CN112315895A - 一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴 - Google Patents

一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种包含3‑丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。所述微针贴由微针针体与基底组成，微针针体与基底为3‑丙烯酰胺基苯硼酸、N‑丙烯酰胺基葡萄糖、N‑异丙基丙烯酰胺和N,N’‑亚甲基双丙烯酰胺的共聚物，微针针体和基底均可负载药物。本发明制备方法简单；在人体温度37℃下，具有适宜的力学性能，可有效刺穿皮肤，并可依据葡萄糖浓度的不同调控药物的释放速率及释放剂量。

Description

一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴
技术领域
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
背景技术
糖尿病是一种由于胰岛素分泌功能缺失或受损而导致的慢性疾病，以高血糖为主要特征，严重时可进一步诱导心脏、神经、眼、肾等的功能受损。根据国际糖尿病联盟的统计，2017年全球糖尿病患者数量高达4.25亿。随着病情的加重，糖尿病患者对于抗糖尿病药物，特别是外源性胰岛素的依赖逐步提高。目前，胰岛素注射是糖尿病患者补充外源性胰岛素的常用方法。然而注射的痛感明显，频繁注射对患者造成负担较大。
近来，微针贴技术在糖尿病治疗领域引起广泛关注。其原理为，微针贴上具有一组针长不超过4毫米的微针，微针内负载有胰岛素，微针刺破皮肤角质层后进入人体真皮层，而后胰岛素从微针中释放出来，经真皮层进入人体循环系统，从而达到降血糖目的。微针尺寸较小，不会对人体产生明显的疼痛感，因此使用时对糖尿病患者更为友好。制备微针贴的材料有金属、二氧化硅和聚合物等。在发展具有可控胰岛素释放功能的微针贴过程中，便于化学修饰的聚合物基微针贴逐渐替代了传统的金属基和硅基微针贴，而通过进一步引入苯硼酸衍生物则可以得到具有葡萄糖响应性能的微针贴。而后，通过将聚合物链进一步交联获得的微针贴则可以避免可溶性聚合物在人体内的累积，同时提高微针的机械性能，便于微针刺入皮肤。在人体温度37℃下，负载胰岛素的苯硼酸衍生物共聚物基微针贴可依据血液中的葡萄糖水平自动调节胰岛素释放的速度和剂量，目前制备这一类微针贴的难题集中在如何使微针兼具良好的糖敏药物释放性能和适宜的机械性能。Chen等[1]在苯硼酸衍生物共聚物基微针贴的前驱体溶液配方中引入了丝素蛋白以提高微针的机械强度，然而微针在人体温度37℃下的糖敏释药性能被大大抑制，难以满足实际的降血糖需求。Yu等[2]在苯硼酸衍生物共聚物基微针贴的前驱体溶液配方中引入了N-乙烯基吡咯烷酮，获得的糖敏微针贴强度优异，但其制备过程中产生了胰岛素失活问题，导致从微针中释放的胰岛素降血糖能力较弱。陈翔等在专利CN109675185A中报道了一种苯硼酸水凝胶基微针贴，在23℃下微针贴显示出具有葡萄糖响应性的溶胀行为和药物释放行为，然而在人体温度37℃下并不具备上述性质；根据其对应的文献Preparation of phenylboronic acid-based hydrogelmicroneedle patches for glucose-dependent insulin delivery(Figure 5(a))的记载，在37℃，低糖(葡萄糖浓度1g/L)和高糖(葡萄糖浓度4g/L)条件下的胰岛素释放曲线几乎无差异，即不具备葡萄糖响应性的药物释放行为[3]。
参考文献：
[1]Chen S,Matsumoto H,Moro-Oka Y,et al.Microneedle-Array PatchFabricated with Enzyme-Free Polymeric Components Capable of On-Demand InsulinDelivery[J].Advanced Functional Materials,2019,29:1807369(1)-1807369(8).
[2]Yu,J；Wang,J；Zhang,Y,et al.Glucose Responsive Insulin Patch for theRegulation of Blood Glucose in Mice and Minipigs[J].Nature BiomedicalEngineering,2020,https://doi.org/10.1038/s41551-019-0508-y.
[3]Chen,X；Yu,H；Wang,L,et al.Preparation of phenylboronic acid-basedhydrogel microneedle patches for glucose-dependent insulin delivery[J].Journal of Applied Polymer Science,2020,https://doi.org/10.1002/app.49772.
发明内容
为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。选用3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-丙烯酰胺基葡萄糖、N-异丙基丙烯酰胺和N,N’-亚甲基双丙烯酰胺经自由基共聚进行制备的方法简单；在人体温度37℃下，具有适宜的力学性能，可有效刺穿皮肤，并可依据葡萄糖浓度的不同调控药物的释放速率及释放剂量；聚合物在人体内无残留等特点。
本发明所采用的的技术方案如下：
一、一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴
微针贴主要由基底和在基底上呈阵列排布的微针针体组成，所述微针针体与基底为3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-丙烯酰胺基葡萄糖、N-异丙基丙烯酰胺和N,N’-亚甲基双丙烯酰胺的共聚物，微针针体和基底均负载有药物。
所述的3-丙烯酰胺基苯硼酸，其结构式如下：
Figure BDA0002745213120000031
所述的N-丙烯酰胺基葡萄糖，其结构式如下：
Figure BDA0002745213120000032
所述的N-异丙基丙烯酰胺，其结构式如下：
Figure BDA0002745213120000033
所述的N,N’-亚甲基双丙烯酰胺，其结构式如下：
Figure BDA0002745213120000034
所述微针针体为四棱锥形，微针针体高度为0.2-4mm，微针针体底面边长为0.05-0.5mm；所述基底为圆柱体，基底高度为0.01-2mm，基底直径为0.5-5cm；所述微针针体在基底上的阵列密度为10-800针/cm2基底。
所述微针贴适用于人体温度37℃。
二、包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法
包括以下步骤：
1)将3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-丙烯酰胺基葡萄糖、N-异丙基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、引发剂和溶剂混合溶解，得到包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的前驱体溶液；
2)将步骤1)得到的前驱体溶液加入微针阴模中，离心或置于负压环境；
3)通过光引发或热引发使微针阴模中的前驱体溶液进行自由基聚合，从而得到包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴；
4)将步骤3)得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在含有药物的水溶液中进行药物负载，负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载药物的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
所述步骤1)中的引发剂为光引发剂或热引发剂，优选为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或偶氮二异丁腈。
所述步骤1)中的溶剂为二甲基亚砜、甲醇、正丁醇、水中的一种或多种。
所述步骤1)中，以质量份数计，3-丙烯酰胺基苯硼酸为0.2-1.3份，N-丙烯酰胺基葡萄糖为0.2-1.6份，N-异丙基丙烯酰胺为0.1-1.1份，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为0.002-0.1份，引发剂为0.01-0.5份，溶剂为0.8-20份。
所述步骤2)中，离心的转速为500-30000rpm，时间为10-120min；置于负压环境的压力为0.0001-0.09MPa，时间为0.5-24h。
所述步骤3)中的光引发条件：紫外光波长为200-400nm，功率为5-150W，时间为5-1000min；热引发条件：温度为55-90℃，时间为30-1000min。
所述步骤4)中，药物为胰岛素、艾塞那肽、二甲双胍盐酸盐中的一种或多种，含有药物的水溶液质量浓度为0.1-30％。
所述步骤4)中，用去离子水洗涤包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴可洗去溶剂及未反应的单体，提高微针贴的生物安全性。
本发明的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴中，共聚物侧链上的苯硼酸基团和酰胺基葡萄糖基团可以形成苯硼酸酯键交联点，提高微针的机械性能，使微针可以顺利地刺穿皮肤。当微针浸没在葡萄糖溶液中时，苯硼酸基团也可以和葡萄糖反应生成苯硼酸酯键，葡萄糖与共聚物基微针贴中的酰胺基葡萄糖基团竞争，进而导致共聚物基微针贴中部分旧有的苯硼酸酯键交联点断裂。溶液葡萄糖浓度越高，苯硼酸酯键交联点断裂越多，随葡萄糖浓度上升，微针内部孔壁变薄并逐渐产生撕裂样条纹，孔与孔之间的连通程度增加，因此药物从微针的共聚物网络中释放的速率越高，药物释放剂量越大。
本发明的有益效果：
1)本发明提供的微针贴在人体温度37℃下兼具良好的糖敏药物释放性能和适宜的机械性能。包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴对葡萄糖浓度具有刺激-响应性能，可依据葡萄糖浓度的变化自动调节所负载药物的释放速率和释放剂量。另外，共聚物侧链上的苯硼酸基团和酰胺基葡萄糖基团形成的苯硼酸酯键交联点提高了微针的机械性能，使微针可以顺利地刺穿皮肤。
2)本发明提供的微针贴制备工艺简单，胰岛素负载工艺温和，不会导致因紫外光照或高温而产生的胰岛素失活问题。
3)本发明提供的微针贴不会导致聚合物材料在人体内的累积，生物相容性良好。
附图说明
图1为实施例1制备的微针贴的微针阵列压缩应力-应变曲线图。
图2为实施例1制备的微针贴在人体温度37℃以及不同葡萄糖浓度缓冲溶液(pH9，C葡萄糖＝0,1和4g/L)条件下的模型药物累积释放量-时间曲线图。
图3为实施例1制备的微针贴在人体温度37℃以及不同葡萄糖浓度缓冲溶液(pH9，C葡萄糖＝0,1和4g/L)条件下培养12小时后的扫描电子显微镜照片。(a,d:C葡萄糖＝0g/L；b,e:C葡萄糖＝1g/L；c,f:C葡萄糖＝4g/L；比例尺:a,b,c＝5μm,d,e,f＝2μm)
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明不局限于此，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
实施例1：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸57.0mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖70.8mg、N-异丙基丙烯酰胺272.5mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺4.5mg、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮6.9mg和二甲基亚砜300mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，4000rpm离心60min。将位于微针阴模的前驱体溶液通过紫外光引发进行自由基聚合，其紫外光波长为365nm，功率为100W，时间为90min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为0.2％的胰岛素水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载胰岛素的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
本实施例的实验结果如图1-3所示。
图1为包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的微针阵列压缩应力-应变曲线图，在微针被压缩500μm时，应力达0.09N/针。用新鲜乳猪皮模拟人体皮肤进行微针穿刺实验，被微针刺破的微孔采用0.4％台盼蓝染液染色，发现微针刺破皮肤的成功率超过80％，可见本发明的机械性能优良，可以满足刺破微针皮肤的要求。胰岛素在包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴上的负载率以质量分数计为(0.89±0.05)％(n＝6)，即仅需0.2g微针贴所负载的胰岛素就可大致满足糖尿病患者一日的需求。
图2为在人体温度37℃，包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴在不同葡萄糖浓度缓冲溶液(pH 9，C葡萄糖＝0,1和4g/L)的条件下以罗丹明B为模型药物的累积释放量-时间曲线图，随葡萄糖浓度上升，药物的释放速率增加，释放剂量变大，因此本发明具有良好的糖敏释药性能。
图3为在人体温度37℃，包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴在不同葡萄糖浓度缓冲溶液(pH 9，C葡萄糖＝0,1和4g/L)条件下培养12小时后的扫描电子显微镜照片，随葡萄糖浓度上升，微针内部孔壁变薄并逐渐产生撕裂样条纹，孔与孔之间的连通程度增加，因此更有利于药物的释放。
实施例2：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸172.1mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖210.0mg、N-异丙基丙烯酰胺500.0mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺14.1mg、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮20.2mg和二甲基亚砜1320mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，置于压力为0.01MPa的负压环境下1h。将位于微针阴模的前驱体溶液通过紫外光引发进行自由基聚合，其紫外光波长为350nm，功率为75W，时间为120min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为0.2％的胰岛素水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载胰岛素的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
实施例3：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸171.0mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖205.7mg、N-异丙基丙烯酰胺400.4mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺15.0mg、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮19.7mg和二甲基亚砜1350mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，4000rpm离心60min。将位于微针阴模的前驱体溶液通过紫外光引发进行自由基聚合，其紫外光波长为365nm，功率为100W，时间为90min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为1％的二甲双胍盐酸盐水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载二甲双胍盐酸盐的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。二甲双胍盐酸盐在包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴上的负载率以质量分数计为(8.80±0.59)％(n＝6)。
实施例4：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸60.0mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖68.1mg、N-异丙基丙烯酰胺277.2mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺6.0mg、2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮6.5mg和二甲基亚砜350mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，3500rpm离心120min。将位于微针阴模的前驱体溶液通过紫外光引发进行自由基聚合，其紫外光波长为365nm，功率为100W，时间为90min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为0.2％的胰岛素水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载胰岛素的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
实施例5：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸56.8mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖71.2mg、N-异丙基丙烯酰胺120.0mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺5.6mg、偶氮二异丁腈5.3mg和二甲基亚砜300mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，4000rpm离心60min。将位于微针阴模的前驱体溶液通过热引发进行自由基聚合，其温度为60℃，时间为600min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为0.2％的胰岛素水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载胰岛素的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
实施例6：
将3-丙烯酰胺基苯硼酸60.4mg、N-丙烯酰胺基葡萄糖70.5mg、N-异丙基丙烯酰胺115.3mg、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺6.3mg、偶氮二异丁腈6.0mg和二甲基亚砜300mg混合溶解得到前驱体溶液，然后加入微针阴模，置于压力为0.005MPa的负压环境下0.5h。将位于微针阴模的前驱体溶液通过热引发进行自由基聚合，其温度为65℃，时间为540min。得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在质量分数为0.2％的胰岛素水溶液中进行负载。负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载胰岛素的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。

Claims (10)

1.一种包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴，其特征在于，微针贴主要由基底和在基底上呈阵列排布的微针针体组成，所述微针针体与基底为3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-丙烯酰胺基葡萄糖、N-异丙基丙烯酰胺和N,N’-亚甲基双丙烯酰胺的共聚物，微针针体和基底均负载有药物。
2.根据权利要求1所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴，其特征在于，所述微针针体为四棱锥形，微针针体高度为0.2-4mm，微针针体底面边长为0.05-0.5mm；所述基底为圆柱体，基底高度为0.01-2mm，基底直径为0.5-5cm；所述微针针体在基底上的阵列密度为10-800针/cm2基底。
3.根据权利要求1所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴，其特征在于，所述微针贴适用于人体温度37℃。
4.基于权利要求1-3任一所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将3-丙烯酰胺基苯硼酸、N-丙烯酰胺基葡萄糖、N-异丙基丙烯酰胺、N,N’-亚甲基双丙烯酰胺、引发剂和溶剂混合溶解，得到包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的前驱体溶液；
2)将步骤1)得到的前驱体溶液加入微针阴模中，离心或置于负压环境；
3)通过光引发或热引发使微针阴模中的前驱体溶液进行自由基聚合，从而得到包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴；
4)将步骤3)得到的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴用去离子水洗涤，然后浸泡在含有药物的水溶液中进行药物负载，负载完毕，将包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴干燥至恒重，得到负载药物的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴。
5.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的引发剂为光引发剂或热引发剂，优选为2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮或偶氮二异丁腈。
6.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的溶剂为二甲基亚砜、甲醇、正丁醇、水中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，以质量份数计，3-丙烯酰胺基苯硼酸为0.2-1.3份，N-丙烯酰胺基葡萄糖为0.2-1.6份，N-异丙基丙烯酰胺为0.1-1.1份，N,N’-亚甲基双丙烯酰胺为0.002-0.1份，引发剂为0.01-0.5份，溶剂为0.8-20份。
8.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，离心的转速为500-30000rpm，时间为10-120min；置于负压环境的压力为0.0001-0.09MPa，时间为0.5-24h。
9.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的光引发条件：紫外光波长为200-400nm，功率为5-150W，时间为5-1000min；热引发条件：温度为55-90℃，时间为30-1000min。
10.根据权利要求4所述的包含3-丙烯酰胺基苯硼酸的共聚物基糖敏微针贴的制备方法，其特征在于，所述步骤4)中，药物为胰岛素、艾塞那肽、二甲双胍盐酸盐中的一种或多种，含有药物的水溶液质量浓度为0.1-30％。
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