CN109675185A - 一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴及其制备方法。本发明包括基底和位于基底上的微针阵列,基底和微针主要由乙烯基化的苯硼酸基单体与乙烯基单体通过自由基共聚而成,微针针体及基底均可包埋胰岛素药物;苯硼酸基单体选自3‑丙烯酰胺基苯硼酸,乙烯基单体选自N‑异丙基丙烯酰胺和N‑乙烯基吡咯烷酮;本发明制备方法简单,所得苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴结构规整,具有优良的力学性能,能有效刺穿皮肤,对葡萄糖浓度具有刺激响应性,根据不同血糖浓度调节胰岛素释放速率和剂量,可有效预防胰岛素过度释放造成低血糖的危险。
Description
技术领域
本发明专利属于高分子材料技术领域,具体涉及一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病病人长期处于高血糖状态,会导致各种组织,特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害,最后危及生命。2017年,全球的糖尿病患者人数已达到4.25亿,其中我国的糖尿病患者有1.144亿。对于1型和晚期2型糖尿病患者需要长期输入外源性胰岛素才能维持血糖在正常范围内。传统的注射胰岛素治疗会带来疼痛,病人依从性差,而且每天多次的注射可能会导致皮肤的局部坏死,或者引起细菌感染。通过胰岛素泵注射则需经常调节输入剂量,操作麻烦。而且,这两种注射方式可能会引起低血糖,导致昏迷,甚至危及生命。
近年来,微针透皮给药的研究取得了很大的进展。微针技术是通过在药贴上加装微米级别的微针阵列,一般的微针长度都在50-4000μm左右,所以可以直接刺穿上皮层,将胰岛素输送到真皮层,进而被真皮层内的毛细血管吸收,进入全身循环,由于微针是微米级,其刺入皮肤后对于皮肤内的神经刺激很小,不会产生明显的疼痛,并且对皮肤的损伤小,也能快速恢复。因此微针技术非常适合用于胰岛素的透皮给药。现有的微针主要包括实心微针、中空微针以及可溶解微针。这几类微针的使用过程中,仍存在着一些问题,如对剂量的控制不精确,无法预防低血糖的风险,可溶解微针的频繁使用可能会导致体内高分子的大量积累,有安全风险。
发明内容
为了解决背景技术中的问题,本发明提供了一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴及其制备方法,本发明旨在选用苯硼酸基单体和乙烯基单体,通过自由基共聚法得到具有糖刺激响应能力的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴,从而实现苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴在智能经皮输送胰岛素方面的应用。
本发明具有结构规整,力学性能优良,对葡萄糖浓度具有刺激响应性,能有效刺穿皮肤,并根据不同血糖浓度调节胰岛素释放速率和剂量,能有效预防胰岛素过度释放造成低血糖危险,无体内聚合物残留等特点。
本发明所采用的技术方案如下:
一、一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴
苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴包括基底和位于基底上的微针阵列,所述基底和微针主要由乙烯基化的苯硼酸基单体与乙烯基单体通过自由基共聚而成,微针针体内包埋有胰岛素药物。
所述基底优选为圆形或正方形,直径或边长优选为0.5-10cm,高度优选为500-1000μm;所述微针优选为圆锥形或四棱锥形,微针高度优选为400-4000μm,微针底端直径优选为300-1000μm;所述微针阵列的规格优选为10x10-100x100,微针的针尖间距优选为200-1000μm。
所述苯硼酸基单体选自3-丙烯酰胺基苯硼酸,其分子式如下:
所述乙烯基单体选自N-异丙基丙烯酰胺及N-乙烯基吡咯烷酮。
N-异丙基丙烯酰胺的分子式为:
N-乙烯基吡咯烷酮的分子式为:
二、一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法
包括以下步骤:
1)按下述质量份数称取以下物质:
2)将步骤1)称取的3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂、引发剂和溶剂混合溶解,超声除气泡30min,得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴前驱液;
3)将步骤2)得到的前驱液转入模具中,离心,通过光引发或热引发3-丙烯酰胺基苯硼酸,N-异丙基丙烯酰胺,N-乙烯基吡咯烷酮及交联剂的自由基聚合,得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。
4)将步骤3)得到的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴浸泡在去离子水中除去未反应单体和替换溶剂,将除杂后的微针贴放入胰岛素溶液中浸泡以负载胰岛素,负载完毕后,放入低温干燥器中干燥至恒重,即可得到具有糖敏能力的负载有胰岛素的微针贴。
本发明的微针胰岛素负载方法为通过将微针浸泡在胰岛素溶液中负载,可以保持胰岛素的活性,并且负载胰岛素的微针干燥后可以基本保持针型不变,力学性能良好。
所述步骤1)中的引发剂为光引发剂或热引发剂,优选为2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮或偶氮二异丁腈。
所述步骤1)中的交联剂优选为N,N-亚甲基双丙烯酰胺,本发明在具体制备过程中可以添加或者不添加交联剂。
所述步骤1)中的溶剂优选为正丁醇或水。
所述步骤3)中光引发条件为:紫外波长254~365nm,功率6~100w,光照时间1.5~7h;热引发条件为:温度60~100℃,时间6~24h。
所述步骤4)中通过浸泡在去离子水中除去未反应单体和替换溶剂可以大大提高微针的安全性和生物兼容性。
所述步骤4)中通过浸泡以负载胰岛素可以保持胰岛素的活性。
所述步骤4)中放入低温干燥器中干燥可以保持胰岛素活性,并且微针干燥后可以基本保持针型基本不变,力学性能良好。
所述微针刺入皮肤后在0.5-12h达到溶胀平衡。
所述微针在高血糖情况下胰岛素释放的速率和剂量大大增加。
本发明的苯硼酸基团与葡萄糖分子中的邻二羟基可以形成动态共价相互作用,具有葡萄糖刺激-响应性,反应过程如下反应过程所示。带电的苯硼酸基团与葡萄糖能稳定结合,因此本发明的苯硼酸基水凝胶微针贴具有糖敏性能,可以根据不同的血糖浓度调节释放胰岛素的速率,并且利用水凝胶微针只溶胀不溶解的性质,在微针使用完毕后从皮肤内完整取出,防止高分子在体内残留。
本发明的有益效果:
1、本发明制备工艺条件简单,价格低廉,适合大批量生产,可广泛应用于胰岛素透皮给药领域,且通过改变苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴组分可调控苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴性能。例如,通过提高制备过程中糖敏单体的用量,可以提高微针的糖敏能力,即不同糖浓度下溶胀度差别。
2、本发明的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴结构规整,力学性能优良,可以有效刺入皮肤,与组织液接触而发生溶胀,并释放胰岛素,微针的溶胀程度随组织液糖浓度的增大而增大;可以根据不同血糖浓度调节胰岛素释放速率和剂量,从而大大提高了给药精确度,可有效预防胰岛素过度释放造成低血糖的危险。
3、本发明使用完毕后能完整从皮肤内拔出,无残留物遗留在体内,大大地增加了微针贴的安全性。
4、本发明的苯硼酸基团与邻二羟基可以形成动态共价相互作用,这个结构特点使苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴对葡萄糖浓度具有刺激-响应性,可以根据不同葡萄糖浓度值形成不同的溶胀度,从而以不同的速度释放胰岛素。
附图说明
图1为本发明的结构图,以mm为单位。
图2为本发明制备的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的SEM图。
图3为本发明实施例1制备的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴图。
图4为本发明实施例2、4、5中糖敏单体用量对微针糖敏能力的影响。
图5为本发明实施例7在不同糖浓度下的胰岛素释放差别。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做更详尽的说明,但本发明不局限于此,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
本发明实施例如下:
实施例1:
将6.1mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,51.6mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,244.5mg N-异丙基丙烯酰胺和0.03ml N-乙烯基吡咯烷酮混合,加入0.1ml正丁醇溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
实施例2:
将4.2mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,6.1mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,51.6mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,241.5mg N-异丙基丙烯酰胺和0.03ml N-乙烯基吡咯烷酮混合,加入0.1ml正丁醇溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
实施例3:
将20.8mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,6.1mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,51.6mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,229.3mg N-异丙基丙烯酰胺和0.03ml N-乙烯基吡咯烷酮混合,加入0.1ml正丁醇溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
实施例4:
将4.2mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,6.1mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,25.8mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,256.8mg N-异丙基丙烯酰胺和0.03ml N-乙烯基吡咯烷酮混合,加入0.1ml正丁醇溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
实施例5:
将4.2mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,6.1mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,77.4mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,226.2mg N-异丙基丙烯酰胺和0.03ml N-乙烯基吡咯烷酮混合,加入0.1ml正丁醇溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
如图4所示为不同AAPBA(3-丙烯酰氨基苯硼酸)含量对糖敏能力的影响,图中横坐标为实施例2、4、5不同的AAPBA含量,纵坐标为糖敏能力,糖敏能力定义为在4g/L的糖浓度中的溶胀度和1g/L的糖浓度中的溶胀度比值,如图所示增加AAPBA的含量可以显著增加糖敏能力。
实施例6:
将5.0mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,5.5mg偶氮二异丁腈,63.0mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸和337.0mg N-异丙基丙烯酰胺混合,加入0.13ml去离子水溶解,转移至微针模具,离心10000rpm,5min,在60℃温度、反应时间为12h的条件下进行热引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。
实施例7:
将5.0mg N,N-亚甲基双丙烯酰胺,5.5mg 2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮,62.9mg 3-丙烯酰氨基苯硼酸,337.0mg N-异丙基丙烯酰胺混合,加入0.24ml二甲基亚砜溶解,转移至微针模具,离心4000rpm,10min,在紫外波长356nm、功率100w,光照时间1.5h的条件下进行光引发聚合,即可得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。制备好的微针贴沉浸在去离子水中3-7天除去未反应单体和替换溶剂,再浸泡在胰岛素溶液中,来负载胰岛素,负载完毕后,在干燥器中干燥储存。
如图5所示为实施例7在不同糖浓度下(1g/L和4g/L)的胰岛素释放结果,图中可见,在pH9.0,23℃,经过12小时,微针贴在4g/L的糖浓度溶液中释放出胰岛素占总含量的74%,但是在1g/L的糖浓度中只能释放出总含量的57%。
Claims (8)
1.一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴,其特征在于,包括基底和位于基底上的微针阵列,微针针体及基底内包埋有胰岛素药物,所述基底和微针主要由乙烯基化的苯硼酸基单体与乙烯基单体通过自由基共聚而成。
2.根据权利要求1所述的一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴,其特征在于,所述基底呈圆形或正方形,直径或边长为0.5-10cm,高度为500-1000μm;所述微针呈圆锥形或四棱锥形,微针高度为400-4000μm,微针底端直径为300-1000μm;所述微针阵列的规格为10x10-100x100,微针的针尖间距为200-1000μm。
3.根据权利要求1所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴,其特征在于,所述苯硼酸基单体选自3-丙烯酰胺基苯硼酸,所述乙烯基单体选自N-异丙基丙烯酰胺及N-乙烯基吡咯烷酮。
4.基于权利要求1-3任一所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
1)按下述摩尔份数称取以下物质:
2)将步骤1)称取的3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、交联剂、引发剂和溶剂混合溶解,超声除气泡30min,得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴前驱液;
3)将步骤2)得到的前驱液转入模具中,离心,通过光引发或热引发使3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-异丙基丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮及交联剂的自由基聚合,得到苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴。
4)将步骤3)得到的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴浸泡在去离子水中除去未反应的单体和替换溶剂,然后将微针贴放入胰岛素溶液中浸泡以负载胰岛素,负载完毕后,放入低温干燥器中干燥至恒重,即可得到具有糖敏能力的负载有胰岛素的微针贴。
5.根据权利要求4所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的引发剂为光引发剂或热引发剂,优选为偶氮二异丁腈或2-羟基-4’-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
6.根据权利要求4所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的交联剂优选为N,N-亚甲基双丙烯酰胺。
7.根据权利要求4所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法,其特征在于,所述步骤1)中的溶剂优选为正丁醇或水。
8.根据权利要求4所述的苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴的制备方法,其特征在于,所述步骤3)中光引发条件为:紫外波长254~365nm,功率6~100w,光照时间1.5~7h;热引发条件为:温度60~100℃,时间6~24h。
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