格状，每1cm²形成144个。

图1中的附图标记2表示将含有20重量％蛋白聚糖的水溶液在铸型(1)上流延形成形状的水溶液层。

将在铸型(1)上流延的含有20重量％蛋白聚糖的水溶液保持在该状态下用35℃的干燥器干燥5小时，将水分蒸发，然后，将形成在铸型(1)上的干燥物从铸型(1)剥离，由此得到图2所示的本发明的微针阵列。就该微针阵列而言，在基板(3)的表面上，竖立多根在微针形成用凹部(11)中流延含有20重量％蛋白聚糖的水溶液并进行干燥而形成的微细的实心圆锥火山状的微针(4)。需要说明的是，基板(3)和微针(4)两者均由蛋白聚糖构成。此处，制造的微针阵列的尺寸及形状根据基板(3)的尺寸为6mm(短径)×10mm(长径)的椭圆状。

微针(4)为实心圆锥火山状，其长度(附图标记a)为800μm，根部直径(附图标记b)为200μm，顶端径(附图标记c)为40μm，微针(4)的顶端部和与其邻近的其他微针(4)的顶端部之间的间隔(附图标记d)为800μm。微针(4)在基板(3)上以上述间隔排列为方格状，每1cm²形成144根左右。另外，基板(3)的厚度(附图标记e)为200μm。

就如此制备的微针阵列而言，如上所述，其微针微细且强度和柔软性优异，可不折断地且几乎不伴有疼痛地刺入皮肤表层及/或皮肤角质层。另外，该微针如果除去残留水分，则仅由蛋白聚糖构成，因此，通过在皮下保持刺入状态90分钟左右，在皮下内显示优异的溶解性。

另外，就得到的微针阵列而言，如上所述，微针由100％蛋白聚糖构成(但除了残留水分之外)，因此，认为对于基于蛋白聚糖作用的化妆品用途或医药用途有效。另外，认为得到的微针阵列基于蛋白聚糖的作用对舒展皱纹的化妆品用途也有效。

需要说明的是，虽然在该实施例1中制造了具备圆锥火山状的微针的微针阵列，但通过使使用的微针形成用凹部(11)的形状为截圆锥状，可制造具备截圆锥状形状的微针阵列。

实施例2微针阵列的有用性评价

使用含有20重量％蛋白聚糖及10重量％伊文思蓝色素的水溶液，按照与实施例1相同的方法，制造8mm(短径)×10mm(长径)的椭圆状的微针阵列(微针的长度：800μm)。将如此制备的微针阵列裁切为约7mm见方后，将其贴附于大鼠膝关节部，对膝关节周边部渗透伊文思蓝色素的情形进行观察。

(1)受试动物

将SD大鼠(Crl:CD系统，雄，5周大，164～183g)(日本CharlesRiver(株))在温度23±2℃、湿度60±10％的条件下饲养一夜(照明时间12小时，熄灯时间12小时)，然后，供于下述实验。需要说明的是，受试动物按照大冢制药(株)的动物实验指南进行处理，自由摄取饲料(MF：Oriental酵母(株))及水(自来水)。

(2)试验方法

用剃须刀剃掉受试动物(n＝5)的左右膝关节部分的毛，然后用脱毛膏除毛。在已除毛的膝关节部分的皮肤上贴附上述制造出的微针阵列(约7mm×7mm)。具体而言，将微针阵列按压并贴附于膝关节部分的皮肤上，使微针刺入皮肤，用绷带加压固定。将上述贴附了微针阵列的受试动物装入博尔曼束缚笼(Bollmanrestrainingcage)，从而固定使其不能活动。

在贴附微针阵列两小时后，将受试动物从博尔曼束缚笼取出，在乙醚麻醉下使其安乐死。然后，将微针阵列从皮肤剥离，观察微针的形状、贴附部位(膝关节部)的皮肤表面及皮下组织，对微针在皮下内的溶解性、及有无基于伊文思蓝色素的皮肤表面或皮下组织的染色进行评价。

(3)试验结果

(3-1)微针的形状

贴附过的微针阵列的长度800μm的微针部分全部消失。由此确认，刺入皮肤的微针在皮下由于体温和周围的水分而溶解。

(3-2)贴附部位(膝关节部)的观察

对于所有受试动物(n＝5)，均在贴附部位的表皮和皮下组织中确认到基于伊文思蓝色素的染色，但确认在肌肉层未染色。由此确认，通过微针的溶解而溶出的成分(蛋白聚糖及伊文思蓝色素)到达皮下。另外，所有个体的贴附部位(皮肤、皮下组织、肌肉层)均未发现出血等异常。

Claims

1.一种微针阵列，其特征在于，在基板表面上形成有1根以上的微针，所述微针包含硫酸软骨素蛋白聚糖作为基剂，

微针的根部直径为120～400μm，顶端直径为5～100μm，长度为100～5000μm，邻近的微针的顶端部间的距离为100～1800μm。

2.如权利要求1所述的微针阵列，其中，微针为圆锥火山状或截圆锥状。

3.如权利要求1或2所述的微针阵列，其中，微针是实心针。

4.如权利要求1所述的微针阵列，其中，微针中的硫酸软骨素蛋白聚糖含量为20～100重量％。

5.如权利要求1所述的微针阵列，其中，硫酸软骨素蛋白聚糖来自鱼类。

6.如权利要求5所述的微针阵列，其中，所述鱼类为鲑鱼、鲨鱼或水母。

7.如权利要求1所述的微针阵列，其中，除了硫酸软骨素蛋白聚糖之外，微针还含有硫酸软骨素蛋白聚糖以外的水溶性高分子、或化妆品上或药学上可利用的药效成分。

8.如权利要求1所述的微针阵列，其中，基板与微针组成相同。

9.权利要求1或8所述的微针阵列的制造方法，具有下述的(1)～(3)的工序、或(1’)～(4’)的工序：

(1)在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成微针的硫酸软骨素蛋白聚糖的水溶液，使得可形成微针部分和基板部分的工序；

(2)在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥的工序；及

(3)将形成的微针阵列从铸型剥离的工序；

(1’)在穿设有微针阵列的形状的铸型中，流延溶解有构成微针的硫酸软骨素蛋白聚糖的水溶液的工序；

(2’)在室温下或进行加热来蒸发水分从而进行干燥的工序；

(3’)在其上层合基板，将在上述工序中形成的微针的底面部与基板结合或接合的工序；及

(4’)将与基板结合或接合的微针从铸型剥离的工序。

10.如权利要求9所述的制造方法，其中，溶解有构成微针的硫酸软骨素蛋白聚糖的水溶液为以1～30重量％的浓度含有蛋白聚糖的水溶液。