CN115715756A - 一种丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种丙烯酰基甘氨酰胺‑含氟苯硼酸基糖敏微针及其制备方法。以丙烯酰基甘氨酰胺、4‑(2‑丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)‑3‑氟苯硼酸和1‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮三种单体直接聚合制备葡萄糖敏感水凝胶微针。本发明制备的葡萄糖响应性微针，能对葡萄糖浓度变化快速响应，且有良好的生物相容性和较高的强度，该方法采用常规原料及设备即可实现。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料领域，具体涉及一种对葡萄糖浓度变化响应并能控制胰岛素释放的糖敏微针的制备方法。
背景技术
糖尿病是当今世界严重影响人类生命健康的疾病之一。目前对胰岛素依赖型糖尿病的治疗方式主要是胰岛素注射，胰岛素注射技术不正确可能会导致血糖变异、低血糖、引起皮肤并发症等不良临床后果，此外，频繁注射胰岛素会给患者身心造成极大的痛苦。这些情况促进了对葡萄糖浓度变化响应并能控制胰岛素或其他降糖药物释放的糖敏微针体系的研究。葡萄糖响应性微针能根据患者血糖浓度变化调节胰岛素的释放量，针头能够有效破坏角质层并以无痛方式透皮递送胰岛素，减轻患者注射胰岛素时的痛苦，所以对葡萄糖响应性微针的研究具有重要意义。
体外测试结果表明，在高葡萄糖条件下，AmECFPBA可以和葡萄糖形成可逆的葡萄糖-硼酸酯络合物，引起聚合物基质中负电荷增加，聚合物链的亲水性增加，从而使凝胶的渗透压升高，所以高葡萄糖浓度时PBA微针会溶胀释放胰岛素降低葡萄糖浓度。在正常血糖条件下，聚合物链的亲疏水性变化不大，微针溶胀较小，胰岛素释放速度较慢，可以降低发生低血糖的风险。本发明制备得到的微针具有良好的生物相容性和较高的强度，可以用于制备微针。
发明内容
为了解决背景技术中的问题，本发明提供了一种葡萄糖敏感微针的制备方法，该方法所用原料常见，制备过程简单，制备的微针对葡萄糖浓度变化有好的响应性，且微针具有良好的生物相容性和较高的强度，有良好的应用前景。
葡萄糖敏感微针中，4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)-3-氟苯硼酸(AmECFPBA)具有好的葡萄糖响应性。1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)既作为单体提高水凝胶的固含量，从而提高微针强度；也可以作为溶剂溶解其他单体。NVP和NAGA毒性小，所以制得的微针具有良好的生物相容性。将AmECFPBA、NAGA和NVP单体直接聚合制备苯硼酸基葡萄糖敏感水凝胶微针。
本发明采用的技术方案包括以下步骤：
(1)按照以下质量和体积的比例投放物料：
将4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)-3-氟苯硼酸(AmECFPBA)112-224mg、丙烯酰基甘氨酰胺(NAGA)205-410mg、1-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)215-430μL、去离子水135-270μL，DMSO 150-300μL，超声溶解，加入光引发剂2959 18-36mg、胰岛素10-20mg，配成含有胰岛素的溶液。
(2)将50μL含有胰岛素的溶液滴加到微针模板(10×10阵列，6mm×6mm，针长600μm)上。
(3)4000rpm离心30min，使含有胰岛素的溶液进入模具的针尖部分。
(4)加入50μL含有胰岛素的溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h使单体聚合制备微针。
(5)制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。
本发明制备过程中的反应方程式如下：
本发明制备的苯硼酸基葡萄糖敏感水凝胶微针可对葡萄糖浓度的变化响应并释放胰岛素。
本发明的有益效果：
1、本发明使用一种新的有良好生物相容性的单体丙烯酰基甘氨酰胺。
2、本发明制备微针过程中没有使用交联剂。
3、不同于使用NAPAM单体的微针，本发明制备的微针对温度变化几乎不响应，人体体温的变化不会影响微针释放胰岛素。
附图说明
图1为微针的SEM图；
图2为微针的荧光显微镜图和力-位移曲线；
图3(a)为A10N40V50微针在pH 7.4、不同温度和葡萄糖浓度下的溶胀率；
图3(b)为A10N40V50微针在pH 7.4、37℃，不同葡萄糖浓度下的溶胀动力学。
图4(a)为A10N40V50微针在pH 7.4、37℃、不同葡萄糖浓度缓冲液中的胰岛素释放；
图4(b)为A10N40V50微针在pH 7.4、不同温度和葡萄糖浓度缓冲液中的胰岛素释放。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做更详尽的说明，但本发明不局限于此，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围之内。本说明书中未作详细描述的内容属于本领域专业技术人员公知的现有技术。
实施例1：
称量112.1mg AmECFPBA、204.8mg NAGA、215μL NVP，使其在135μL去离子水和150μL DMSO的混合溶剂中超声溶解，称量17.8mg Irgacure 2959加入上述溶液，超声溶解，配成AmECFPBA摩尔分数10％的预溶液，用A10N40V50表示。将50μL溶液滴加到微针模板(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。
将已经制备好的微针在pH 7.4，葡萄糖浓度为0g/L、1g/L和4g/L的PBS溶液中于37℃溶胀。
A10N40V50微针在pH 7.4、不同温度，葡萄糖浓度为0、1和4g/L的PBS溶液中的溶胀率如图3a，微针对葡萄糖的响应性不随温度变化。
A10N40V50微针在pH 7.4、37℃，葡萄糖浓度为0、1和4g/L的PBS溶液中的溶胀动力学见图3b，可见该微针对葡萄糖浓度变化有良好的响应性。
实施例2：
称量112.0mg AmECFPBA、204.9mg NAGA、215μL NVP使其在135μL去离子水和150μLDMSO的混合溶剂中超声溶解，称量17.9mg Irgacure 2959和10.7mg胰岛素加入到上述溶液中加入上述溶液，超声溶解，配成AmECFPBA摩尔分数10％的预溶液，用A10N40V50表示。将50μL溶液滴加到微针模板(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。
将已经制备好的微针在pH 7.4，葡萄糖浓度为0g/L、1g/L和4g/L的PBS溶液中于37℃溶胀。在预定的时间点，取出50μL溶液，并采用Bradford法测定胰岛素浓度。
A10N40V50微针在pH 7.4、37℃，葡萄糖浓度为0、1和4g/L的PBS溶液中的累积胰岛素释放结果图4a，可见该微针对葡萄糖浓度变化有良好的响应性，葡萄糖浓度越高，微针释放胰岛素较多。
A10N40V50-Insulin微针的SEM(图1)、荧光显微镜(图2中的a)、力-位移曲线(图2中的b)结果表明，微针针形完整，有足够的高度和强度，足以刺穿皮肤。
实施例3：
称量111.8mg AmECFPBA、205.0mg NAGA、215μL NVP使其在135μL去离子水和150μLDMSO的混合溶剂中超声溶解，称量18.0mg Irgacure 2959和5.1mg胰岛素加入到上述溶液中加入上述溶液，超声溶解，配成AmECFPBA摩尔分数10％含有胰岛素的预溶液，用A10N40V50-Insulin表示。将50μL溶液滴加到微针模板(10×10阵列，针长600μm)上。4000rpm离心30min使溶液进入模具的针尖部分。加入50μL溶液使其充满微针模具，在紫外光下照射1.5h制备微针。制备完成后将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。
A10N40V50-Insulin微针在pH 7.4、不同温度，葡萄糖浓度为0、1和4g/L的PBS溶液中的累积胰岛素释放结果图4b，可见该微针对葡萄糖浓度变化有较好的响应性，葡萄糖浓度越高，微针释放胰岛素较多，且在30-40℃范围内，温度变化对胰岛素释放量几乎没有影响。
Claims (6)
1.一种丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针，其特征在于，由丙烯酰基甘氨酰胺、4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)-3-氟苯硼酸和1-乙烯基-2-吡咯烷酮三种单体用光引发剂2959通过共聚的方法直接制备糖敏微针。
2.根据权利要求1所述的一种丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针，其特征在于，所述糖敏微针对葡萄糖浓度变化具有响应性，且对葡萄糖的响应性不随温度变化。
3.权利要求书1～2任一所述的丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：将4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)-3-氟苯硼酸、丙烯酰基甘氨酰胺、1-乙烯基-2-吡咯烷酮加入去离子水和DMSO的混合溶剂中超声溶解，再加入光引发剂和胰岛素配成含有胰岛素的溶液；
步骤2：将50μL步骤1制备的含有胰岛素的溶液滴加到微针模具上，在4000rpm下离心30min，使含有胰岛素的溶液进入针尖部分；
步骤3：继续滴加50μL步骤1制备的含有胰岛素的溶液，使溶液充满微针模具，将模具置于紫外光下照射使单体聚合，从而完成微针制备；
步骤4：将微针从模具中取出，在干燥器中干燥48h并在室温下保存。
4.根据权利要求书3所述的丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，各物料投放的含量为：
4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰)-3-氟苯硼酸112-224mg，丙烯酰基甘氨酰胺205-410mg，1-乙烯基-2-吡咯烷酮215-430μL，去离子水135-270μL，DMSO150-300μL，光引发剂2959 18-36mg，胰岛素10-20mg。
5.根据权利要求书3所述的丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针的制备方法，其特征在于，所述微针模具的尺寸为6mm×6mm，微针针长为600μm，微针阵列为10×10。
6.根据权利要求书3所述的丙烯酰基甘氨酰胺-含氟苯硼酸基糖敏微针的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，紫外光照射时长为1.5h。
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