WO2022154055A1

WO2022154055A1 - ポリグリセロール、該ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物、該複合ゲル組成物を含む薬剤送達マイクロニードルおよびそれらの製造方法

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Publication number: WO2022154055A1
Application number: PCT/JP2022/000981
Authority: WO
Inventors: 亮松元; 拓也宮崎
Original assignee: 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所; 国立大学法人東京医科歯科大学
Priority date: 2021-01-13
Filing date: 2022-01-13
Publication date: 2022-07-21
Also published as: JPWO2022154055A1

Abstract

皮膚に穿刺するのに十分な力学的強度と、皮膚に穿刺した後の高い薬剤放出能とを両立させる。マイクロニードル１０は、ベース部１００と、ベース部１００に支持された少なくとも１つのニードル１１０とを有する。一態様において、ニードル１１０は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体およびポリグリセロールを含む複合ゲル組成物を含み、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有する。

Description

ポリグリセロール、該ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物、該複合ゲル組成物を含む薬剤送達マイクロニードルおよびそれらの製造方法

　本発明は、インスリンなどの薬剤を送達する薬剤送達マイクロニードル、薬剤送達マイクロニードルに好適に用いることのできるポリグリセロール、ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物、およびそれらの製造方法に関する。

　血中のグルコース濃度（血糖値）は、インスリンなど様々なホルモンの働きによって一定の範囲内に調整されているが、この調整機能が破綻すると、血液中の糖分が異常に増加し、糖尿病になる。糖尿病の治療では、通常、血中グルコース濃度の測定およびインスリンの注射が行われる。しかし、インスリンの過剰摂取は、脳の損傷を引き起こすことがある。したがって、糖尿病の治療においては、血中グルコース濃度に応じてインスリンの送達量を調整することが重要である。

　ところで、グルコースと可逆的に結合することができるフェニルボロン酸（ＰＢＡ）は、グルコースの検知および自己調節型のインスリン送達に極めて有効であり、このようなフェニルボロン酸の性質を利用したインスリン送達デバイスの開発が進められている。例えば、特許文献１には、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部と、ゲル充填部に囲まれたインスリン水溶液充填部と、ゲル充填部を収容する、インスリン放出用の開口部を有するカテーテルまたは針と、を有するインスリン送達デバイスが開示されている。

　特許文献１に開示されたインスリン送達デバイスによれば、ゲル充填部はカテーテルまたは針の内部に収容された状態で血管内に挿入される。この状態で血液中のグルコース濃度が高くなると、ゲル充填部のゲル組成物がグルコースと結合して膨張し、ゲル充填部に拡散しているインスリンが、カテーテルまたは針の開口部を通じて血液中に放出される。グルコース濃度が低い場合はゲル組成物が収縮し、インスリンが放出されるのが抑制される。これによって、血中グルコース濃度に応じたインスリンの送達が可能となる。また、インスリン送達デバイスは血管内に挿入されるので、血中グルコース濃度の変化に対する即時応答性に優れている。

　しかし、特許文献１に記載の送達デバイスは、血管内に挿入されるカテーテルまたは針を通じてインスリンを体内に送達するので、カテーテルまたは針の挿入時に痛みを伴う点では、従来のインスリン注射と同じである。痛みを伴わない薬剤送達デバイスとして、マイクロニードルが知られている（例えば、特許文献２）。マイクロニードルは、薬物を含有させた多数の微小な針による薬物送達デバイスであり、非侵襲的に経皮的に薬物を送達することができる。

特開２０１６－２０９３７２号公報国際公開第２０１９／１８２０９９号

　しかしながら、従来のマイクロニードルは、ニードルが非常に微細であることから力学的強度が不足し、ニードルを皮膚に穿刺する際にニードルが折れたり座屈したりすることがあった。これを防止するため、ニードルを高い力学的強度を有する材料で構成したり、ニードルの表面を高い力学的強度を有する材料でコーティングしたりすることが考えられる。しかし一般に、力学的強度が高い材料は密な構造を有しているため、ニードルからの薬剤の放出量が減少するなど薬剤の送達能が低下する可能性があった。また、マイクロニードルは皮膚表面に適用されることから、これを血中グルコース濃度に応じてインスリンを放出する薬剤送達デバイスに適用する場合、カテーテル型の薬剤送達デバイスと比較して、血中グルコース濃度の変化に対する即時応答性が低下する傾向にある。

　本発明は、皮膚に穿刺するのに十分な力学的強度と、皮膚に穿刺した後の高い薬剤放出能とを両立し得る、薬剤送達マイクロニードル、薬剤送達マイクロニードルに好適に用いることのできるポリグリセロール、ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物、およびそれらの製造方法を提供することを目的の一つとする。

　本実施形態および本実施形態の好ましい態様は下記のとおりである。
１．フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体と、
　下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールと、
を含む複合体。

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝５０～５０００である。）

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）

２．　前記フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体中に、前記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールが分散している複合ゲル組成物である、上記１に記載の複合体。

３．前記複合ゲル組成物中の前記ポリグリセロールの割合が１体積％～２０体積％である上記２に記載の複合体。

４．前記複合ゲル組成物中の前記ポリグリセロールの割合が１．２５体積％～１０体積％である上記３に記載の複合体。

５．前記フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体は、フェニルボロン酸系単量体と、ゲル化剤と、架橋剤とを含む単量体混合物を共重合して得られる、上記１から４のいずれか一項に記載の複合体。

６．ベース部と、
　前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルであって、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するニードルと、
　を有し、
　前記ニードルは、上記１に記載の複合体を含む、
　薬剤送達マイクロニードル。

７．前記複合体が、上記２～５のいずれか一項に記載の複合体である、上記６に記載の薬剤送達マイクロニードル。

８．前記ニードルが、ニードルのコアと前記コア上の少なくとも一部に形成されたコーティングとを有し、
　前記ニードルのコアが、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物または上記２～５のいずれか一項に記載の複合ゲル組成物を含み、
　前記コーティングが前記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む、上記６に記載の薬剤送達マイクロニードル。

９．前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバを有する上記６～８のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードル。

１０．ａ１）下記一般式（Ｍ１）で表されるアルキルグリシジルエーテル、アリールグリシジルエーテルまたはグリシジルエステルを重合し、下記一般式（Ｐ１）で表される対応するポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を生成する工程（ａ１）、
　ａ２）得られたポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を加水分解し、下記式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジルアルコール）を生成する工程（ａ２）、および
　ａ３）得られた式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジルアルコール）にグリシドールを反応させて、式（Ｉ）で表されるポリグリセロールを生成する工程（ａ３）、
　を含む式（Ｉ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（式中、Ｚはアルキル基、アリール基またはアシル基を表し、Ｘは開始剤由来の基である。ｎ＝５０～５０００である。）

１１．下記一般式（Ｉ）で表されるポリグリセロールにグリシドールを反応させて下記一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを生成する工程を含む、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（式（Ｉ）および（ＩＩ）中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）

１２．ｄ１）一般式（Ｍ２１）で表されるグリシジルジアセタールジエーテルを重合し、一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を生成する工程（ｄ１）、および
　ｄ２）得られた一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を加水分解し、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを生成する工程、
　を含む一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに独立してＨ、またはアルキル基を表す。Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）

１３．下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを調製する工程と、
　フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を調製する工程と、
　前記単量体混合物を前記ポリグリセロールの存在下で共重合する工程と、を含む複合ゲル組成物の製造方法。

１４．前記単量体混合物は、前記フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤、架橋剤および溶媒を含む上記１３に記載の複合ゲル組成物の製造方法。

１５．ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達マイクロニードルの製造方法であって、
　前記ベース部および前記ニードルに相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
　前記型の、少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物と、下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールとを含むプレゲル溶液を注入する工程と、
　前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して、前記ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物を形成する工程と、
　前記型から前記複合ゲル組成物を取り出す工程と、を含む、薬剤送達マイクロニードルの製造方法。

１６．第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルを用いて薬剤を投与する方法であって、
　前記第１の薬剤送達マイクロニードル及び前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、薬剤を担持し、かつ前記薬剤の透過性を有し、
　前記第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、
　前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、上記６～９のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードルであり、
　前記第２のニードル中のポリグリセロールの含有量が、前記第１のニードル中のポリグリセロールの含有量より大きい、方法。

１７．前記第１のニードルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含まない、上記１６に記載の方法。

１８．第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルと、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルとを含むキットであって、
　前記第１の薬剤送達マイクロニードル及び前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、薬剤を担持し、かつ前記薬剤の透過性を有し、
　前記第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、
　前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、上記６～９のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードルであり、
　前記第２のニードル中のポリグリセロールの含有量が、前記第１のニードル中のポリグリセロールの含有量より大きい、キット。

１９．前記第１のニードルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含まない、上記１８に記載のキット。

２０．第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて第２の薬剤送達マイクロニードルを用いる、上記１８または１９に記載のキット。

２１．一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
で表される、ポリグリセロール。

２２．　数平均分子量（Ｍｎ）が１５０ｋＤａ未満である、上記２１に記載のポリグリセロール。

　本発明によれば、皮膚に穿刺するのに十分な力学的強度と、皮膚に穿刺した後の高い薬剤放出能とを両立する薬剤送達マイクロニードルを得ることができる。

本発明の一実施形態によるマイクロニードルの側面図である。リザーバを有するマイクロニードルの一形態の断面図である。リザーバを有するマイクロニードルの他の形態の断面図である。リザーバを有するマイクロニードルのさらに他の形態の断面図である。図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の一形態の断面図である。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量と靱性との関係を示すグラフである。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量と靱性との関係を示すグラフである。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量と弾性との関係を示すグラフである。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量と弾性との関係を示すグラフである。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量とＮＢＤ標識グルコースの吸収時間との関係を示すグラフである。マイクロニードルの、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量とＮＢＤ標識グルコースの吸収時間との関係を示すグラフである。実施例における、グルコース溶液中でマイクロニードルをインキュベーションした日数と薬剤放出量（累積値）との関係を示すグラフである。実施例における、マウスの皮膚における薬剤放出量を示すグラフである。実施例における、マウスの血液中の抗体量を示すグラフである。実施例における、ニードルの力学的強度の測定結果を示すグラフである。実施例で用いたマイクロニードルの鋳型の断面図である。

　図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分である。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、マイクロニードル１０の使用時に皮膚に穿刺される部分であり、鋭利な先端を有する。ベース部１００とニードル１１０とは、別々の材料で作られていてもよいし、同じ材料で作られてもよい。ベース部１００とニードル１１０とが同じ材料で作られている場合、これらは同時に作製することができる。少なくともニードル１１０は、親水性を有しており、マイクロニードル１０の使用前は、薬剤が浸透することによって内部に薬剤を担持している。ニードル１１０は、皮膚に穿刺される前は皮膚に穿刺されるのに十分な高い力学的強度を有し、かつ、皮膚に穿刺されると直ちに吸水して薬剤を放出する性質を有する。

　以下、マイクロニードル１０についてより詳しく説明する。本明細書においては、マイクロニードルのことを「薬剤送達デバイス」または「薬剤送達マイクロニードル」とも記載する。

　［薬剤］
　本発明に係る薬剤送達デバイスを用いて送達され得る薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。

　［ベース部］
　ベース部１００は、複数のニードル１１０を皮膚に穿刺する際に皮膚の弾性力に抗してニードル１１０が良好に皮膚に穿刺されるように必要な機械的強度を有して構成されていれば、様々な材料で構成することができる。そのような材料としては、ポリマー材料、多孔質構造を有するセラミックス材料および金属材料などが挙げられる。また、ベース部１００は、生体適合性を有する材料で構成されることが好ましい。

　ベース部１００は、ニードル１１０から放出される薬剤のリザーバを有することができる。リザーバを有することにより、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。

　リザーバは、例えば、ベース部１００を上面が開口した凹状（カップ状）に形成することによって構成することができる。あるいは、ニードル１１０と同じ材料でベース部１００を形成し、薬剤を浸透させたベース部１００そのものをリザーバとすることもできる。この場合、ベース部１００および複数のニードル１１０を一体成形により同時に形成することができる。また、いずれの場合でも、ベース部１００は、ニードル１１０からベース部１００への薬剤の流通の連続性が阻害されない材料で構成されることが好ましい。リザーバを有するマイクロニードルの構造について詳しくは後述する。

　ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。

　［ニードル］
　（配置および形状）
　ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、限定はされないが、例えば、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは２ｍｍ以下、さらに好ましくは１ｍｍ以下であってよく、また、好ましくは１００μｍ以上、より好ましくは５００μｍ以上、一態様においてさらに好ましくは１ｍｍ以上である。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。別の配置の一例としては、直径１２ｍｍの円形領域中に、１１×１１本のニードル１１０が１．２ｍｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくはピラミッド形状とすることができる。

＜複合体＞
　（成分）
　ニードル１１０は、少なくとも先端部が、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体と、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロール（以下、単に「ポリグリセロール」または「ＰＧ」と表記することもある）とを含む複合体を含む。

　複合体は、一態様において、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体中にポリグリセロールが分散した複合ゲル組成物であるのが好ましい。別の一態様において、ニードル１１０は、ニードルのコアと該コアの表面上の少なくとも一部に形成されたコーティングとを含む複合体を含み、ニードルのコアがフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、コーティングが、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む。以下、各態様について説明する。

　＜複合ゲル組成物＞
　複合ゲル組成物は、具体的には後述するようにフェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を、ポリグリセロールの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にポリグリセロールの分子がほぼ均一に分散分布した複合ゲルが得られる。本出願において、「単量体ユニット」は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、以下の説明において「単量体」を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。フェニルボロン酸系単量体とは、下記式：

（式中、Ｘは置換基を示し、好ましくはＦであり、ｎは１～４の整数を表す。）
で表されるフェニルボロン酸官能基を有する単量体を意味する。

　本発明は、以下に記載するような、フェニルボロン酸構造がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用する。

　水中で解離したフェニルボロン酸（以下、本明細書において「ＰＢＡ」と表記することもある）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。ニードル部１１０が皮膚に穿刺された状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明はこの性質をインスリンの放出制御のために利用する。

　好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物であり、本発明の一態様は、このゲル組成物にポリグリセロールが分散・複合化されている複合ゲル組成物である。ゲル組成物（ポリグリセロールを含まないもの）は、特に限定するものではないが、例えば特許第５６９６９６１号公報に記載されたものが挙げられる。

　ゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。

［式中、ＲはＨまたはＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３または４のいずれかであり、ｍは０または１以上の整数である。］

　上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸（以下、本明細書では「ＦＰＢＡ」と表記することもある）基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。

　上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）_２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。

　一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍは例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

　上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、AmECFPBA）である。

　複合ゲル組成物に含まれるポリグリセロールの割合は、マイクロニードルの力学的強度が好適な値となるように決めることができ、例えば、１体積％以上、１．２５体積％以上、または２体積％以上の割合で含まれることができ、また、例えば、２０体積％以下、１０体積％以下、または５体積％以下の割合で含まれることができる。ポリグリセロールの割合は、上記の上限と下限の任意の組合せにより特定され得る。ポリグリセロールの割合の好ましい範囲は、約１．２５～１０体積％である。本明細書において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。

　複合ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、ポリグリセロールと、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、ゲル（共重合体）の主鎖となるゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤を、所定の仕込みモル比で含む単量体成分と、ポリグリセロール溶液を混合し、ポリグリセロールの存在下で単量体を重合させることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

　一態様において、複合ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、ニードル１１０に薬剤を内包（ローディング）させることができる。他の薬剤についても同様にしてニードルに薬剤を内包させることができる。

　ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤および架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第５６２２１８８号公報を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載および当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。

　ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ポリグリセロールおよび架橋剤から得られる共重合体によって形成されるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、ｐＫａ７．４以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体の仕込みモル比を、適宜の数値に設定してゲルを調製することができる。

　ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系単量体が挙げられる。具体的には、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）等が挙げられる。

　また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、単量体を架橋できる物質であればよく、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）その他種々の架橋剤が挙げられる。

　本発明の好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、以下に示すように、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）およびポリグリセロールを、適宜配合比で溶媒に溶解し、重合することによって得られるものである。重合は、常温および水性条件下で行うことができる。

　溶媒としては、単量体およびポリグリセロールを可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でもメタノール水溶液を溶媒として好ましく用いることができる。

　このような溶媒に、ゲル化剤、ＰＢＡ、架橋剤およびポリグリセロールを溶解したプレゲル溶液を作製し、重合を行う。

　以下、本明細書では、ゲル化剤、ＰＢＡ、架橋剤およびポリグリセロールを含むプレゲル溶液を用いて得られたゲルを、ポリグリセロールを含まないプレゲル溶液を用いた場合と区別するために、「ハイブリッドゲル」ということもある。また、本明細書において、特に断りがない限り、「ゲル」、「ヒドロゲル」および「ゲル組成物」は同じ意味を表す。

　上記の複合ゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤および架橋剤と共重合してゲル本体を形成し、その中にポリグリセロールが均質に分布している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。この構成をニードル１１０に適用することで、例えばｐＫａ７．４４以下であり、温度３５℃～４０℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると、ニードル１１０を構成するゲルが膨張する。これに伴って、脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。

　一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。

　従って、本発明で使用するゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。

　重合には、開始剤、促進剤、触媒などを用いることができる。開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。促進剤としては、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を用いることができる。この場合、プレゲル溶液１ｍｌごとに、１０重量％の過硫酸アンモニウム６．２μｌおよびテトラメチルエチレンジアミン１２μｌを加え、室温にて重合を行ったところ、１０分以内にゲル化が開始された。

　＜ポリグリセロール＞
　ポリグリセロールは、複数のグリセロール単位をそれ自体に縮合させることによって得られ、複数のヒドロキシル基を持つポリマーである。ポリグリセロールは、異なる分子量の分布を有する不均一混合物であり、平均分子量、たとえば、重量平均分子量（Ｍ_w）、または数平均分子量（Ｍ_n）によって特徴づけられる。本発明におけるポリグリセロールは、数平均分子量（Ｍ_n）によって表され、好適なポリグリセロールは、約１５０ｋＤａ未満であり、好ましくは５００Ｄａ以上、より好ましくは１５ｋＤａ以上、さらに好ましくは約２０ｋＤａ～約１３０ｋＤａの数平均分子量を有する。

　これらのヒドロキシル基がボロン酸と結合することにより架橋構造が形成され、高い力学的強度を複合ゲル組成物に付与する。一方、ヒドロキシル基により複合ゲル組成物には親水性が付与される。ヒドロキシル基を持つポリマーによって複合ゲル組成物に親水性を付与することによって、マイクロニードルにおけるインスリンの送達能が向上する。これは、マイクロニードルを皮膚に貼付している状態で血中のグルコース濃度が上昇すると、複合ゲル組成物は直ちにグルコースと水を一緒に吸収し、吸収されたグルコースがボロン酸と結合し、ヒドロキシル基とボロン酸との結合が外れて架橋構造が崩れ、これによって複合ゲル組成物からインスリンが放出されると考えられる。

　以下、マイクロニードルに好ましく用いることのできるポリグリセロールについて説明する。

　本実施形態において、ポリグリセロールは、下記一般式（Ｉ）で表されるポリグリセロールと、下記一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールである。本出願において、一般式（Ｉ）で表されるポリグリセロールを、ジポリグリセロールまたはポリ（グリシジル　ジオールエーテル）ということがあり、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールをテトラポリグリセロールまたはポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）ということがある。

　式中、Ｘは開始剤由来の基であり、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子、最も好ましくは臭素原子である。

　上記構造式の中、一般式（Ｉ）のｎは５０～５０００、好ましくは１００～２０００、更に好ましくは１３５～１０１４である。また、一般式（ＩＩ）のｎは１０～１０００、好ましくは５０～６００、更に好ましくは６７～５０７である。この範囲内であると、皮膚に穿刺するのに十分な力学的強度と、皮膚に穿刺した後の高い薬剤放出能とを両立し好適である。

　［ジポリグリセロールの製造方法］
　ジポリグリセロール、即ち式（Ｉ）で表されるポリグリセロールの製造方法の実施形態は、下のスキームａに示すように、一般式（Ｍ１）で表されるアルキルグリシジルエーテル、アリールグリシジルエーテルまたはグリシジルエステルを重合し、一般式（Ｐ１）で表される対応するポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を生成する工程（ａ１）と、得られたポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を加水分解し、式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジル　アルコール）を生成する工程（ａ２）と、得られた式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジル　アルコール）にグリシドールを反応させて、式（Ｉ）で表されるポリグリセロール（即ち、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル））を生成する工程（ａ３）を含む。
スキームａ:

　式中、Ｚはアルキル基、アリール基またはアシル基を表す。Ｘは開始剤由来の基であり、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子、最も好ましくは臭素原子である。

　アルキルグリシジルエーテルとしては、例えばｔｅｒｔ‐ブチルグリシジルエーテルおよびヘキシルグリシジルエーテル等；アリールグリシジルエーテルとしてはフェニルグリシジルエーテル、パラ－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルグリシジルエーテルおよびパラキシリルグリシジルエーテル等；およびグリシジルエステルとしてはグリシジルアセテート、グリシジルブチレート、グリシジルヘキソエートおよびグリシジルベンゾエート等をそれぞれ挙げることができる。反応性の観点から、ｔｅｒｔ‐ブチルグリシジルエーテルが好ましい。

　ジポリグリセロール、即ち式（Ｉ）で表されるポリグリセロールの製造方法の他の実施形態は、スキームｂに示すように、一般式（Ｍ１１）で表されるグリシジルアセタールエーテルを重合し、一般式（Ｐ１１）で表されるポリ（グリシジルアセタールエーテル）を生成する工程（ｂ１）と、得られた一般式（Ｐ１１）で表されるポリ（グリシジルアセタールエーテル）を加水分解し、式（Ｉ）で表されるポリグリセロール（即ち、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル））を生成する工程（ｂ２）を含む。
スキームｂ:

　式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに独立してＨ、またはアルキル基を表す。Ｘは開始剤由来の基であり、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子、最も好ましくは臭素原子である。

　Ｒ^１１およびＲ^１２は、好ましくは少なくとも一方がアルキル基、より好ましくは両方がアルキル基であり、アルキル基としては炭素数４以下の基が好ましい。具体的なグリシジルアセタールエーテルとしては、Ｒ^１１およびＲ^１２が共にメチル基である４－［（２，３－エポキシプロポキシ）メチル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン等が挙げられる。

　［テトラポリグリセロールの製造方法］
　テトラポリグリセロール、即ち式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの製造方法は、下記スキームｃに示すように、式（Ｉ）で示されるポリグリセロール（即ちジポリグリセロール）に、グリシドールを反応させて式（ＩＩ）で表されるポリグリセロール（即ちグリシジル　テトラオールエーテル））を生成する工程を含む。
スキームｃ：

　式中、Ｘは開始剤由来の基であり、好ましくはハロゲン原子、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子または塩素原子、最も好ましくは臭素原子である。ｎ＝１０～１０００が好ましい。

　また、テトラポリグリセロール、即ち式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの異なる製造方法は、スキームｄに示すように、一般式（Ｍ２１）で表されるグリシジルジアセタールジエーテルを重合し、一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を生成する工程（ｄ１）と、得られた一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を加水分解し、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロール（即ちポリ（グリシジル　テトラオールエーテル））を生成する工程（ｄ２）を含む。
スキームｄ

　Ｒ^１１およびＲ^１２は、少なくとも一方がアルキル基、好ましくは両方がアルキル基であり、アルキル基としては炭素数４以下の基が好ましい。具体的にはＲ^１１およびＲ^１２が共にメチル基である。

　本製造方法中、グリシジル化合物の重合の際に使用できる開始剤としては、テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムブロミド、テトラｎ－ブチルアンモニウムクロリド、テトラｎ－ブチルアンモニウムブロミド、テトラｎ－ブチルアンモニウムヨージド、テトラｎ－オクチルアンモニウムクロリド、テトラｎ－オクチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラオクチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。また、２－メトキシエタノール、エタノール、メタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類が挙げられる。これらの中では、前記反応を行う際の反応性の観点から、テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミドが好ましい。

　また、本製造方法で、上記開始剤と共に使用される触媒としては、有機アルミニウム化合物が好ましい。有機アルミニウム化合物としては、トリイソブチルアルミニウム、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム、トリイソプロピルアルミニウム、トリ－ｎ－プロピルアルミニウム、トリ－ｎ－ブチルアルミニウム、トリアミルアルミニウム、トリベンジルアルミニウム、ジメチルアルミニウムエトキサイド、ジエチルアルミニウムエトキサイド、ジイソプロピルアルミニウムエトキサイド、ジ－ｎ－プロピルアルミニウムエトキサイド、ジイソブチルアルミニウムエトキサイド、ジ－ｎ－ブチルアルミニウムエトキサイド、ジメチルアルミニウムハイドライド、ジエチルアルミニウムハイドライド、ジイソプロピルアルミニウムハイドライド、ジ－ｎ－プロピルアルミニウムハイドライド、ジイソブチルアルミニウムハイドライド、ジ－ｎ－ブチルアルミニウムハイドライド、ジベンジルアルミニウムハイドライド、メチルアルミニウムジエトキサイド、エチルアルミニウムジエトキサイド、イソプロピルアルミニウムジエトキサイド、ｎ－プロピルアルミニウムジエトキサイド、イソブチルアルミニウムジエトキサイド、ｎ－ブチルアルミニウムジエトキサイド、ベンジルアルミニウムジエトキサイド、メチルアルミニウムジハイドライド、エチルアルミニウムジハイドライド、イソプロピルアルミニウムジハイドライド、ｎ－プロピルアルミニウムジハイドライド、イソブチルアルミニウムジハイドライド、ｎ－ブチルアルミニウムジハイドライド、ベンジルアルミニウムジハイドライド、ナトリウムナフタレン、カリウムナフタレン、ホスファゼン塩基ｐ_１－ｔ－Ｂｕ－トリス（テトラメチレン）、ｔｅｒｔ－ブチルイミノ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホラン、２－ｔｅｒｔ－ブチルイミノ－２－ジエチルアミノ－１，３－ジメチルペルヒドロ－１，３，２－ジアザホスホリン、ホスファゼン塩基ｐ_１－ｔ－Ｏｃｔ、ホスファゼン塩基ｐ_２－Ｅｔ、ホスファゼン塩基ｐ_２－ｔ－Ｂｕ、ホスファゼン塩基ｐ_２－ｆ、ホスファゼン塩基ｐ_４－ｔ－Ｂｕ、ホスファゼン塩基ｐ_４－ｔ－Ｏｃｔ、ホスファゼン塩基Ｐ_５－Ｆ等やアルミノオキサンが挙げられる。これらの中では、前記反応を行う際の反応性の観点から、トリイソブチルアルミニウムが好ましい。

　＜他の添加物＞
　ゲル組成物または複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体にさらにシルクフィブロイン（ＳＦ）を含んでいてもよい。この複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体およびポリグリセロールを含む混合物を、ＳＦの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にＳＦの分子がほぼ均一に分散分布している。

　複合ゲル組成物に含まれるＳＦは、ベース部１００にも使用できる。ＳＦはニードル１１０に機械的強度を付与する。ＳＦの量（固形分重量）は、マイクロニードルの機械的強度が好適な値となるように決めることができ、単量体（フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤および架橋剤）の合計１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部とすることができ、好ましくは２４～６０重量部、より好ましくは４０～６０重量部である。単量体の合計に対するＳＦの重量分率を高くするほど複合ゲル組成物の機械的強度を高くすることができる。ただし、ＳＦの重量分率を高くすると、それだけ単量体濃度が低くなる。単量体濃度が低すぎるとゲル組成物が形成されにくくなるので、ゲル組成物の形成が阻害されない範囲で単量体の合計に対するＳＦの重量分率を決定することが重要である。

　好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、ポリグリセロールおよびＳＦを、適宜配合比で溶媒に溶解してプレゲル溶液を調製し、これを重合することによって得られる。プレゲル溶液は、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を必要に応じて含んでいてもよい。重合は、ＳＦの変性を避けるために、常温および水性条件下で行うことが好ましい。

　なお、ＳＦはゲル化しやすい性質を有するため、プレゲル溶液の調製に際しては、溶媒中にゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤等を溶解させた後に、その溶液にＳＦをＳＦ溶液の状態で添加するようにすることが好ましい。

　溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、ＳＦ添加前のプレゲル溶液中のメタノールの体積％は、例えば、４０体積％となるようなアルコール水溶液を用いることができる。この場合、ＳＦ添加後のプレゲル溶液中のメタノールの好ましい体積％は、３体積％～３０体積％、より好ましくは５体積％～２０体積％、最も好ましいのは８体積％である。また、溶媒としてエタノール水溶液を用いる場合、ＰＢＡはエタノール中での溶解度が低い。そのため、メタノール水溶液を用いる場合と比べて高い体積％、例えばＳＦ添加前のプレゲル溶液中のエタノールの体積％が６０体積％となるようにすることが好ましい。

　ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体の単量体ユニットを構成する化合物として、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）のような水酸基を有する単量体を含んでいてもよい。これにより、温度変化に対する耐性を備えたゲル組成物が得られる。このようなゲル組成物は、以下の態様を含む。

　下記一般式（１）

［式中、ＲはＨ又はＣＨ_３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］で表されるフェニルボロン酸系単量体、及び下記一般式（２）

［式中、Ｒ^１はＨ又はＣＨ_３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ^２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ_３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ_３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ_６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］で表される単量体（以下、ヒドロキシル系単量体ともいう。）の共重合体を含むゲル組成物。

　上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束されるものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。

　上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ^１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ^２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ^２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。

　一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物の製造に用いられる単量体混合物中に例えば、１ｍｏｌ以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、２５ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以上、３５ｍｏｌ％以上、４０ｍｏｌ％以上、４５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以上、又は６０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下、５０ｍｏｌ％以下、４５ｍｏｌ％以下、４０ｍｏｌ％以下、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲としては、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％～４５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％～４０ｍｏｌ％、又は２５ｍｏｌ％～３５ｍｏｌ％の範囲内の割合としてもよい。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。好ましいヒドロキシル系単量体の割合は、約１０ｍｏｌ％である。なお、本明細書において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。すなわち、約３０ｍｏｌ％は２７ｍｏｌ％～３３ｍｏｌ％の範囲を意味する。

　ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、上記のヒドロキシル系単量体と、架橋剤とから調製され得る。ゲルの調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、ヒドロキシル系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。

　重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などの当業者に公知の開始剤を使用することができる。ゲル組成物に加える重合開始剤の割合は、例えば約０．１ｍｏｌ％とすることができる。

　重合反応は、例えば、反応溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行うことができ、反応温度は、例えば６０℃とすることができ、反応時間は、例えば２４時間とすることができるが、これらの条件は、当業者であれば適宜調整することができる。

　水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な一形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリルを、例えば、仕込みモル比６２／２７／１１／５／０．１に調整したものが挙げられる。このように調整することで、正常血糖値（１ｇ／Ｌ）近傍での温度依存性を大幅に軽減できる。しかしながら、これに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、所望の温度耐性を示すことができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／ヒドロキシル系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。例えば、ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、６２／２７／１１／５（ｍｏｌ％）の仕込みモル比で重合して調製したものであってもよい。

　［リザーバを有するマイクロニードルの構造］
　リザーバを有するマイクロニードルの構造の幾つかの形態について、図２Ａ～図２Ｃを参照して説明する。

　図２Ａに示す形態では、ベース部１００を凹状（カップ状）に形成し、ベース部１００の開放した上面をシート１０２で密閉することによって形成された空間でリザーバ１０１が構成される。シート１０２の接着には、例えば耐水性の接着剤１０３を用いることができる。シート１０２としては特に制限されないが、耐水性および柔軟性の観点から、例えば厚さが０．３ｍｍのシリコーンシートを用いることができる。薬剤は、シリンジ注射によってシート１０２を介してリザーバ１０１に充填することができる。

　図２Ｂに示す形態では、図２Ａに示したものと同様、リザーバ１０１が、接着剤１０３によって、例えばシリコーン製のシート１０２で密閉されている。ただし、ベース部１００は、リザーバ１０１の開放端側にフランジ１００ｂを有する段付きに形成されている。また、シート１０２は、フランジ１００ｂを越えて、ニードル１１０を有する底面１００ａに向かって垂れ下がり、ベース部１００の高さ方向でもベース部１００を覆っている。接着剤１０３は、シート１０２の垂れ下がった部分において、ベース部１００とシート１０２との間に、ベース部１００の全周にわたって塗布される。

　このような構造によれば、図２Ａに示した構造と比較して、より大きな接着面積でシート１０２をベース部１００に接着し、より効果的にリザーバ１０１を密閉することができる。結果的に、ベース部１００とシート１０２との間からの薬剤の漏出を効果的に防止することができる。しかも、マイクロニードルの面積の拡大を最小限に抑えることができる。

　フランジ１００ｂの張り出し量Ａは、例えば、０．２ｍｍとすることができる。また、フランジ１００ｂの厚さＢは、例えば０．１ｍｍとすることができ、フランジ１００ｂからベース部１００の底面までの高さＣは、例えば０．２ｍｍとすることができる。

　本形態においても、マイクロニードルの平面形状は、四角形や円形など任意の形状であってよい。また、フランジ１００ｂの外形状と、ニードル１１０が配置されるベース部１００の底面１００ａの形状とは、同じであってもよいし異なっていてもよい。マイクロニードルの製造時の変形を抑制する観点からは、フランジ１００ｂの外形状および底面１００ａの形状は、ともに円形であることが好ましい。

　また、マイクロニードルの面積が拡大することが許容される場合は、図２Ｃに示すように、フランジ１００ｂの張り出し量を大きくし、フランジ１００ｂの上面において接着剤１０３を介してシート１０２を接着することによって接着面積を大きくすることもできる。

　［ベース部およびニードルの形成］
　ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて形成することができる。ニードル１１０はベース部１００と一体的に形成することができるので、図３に示すような、ニードルおよびベース部を合わせた形状で形成されたキャビティ２０１を有する型２００とすることが好ましい。

　このような型２００を用いることにより、ベース部１００およびニードル１１０を１つの工程で形成することができる。ただし、ベース部１００を構成する材料とニードル１１０を構成する材料が異なる場合は、まず、ニードル１１０を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液を、型２００のニードル１１０に相当する部分に流し込み、これを乾燥させて（溶媒を除去して）ニードル１１０を形成する。溶液の流し込みおよび乾燥は、複数回に分けて行うこともできる。次いで、ベース部１００を構成する材料を溶媒に溶解させた溶液を型２００に流し込み、これを乾燥させる。得られた成型体を型２００から取り出す。これによって、一体に形成されたベース部１００およびニードル１１０を得ることができる。

　ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、ニードル１１０の形成に際しては、ニードル１１０の先端部分まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の乾燥前に、遠心処理または真空処理を行なうことが好ましい。

　遠心処理には、遠心分離機を利用することができる。より詳しくは、溶液を流し込んだ型２００をファルコンチューブに入れ、遠心分離機を用いて遠心分離する。これにより溶液を型２００の先端まで充填させることができる。その後、型２００をデシケーターに入れて溶液を乾燥させることで、ニードル１１０を形成することができる。

　真空処理は、例えば、多孔質材料で型２００を構成し、その型２００を減圧下に置いて型２００内の空気を除去した後、溶液を型２００に流し込むことによって行なうことができる。これによって、ニードル１１０の先端部分まで溶液を充填させることができる。型２００を構成する多孔質材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることができる。

　遠心処理および真空処理のどちらの処理でも、得られるニードル１１０の形態に大きな差異は見られず、本発明においては遠心処理および真空処理のいずれも利用可能である。

＜ポリグリセロールを含むコーティングを有する複合体を含むニードル＞
　本発明の一態様において、ニードル１１０は、ニードルのコアと該コア上の少なくとも一部に形成されたコーティングとを含む複合体を含み、ニードルのコアがフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、コーティングが式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む。ニードルのコアとは、薬剤を担持および送達でき、マイクロニードルの主要な役割を担う部分のことをいう。このような複合体を、「コーティングを有する複合体」とも記載する。

　ニードルのコアを構成するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体は、好ましくはフェニルボロン酸系単量体と、ゲル化剤と、架橋剤とを含む単量体混合物を共重合して得られる共重合体であるのが好ましい。フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤、架橋剤等の説明は、上記複合ゲル組成物についての説明が適用される。ニードルのコアを構成する組成物は、上記式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含まなくてもよいし、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む複合ゲル組成物であってもよい。

　ニードルのコーティングは、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む。ニードルが該コーティングを有することにより、ニードルの力学的強度を向上させることができる。また、コーティングが、式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含むことにより、薬剤放出能が向上する。

　コーティングの厚みは、特に限定されず、ニードルのサイズ、担持する薬剤の種類や放出量等に応じて調整できるが、例えば、好ましくは１ｎｍ以上、より好ましくは１０ｎｍ以上であり、また、好ましくは１μｍ以下、より好ましくは１００ｎｍ以下である。コーティングの厚みが薄すぎると、ニードル１１０の機械的強度が十分でない場合がある。厚さが厚すぎると、コーティングの形成時にコーティングの張力によりニードル１１０が変形する場合がある。

　コーティングは、ニードルのコア表面の少なくとも一部に形成されればよく、コア表面のすべての領域に形成されてもよい。ニードル１１０を皮膚に穿刺した際に最も損傷しやすいのはニードル１１０の先端部であることから、ニードル１１０の先端側の領域のみにコーティングが形成されてもよい。あるいは、ニードル１１０を穿刺する際、ニードル１１０の根元に応力が集中しやすいことから、ニードル１１０の根元側の領域のみにコーティングが形成されてもよい。どの領域にコーティングを形成するかは、ニードル１１０のサイズおよび形状などに応じて決定することができる。さらに、ニードル１１０の根元側にコーティングを形成する場合、ニードル１１０が突出するベース部１００の面のニードル１１０の周囲の領域まで拡大してコーティングを形成してもよい。こうすることにより、コーティングによるニードル１１０の根元の補強効果がより向上する。

　コーティングを有する複合体の製造方法は、特に限定されないが、例えば、上記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含むコーティング溶液をニードルのコア部の所望の領域に塗布する工程（塗布工程）を含む。塗布工程後に塗布されたコーティング液を乾燥させる（溶媒を除去する）乾燥工程を含んでもよい。

　コーティング液は、ポリグリセロールを溶解させる溶媒を１種以上含む。溶媒としては、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。

　コーティング液中の式（Ｉ）および／または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの濃度は、特に限定されないが、例えば、好ましくは１質量％以上、より好ましくは５質量％以上であり、また、好ましくは５０質量％以下、より好ましくは３０質量％以下、さらに好ましくは１０質量％以下である。

　コーティング溶液をニードルのコア部の表面に塗布する方法としては、特に限定されず、例えば、ディップコート法、スプレーコート法およびスピンコート法などを用いることができる。これらの中でもディップコート法は、比較的広い領域であっても均一な厚さのコーティングを簡便に形成できることから好ましい。例えば、ディップコート法では、コーティング液が溜められたリザーバにニードルのコア部を所定の深さまで浸漬し、次いでリザーバからニードルを引き出すことにより、ニードルにコーティング液が塗布される。

　乾燥工程においては、コーティング液中の溶媒の一部または全部を揮発させる。乾燥方法は、例えば、風乾、真空乾燥等が挙げられる。

＜薬剤送達マイクロニードルを用いた薬剤の投与方法＞
　薬剤の投与スケジュールが、治療効果に大きく影響することが知られている。たとえば、同一量の薬剤を注射により投与するとき、１回で全量を投与する方法（ボーラス投与）と、複数回に分けて所定の時間をかけて投与する方法があり、薬剤によっては分割投与することにより治療効果が大きく発揮される場合がある。また、一定量ずつ複数回に分けて投与する方法に比べて、投与量を指数関数的に徐々に増加させながら複数回投与する方法の方が、治療効果が大きく発揮される薬剤が知られている。例えば、Proc. Natl. Acad. Sci USA 113 (2016) E6639には、ＨＩＶ抗原の投与量を指数関数的に増加させながら複数回投与すると、ボーラス投与または一定量ずつ複数回投与した場合に比べて、ＨＩＶ抗体の産生量が大幅に増加したことが記載されている。

　本発明の発明者は、ポリグリセロールの濃度の異なる薬剤送達マイクロニードルを２種以上用意し、ポリグリセロールの濃度が低いものから順に時間差をおいて用いることにより、簡便に薬剤の放出量を増加させながら投与できることを見出した。

　本発明の一態様は、第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルを用いて薬剤を投与する方法に関する。ここで、第１の薬剤送達マイクロニードル及び第２の薬剤送達マイクロニードルは、薬剤を担持し、かつ該薬剤の透過性を有する。第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、第２のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体と、一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールとを含む複合体を含み、かつ、第２のニードル中のポリグリセロールの含有量が、前記第１のニードル中のポリグリセロールの含有量より大きい。本実施形態において、薬剤送達マイクロニードルの構造は上記マイクロニードルの説明が適用される。なお、薬剤投与の対象には、例えば、処置を必要とする任意の哺乳動物が含まれ、具体的には、例えばヒト、ならびにサル、ブタ、イヌ、マウス、およびラットなどの非ヒト哺乳動物が挙げられる。さらに、投与の対象は、より具体的には、インスリン治療を必要とする糖尿病患者や、ワクチン接種を必要とするヒトなどでありうる。

　第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、好ましくはフェニルボロン酸系単量体と、ゲル化剤と、架橋剤とから得られる共重合体を含むゲル組成物である。第１のニードルはポリグリセロールの含有量が第２のニードルより低く、一態様において、ポリグリセロールを含まないのが好ましい。フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体は、フェニルボロン酸系単量体と、ゲル化剤と、架橋剤とを含む混合物から得られる共重合体であるのが好ましい。第１のニードルはポリグリセロールの濃度が低い、あるいは、ポリグリセロールを含まないため、第２のニードルに比べると薬物の放出速度が遅い。よって、薬剤の放出量を時間の経過とともに増加させていく態様において、第１の薬剤送達マイクロニードルを初期段階で用いるのが好適である。

　第２の薬剤送達マイクロニードルは、上述の複合体を含む第２のニードルを有する。すなわち、第２のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体と、一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールとを含む複合体を含み、好ましくはフェニルボロン酸系単量体ユニットと、ゲル化剤と、架橋剤とを含む混合物から得られる共重合体と、一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールとを含む複合体を含む。一態様において、第２のニードルは、上記複合ゲル組成物を含むのが好ましい。

　第２のニードルは第１のニードルよりポリグリセロールを多く含むことにより薬剤放出速度が速い。本発明者は、第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて第２の薬剤送達マイクロニードルを用いることにより、薬剤放出量を時間の経過とともに徐々に（指数関数的に）増加できることを見出した。ここで、時間差、ならびに、第１のニードルおよび第２のニードル中のポリグリセロールの含有量は、薬剤の種類、患者の年齢、性別、身長、体重等により適宜調整できる。時間差は、特に限定されないが、例えば２～３日間に設定してもよい。また、ポリグリセロールの含有量が異なるニードルを有する薬剤送達マイクロニードルを３種類以上用意して、ポリグリセロールの濃度が低い薬剤送達マイクロニードルから、時間差をおいて順次用いてもよい。

＜キット＞
　本発明の一態様は、第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルと、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルとを含むキットに関する。第１の薬剤送達マイクロニードルおよび第２の薬剤送達マイクロニードルについては、上記説明が適用される。一態様において、第１の薬剤送達マイクロニードルおよび第２の薬剤送達マイクロニードルは、皮膚に貼付するパッチであるのが好ましい。本実施形態のキットを使用するときは、第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて第２の薬剤送達マイクロニードルを用いるのが好ましい。

　以下、実施例を挙げて本発明の例示の態様を更に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。なお、物性の主な測定値は以下の方法で測定した。

　［ポリグリセロールの合成方法］
　ポリグリセロールの具体的な合成方法について以下に説明する。

　［合成例１：ポリ（グリシジルジオールエーテル）の合成］
　テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）を１５分間真空乾燥し、トルエン中に溶解させ、蒸留して水分を取り除き精製した。その後、ｔｅｒｔ‐ブチルグリシジルエーテルとトリイソブチルアルミニウム（ｉＢｕ₃Ａｌ）を添加し、４℃で２４時間反応させた。反応溶液を過剰量のジエチルエーテルに添加することで精製し、得られたポリマーを減圧乾燥することで、ポリ（グリシジル　ｔｅｒｔ‐ブチルエーテル）を得た。

　得られたポリ（グリシジル　ｔｅｒｔ‐ブチルエーテル）を１%のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、室温で２４時間反応させた。反応溶液を純水に対して透析することで精製し、得られた溶液を凍結乾燥することで、ポリ（グリシジル　アルコール）を得た。

　得られたポリ（グリシジル　アルコール）を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、ヒドロキシル基に対して１当量のグリシドールを添加し、室温で２４時間反応させた。反応溶液を純水に対して透析することで精製し、得られた溶液を凍結乾燥することで、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）を得た。以下、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の合成スキームを示す。

　＜ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の合成スキーム＞

得られたポリマーの構造解析はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法および^１Ｈ‐ＮＭＲ法により行った。

　＜結果＞
　テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）に対して、トリイソブチルアルミニウム（ｉＢｕ_３Ａｌ）を５当量添加したところ、分子量分布の広い（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３５）ポリマーが得られた。一方、テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）に対して、トリイソブチルアルミニウム（ｉＢｕ_３Ａｌ）を１．５または２当量添加したところ、分子量分布の狭い（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１）ポリマーが得られた。このことから、最適な触媒量は、１．５以上５未満であることが確認された。

　また、テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）に対して、種々の量のｔｅｒｔ－ブチルグリシジルエーテルを添加したところ、分子量が２０ｋＤａ以上１３０ｋＤａ以下のポリマーは分子量分布が狭かった（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１）。一方、分子量が１５０ｋＤａのポリマーは、分子量分布が広かった（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３０）。このことから、合成できるポリマーの分子量は、１５０ｋＤａ未満であることが確認された。

ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の構造解析

　表中、「Ｍｎ　ｔｈ」は数平均分子量の理論値、「Ｍｎ　ｅｘｐ」は数平均分子量の実験値を表す。ａは^１Ｈ－ＮＭＲ法で測定し、ｂはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定された結果である。「Ｍｎ　ｅｘｐ」は^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを測定し、臭素に隣接するメチレン基由来のピーク面積を２として、ポリエーテル骨格中のメチレン基およびメチン基、側鎖構造中のメチレン基由来のピーク面積から算出した。また、「Ｙｉｅｌｄ」は^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを測定し、エポキシ基由来のピーク面積から残存モノマー量を定量することで算出した。

　［合成例２：ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の合成］
　テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）を１５分間真空乾燥し、トルエン中に溶解させ、蒸留して水分を取り除き精製した。その後、分子量が２５ｋＤａとなるような４‐［（２，３－ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］‐２，２‐ｄｉｍｅｔｈｙｌ‐１，３‐ｄｉｏｘｏｌａｎｅとテトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）に対して、１．５当量のトリイソブチルアルミニウム（ｉＢｕ_３Ａｌ）を添加し、４℃で２４時間反応させた。反応溶液を過剰量のジエチルエーテルに添加することで精製し、得られたポリマーを減圧乾燥することで、ポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を得た。

　ポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を１%のＴＦＡを含むＤＭＦに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、室温で２４時間反応させた。反応溶液を純水に対して透析することで精製し、得られた溶液を凍結乾燥することで、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）を得た。以下、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の合成スキームを示す。

　＜ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の合成スキーム＞

　＜結果＞
　合成法１と同様に、分子量分布の狭い（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１）、分子量が２０ｋＤａのポリマーが合成されたことが確認された。

　［合成例３：ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の合成］
　合成例１または合成例２で得られたポリ（グリシジルジオールエーテル）を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、ヒドロキシル基に対して、１当量のグリシドールを添加し、室温で２４時間反応させた。反応溶液を純水に対して透析することで精製し、得られた溶液を凍結乾燥することで、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）を得た。以下、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の合成スキームを示す。

　＜ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の合成スキーム＞

　得られたポリマーの構造解析は、ＧＰＣ法および^１Ｈ－ＮＭＲ法により行った。

　＜結果＞
　原料であるポリ（グリシジルジオールエーテル）の分子量が、２０ｋＤａ以上１３０ｋＤａ以下のポリマーは、反応後においても分子量分布が狭かった（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１）。一方、原料ポリマーの分子量が１５０ｋＤａのポリマーは、反応後においても分子量分布が広かった（Ｍｗ／Ｍｎ＝１．３０）ことから、合成できるポリマーの分子量は原料ポリマーの品質に依存しており、その分子量は１５０ｋＤａ未満であることが確認された。

ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の構造解析

　表中、「Ｍｎ　ｔｈ」は数平均分子量の理論値、「Ｍｎ　ｅｘｐ」は数平均分子量の実験値を表す。ａは^１Ｈ－ＮＭＲ法で測定し、ｂはゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定された結果である。「Ｍｎ　ｅｘｐ」は^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを測定し、臭素に隣接するメチレン基由来のピーク面積を２として、ポリエーテル骨格中のメチレン基およびメチン基、側鎖構造中のメチレン基およびメチン基由来のピーク面積から算出した。また、「Ｙｉｅｌｄ」は^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを測定し、エポキシ基由来のピーク面積から残存モノマー量を定量することで算出した。

　［合成例４：ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の合成］
　グリシドールにヒドロキシル基に対して、１．５当量の４－［（２，３－ｅｐｏｘｙｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－１，３‐ｄｉｏｘｏｌａｎｅを添加し、室温で２４時間反応させた。その後、１%のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むトルエンに１００ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、室温で２４時間反応させた。反応後に真空乾燥を用いてトルエンを除き、酢酸エチル中でのクロマトグラフィーにより精製を行った。得られた溶液から真空乾燥を用いて酢酸エチルを除きモノマーを得た。

　テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）を１５分間真空乾燥し、トルエン中に溶解させ、蒸留して水分を取り除き精製した。その後、分子量が２５ｋＤａとなるようにモノマーを加え、テトラｎ－オクチルアンモニウムブロミド（ＮＯｃｔ_４Ｂｒ）に対して１．５当量のトリイソブチルアルミニウム（ｉＢｕ_３Ａｌ）を添加し、４℃で２４時間反応させた。反応溶液を過剰量のジエチルエーテルに添加することで精製し、得られたポリマーを減圧乾燥することで、ポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を得た。

　ポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を１%のＴＦＡを含むＤＭＦに１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解し、室温で２４時間反応させた。反応溶液を純水に対して透析することで精製し、得られた溶液を凍結乾燥することで、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）を得た。以下、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の合成スキームを示す。

　＜結果＞
　合成法１と同様に、分子量分布の狭い（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．１）、分子量が２０ｋＤａのポリマーが合成できたことが確認された。

　［マイクロニードルの調製］
　マイクロニードルの具体的な調製例について以下に説明する。

　＜実験方法＞
　Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）およびＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）をそれぞれ２－メトキシエタノールに溶解し、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝８５／１５／１００／２０のモル比で混合した。混合溶液（１ｍＬ）にＩｒｇａｃｕｒｅ６５１（１６０ｍｇ）を添加し、１００ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液（ポリグリセロールとして、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）（Ｍｎ　ｅｘｐ：２０ｋＤａ）およびポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）（Ｍｎ　ｅｘｐ：２０ｋＤａ）をそれぞれ含む２種類の溶液）と種々の体積比で混合した。反応溶液（１２０μＬ）をマイクロニードルの鋳型（１０ｍｍ×１０．８ｍｍ×８ｍｍ、ニードル長：１ｍｍ）に添加し、減圧乾燥を行った。反応溶液の脱気後にＵＶ照射をした後、得られた成型体を鋳型から取り出すことにより、マイクロニードルの調製を行った。

　［靱性および弾性の測定］
　ポリマーを添加したマイクロニードルおよびポリマーを添加しないマイクロニードルについて、マイクロニードル力学的強度をボンドテスター（Ｄａｇｅ　３０００）により測定した。具体的には、マイクロニードルをボンドテスター上に固定し、ステンレスプローブをマイクロニードルのニードルの根元から２００μｍの位置にセットした。その後、ステンレスプローブを水平に動かすことによりニードルに応力を加え、応力－ひずみ曲線を得た。得られた曲線の傾きから弾性を、面積から靭性を求めた。

　＜結果＞
　ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量と靱性との関係のグラフを図４Ａに示し、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量と靱性との関係のグラフを図４Ｂに示す。これらのグラフより、ポリグリセロールを添加したマイクロニードルは、添加していないマイクロニードルに比べて高い靭性を示すことがわかる。ポリグリセロール中のジオールとゲル中のボロン酸との架橋構造の形成による力学的強度の向上が示唆された。ここで、ポリマー溶液の体積比が高いマイクロニードルにおいて靭性の減少が確認されたが、これはゲル溶液がポリマー溶液によって希釈されたからであると考えられる。

　また、マイクロニードルの弾性について、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量と弾性との関係のグラフを図５Ａに示し、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量と弾性との関係のグラフを図５Ｂに示す。これらのグラフより、ポリ（グリシジルジオールエーテル）を添加したマイクロニードルの弾性がポリマー添加前と同程度であった一方で、ポリ（グリシジルテトラオールエーテル）を添加したマイクロニードルの弾性がポリマー添加前よりも増加しており、このことから、これらのマイクロニードルは異なる弾性特性を有しており異なるメカニズムで力学的強度を向上していることが示唆された。

　［マイクロニードルの吸水性の測定］
　＜実験方法＞
　マイクロニードルの吸水性は共焦点顕微鏡（ＬＳＭ８８０）およびニトロベンゾオキサジアゾール（ＮＢＤ）標識グルコースを用いて評価した。具体的には、１％アガロースゲルに、文献（Ｂｉｏｃｈｉｍ．　Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ａｃｔａ　１２８９　（１９９６）　５－９）に従って合成したＮＢＤ標識グルコース（５００ｍｇ／ｄＬ）を添加し、マイクロニードル貼付後のマイクロニードル背面（ニードルと反対側の面）におけるＮＢＤ強度を顕微鏡により追跡した。具体的には、マイクロニードルを貼付してから、マイクロニードル背面においてＮＢＤ強度が上昇するまでの時間（ＮＢＤ標識グルコースが吸い上げられるまでの時間）を、マイクロニードルの吸水性の指標とした。

　＜結果＞
　ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）の添加量とＮＢＤ標識グルコースの吸収時間との関係のグラフを図６Ａに示し、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）の添加量とＮＢＤ標識グルコースの吸収時間との関係のグラフを図６Ｂに示す。これらのグラフより、ポリ（グリシジル　ジオールエーテル）とポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）を添加したマイクロニードルは、添加していないマイクロニードルに比べてＮＢＤ強度が速く上昇している。このことから、ポリマー中の遊離ジオールによるマイクロニードル内部の親水性度の増大が示唆された。ここで、ポリ（グリシジル　テトラオールエーテル）を添加したマイクロニードルがポリ（グリシジル　ジオールエーテル）を添加したマイクロニードルよりも高い吸水性を示したが、これはポリマー１分子あたりのヒドロキシル基の数が多いためであると考えられる。

＜マイクロニードルからの薬剤放出量の測定＞
　マイクロニードルからの薬剤放出量を、薬剤としてＣｙ５標識オボアルブミン（Ｃｙ５－ＯＶＡ）が担持されたマイクロニードルを用いて評価した。

（マイクロニードルＡ（ポリグリセロールを含まない）の調製）
　Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）をそれぞれ２－メトキシエタノールに溶解し、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝８５／１５／１００／２０のモル比で混合した。混合溶液（１ｍＬ）にＩｒｇａｃｕｒｅ６５１（１６０ｍｇ）を添加して混合した。反応溶液（１２０μＬ）をマイクロニードルの鋳型に添加し、減圧乾燥を行った。図１０に鋳型の断面図を示す。用いた鋳型のキャビティの寸法は、直径Ｄ＝１２ｍｍ、ベース部の高さＨ１＝３ｍｍ、ニードルの長さＨ２＝１ｍｍであった。また、鋳型のニードル先端から外側底面までの厚さＨ３＝２ｍｍ、ニードル数＝１０１本であった。反応溶液の脱気後にＵＶ照射を行い、得られた成型体を鋳型から取り出すことにより、マイクロニードルＡを調製した。

（マイクロニードルＢ（ポリグリセロールを含む）の調製）
　Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）をそれぞれ２－メトキシエタノールに溶解し、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝８５／１５／１００／２０のモル比で混合した。混合溶液（１ｍＬ）にＩｒｇａｃｕｒｅ６５１（１６０ｍｇ）を添加し、１００ｍｇ／ｍＬのポリ（グリシジル　ジオールエーテル）（Ｍｎ　ｅｘｐ：２０ｋＤａ）をＩｒｇａｃｕｒｅ６５１含有溶液に対して５体積％となるように混合した。反応溶液（１２０μＬ）をマイクロニードルの鋳型（直径１２ｍｍ×３ｍｍ、ニードル長：１ｍｍ、ニードル数：１０１本）に添加し、減圧乾燥を行った。図１０に鋳型の断面図を示す。用いた鋳型のキャビティの寸法は、直径Ｄ＝１２ｍｍ、ベース部の高さＨ１＝３ｍｍ、ニードルの長さＨ２＝１ｍｍであった。また、鋳型のニードル先端から外側底面までの厚さＨ３＝２ｍｍ、ニードル数＝１０１本であった。反応溶液の脱気後にＵＶ照射を行い、得られた成型体を鋳型から取り出すことにより、マイクロニードルＢを調製した。

　上記で得られたマイクロニードルＡおよびマイクロニードルＢそれぞれに１μｇのＣｙ５－ＯＶＡ（Ｎａｎｏｃｓ社製）を背面（ニードルの無い面）に滴下し、２４時間後にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、Ｃｙ５－ＯＶＡが担持されたマイクロニードルを調製した。続いて、１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを含むＰＢＳ中、３５℃で、Ｃｙ５－ＯＶＡが担持されたマイクロニードルを下記のスケジュールでインキュベートし、マイクロニードルから放出されたＣｙ５－ＯＶＡの量を測定した。
（例１－１）Ｄｉｏｌ　ＭＮｓ：測定開始時から２個のマイクロニードルＢを使用した。
（例１－２）Ｃｏｍｂｏ　ＭＮｓ：測定開始時に１個のマイクロニードルＡを使用し、３日後から１個のマイクロニードルＢを追加して使用した。
（例１－３）Ｍｏｃｋ　ＭＮｓ：測定開始時から２個のマイクロニードルＡを使用した。

　Ｃｙ５－ＯＶＡ放出量は、Ｃｙ５の蛍光強度を、蛍光分光光度計（ＮａｎｏＤｒｏｐ　３３００）を用いて測定した。正規化のために、グルコースインキュベーションを行わないマイクロニードル中のＣｙ５－ＯＶＡ量も測定した。

　図７は、インキュベート開始からの時間（日数）に対する、薬剤放出量の累積値を示す。縦軸は、添加されたＣｙ５－ＯＶＡに対する放出されたＣｙ５－ＯＶＡの割合を示す。

　例１－１（Ｄｉｏｌ　ＭＮｓ）は、例１－３（Ｍｏｃｋ　ＭＮｓ）に比べて薬物放出速度が速かった。これはマイクロニードルＢがポリグリセロールを含むことにより親水性が向上し、薬物放出速度が増加したためと考えられる。一方、例１－２（Ｃｏｍｂｏ　ＭＮｓ）は、３日目までは薬物放出速度が遅く、マイクロニードルＢを使用開始してから薬物放出量が概ね指数関数的に増加した。よって、マイクロニードルのポリグリセロールの濃度により薬物放出速度を調整することができ、さらにポリグリセロールの濃度が小さいマイクロニードルを用いた後、時間差をおいてポリグリセロールの濃度が高いマイクロニードルを用いることにより、時間の経過とともに投与量を指数関数的に増加させることが可能であることが示された。

（参考例：マウスの皮下注射による抗体産生量の測定）
　マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週齢、雌））の耳の皮膚に０．５μｇのＣｙ５－ＯＶＡを通常の皮下注射により投与した。投与スケジュールとして、（ａ）１回で全量投与（ボーラス投与）、（ｂ）０．１μｇ／日で５回に分けて投与、および（ｃ）５日間徐々に投与量を増加（指数関数的に増加）させながら投与した場合を比較した。１４日目に追加免疫としてボーラス注射を行い、２１日目にマウスの血清を回収して酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により抗体産生量を測定した。その結果、（ｃ）の指数関数的に投与量を増加させたマウスは、（ａ）および（ｂ）の投与スケジュールに基づいて投与したマウスに比べて、抗ＯＶＡＩｇＧの産生量が大きく増加した。すなわち、ＯＶＡの投与は、投与量が時間とともに徐々に増加するように行うことにより、抗体産生量を大きく増加できることが示された。

＜ｉｎ　ｖｉｖｏにおけるマイクロニードルを用いた薬剤放出量と抗体産生量の測定＞
　ｉｎ　ｖｉｖｏにおいてマイクロニードルに担持されたＣｙ５－ＯＶＡを放出させ、抗オボアルブミン抗体の産生量を測定した。

　具体的には、Ｃ５７ＢＬ／６マウス（８週齢、雌）の耳の皮膚に、上記マイクロニードルＡ、Ｂを下記のスケジュールで貼り付け、ｉｎ　ｖｉｖｏイメージングシステム（ＩＶＩＳ）を用いて蛍光を観察した。
（例２－１）Ｄｉｏｌ　ＭＮｓ：測定開始から、２個のマイクロニードルＢを使用した。
（例２－２）Ｍｏｃｋ　ＭＮｓ：測定開始から、２個のマイクロニードルＡを使用した。
（例２－３）Ｃｏｍｂｏ　ＭＮｓ：測定開始から３日間は１個のマイクロニードルＡを使用し、３日後から１個のマイクロニードルＢも追加して使用した。

　図８Ａは、上記スケジュールでマイクロニードルを使用したときのマウスの皮膚におけるＣｙ５－ＯＶＡの放出量を示す。横軸はマイクロニードルを貼付してからの日数、縦軸は放射効率を表す。図８Ａに示されるように、例２－３（Ｃｏｍｂｏ　ＭＮｓ）のスケジュールでは、時間とともに薬剤放出量が指数関数的に増加した。

　さらに、上記マイクロニードルを貼付したマウスそれぞれに、１４日目に免疫力を強化するためにボーラス注射を行い、２１日目にマイクロニードルを除去し、各マウスの血清を回収した。酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）により、血清中の抗ＯＶＡＩｇＧの産生量を測定した。結果を図８Ｂに示す。例２－３（Ｃｏｍｂｏ　ＭＮｓ）は、強いＩｇＧベースのＯＶＡ特異的免疫応答が見られ、例２－２（Ｍｏｃｋ　ＭＮｓ）および例２－１（Ｄｉｏｌ　ＭＮｓ）とそれぞれ比較して、約６倍および約２倍高い抗体量であった。よって、抗オボアルブミン抗体は、マイクロニードルＡを用いた後、時間差をおいてマイクロニードルＢを用いてＯＶＡの放出量を指数関数的に増加させることにより、免疫応答を大きく促進できることが示された。この結果は、上記参考例で注射によりＯＶＡを投与したときと同様の傾向であった。

＜コーティングを有するマイクロニードル＞
（ポリグリセロールでコーティングされたマイクロニードルＣの製造）
　上述のマイクロニードルＡを１００ｍｇ／ｍＬのテトラポリグリセロール溶液（溶媒：水）に浸漬し、１分間静置した。テトラポリグリセロールとして、Ｍｎ　ｅｘｐが２０ｋＤａの化合物を用いた。その後、１１０℃で１時間熱処理および乾燥を行うことで、上記マイクロニードルＡのニードルの表面にコーティングを形成した。

（ニードルの力学的強度の測定）
　各マイクロニードルのニードルの力学的強度を、ボンドテスター（デイジ社製万能型ボンドテスター、型番：５０００）により測定した。具体的には、マイクロニードルをボンドテスターに固定し、真空下でステンレスプローブをニードルの根元から２００μｍの位置にセットし、その後、ステンレスプローブを水平に動かすことによりニードルの最大応力を測定し、その値をニードルの力学的強度の指標とした。

　図９は、コーティングを有しないマイクロニードルＡ（Ｍｏｃｋ　ＭＮｓ）と、コーティングを有するマイクロニードルＣ（Ｔｅｔｒａｏｌ　ＭＮｓ）のニードルの力学的強度の比較を示す。マイクロニードルＣはポリグリセロールのコーティングを有することにより、ニードルの強度が高くなることが示された。

　［ポリグリセロールの用途例］
　以上、ポリグリセロールをマイクロニードルに適用した場合について記載した。しかし、本明細書に記載したポリグリセロールは、マイクロニードル以外の種々の用途にも適用することができる。以下にポリグリセロールの他の用途例を挙げる。例えば、ポリグリセロールの側鎖構造に抗炎症剤や抗炎症性ペプチドなどを導入することで、バイオ界面や炎症部位における炎症反応を抑制することが可能である。また、ポリグリセロールの側鎖構造に薬剤を導入することで、ポリエチレングリコールのようにバイオアベイラビリティを向上したり標的組織への集積性を増大させたりすることが可能である。さらに、ポリグリセロールの側鎖構造にアミノ酸のビルディングブロックを導入することで、液相でのペプチド合成が可能となる。近年ではポリエチレングリコールに対する抗体産出が問題となっているが、ポリグリセロールに親水基を導入することでポリエチレングリコールの代替材料として使用可能である。

　この出願は、２０２１年１月１３日に出願された日本出願特願２０２１－００３８３８を基礎とする優先権を主張し、その開示の全てをここに取り込む。

　１０　　マイクロニードル
　１００　　ベース部
　１０１　　リザーバ
　１０２　　シート
　１０３　　接着剤
　１１０　　ニードル
　２００　　型
　２０１　　キャビティ

Claims

　フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体と、
　下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールと、
を含む複合体。

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝５０～５０００である。）

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
　前記フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体中に、前記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールが分散している複合ゲル組成物である、請求項１に記載の複合体。
　前記複合ゲル組成物中の前記ポリグリセロールの割合が１体積％～２０体積％である請求項２に記載の複合体。
　前記複合ゲル組成物中の前記ポリグリセロールの割合が１．２５体積％～１０体積％である請求項３に記載の複合体。
　前記フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体は、フェニルボロン酸系単量体と、ゲル化剤と、架橋剤とを含む単量体混合物を共重合して得られる、請求項１から４のいずれか一項に記載の複合体。
　ベース部と、
　前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルであって、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するニードルと、
　を有し、
　前記ニードルは、請求項１に記載の複合体を含む、
　薬剤送達マイクロニードル。
　前記複合体が、請求項２～５のいずれか一項に記載の複合体である、請求項６に記載の薬剤送達マイクロニードル。
　前記ニードルが、ニードルのコアと前記コア上の少なくとも一部に形成されたコーティングとを有し、
　前記ニードルのコアが、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物または請求項２～５のいずれか一項に記載の複合ゲル組成物を含み、
　前記コーティングが前記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含む、請求項６に記載の薬剤送達マイクロニードル。
　前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバを有する請求項６～８のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードル。
　ａ１）下記一般式（Ｍ１）で表されるアルキルグリシジルエーテル、アリールグリシジルエーテルまたはグリシジルエステルを重合し、下記一般式（Ｐ１）で表される対応するポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を生成する工程（ａ１）、
　ａ２）得られたポリ（グリシジルアルキルエーテル）、ポリ（グリシジルアリールエーテル）またはポリ（グリシジルエステル）を加水分解し、下記式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジルアルコール）を生成する工程（ａ２）、および
　ａ３）得られた式（Ｐ２）で表されるポリ（グリシジルアルコール）にグリシドールを反応させて、式（Ｉ）で表されるポリグリセロールを生成する工程（ａ３）、
　を含む式（Ｉ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（式中、Ｚはアルキル基、アリール基またはアシル基を表し、Ｘは開始剤由来の基である。ｎ＝５０～５０００である。）
　下記一般式（Ｉ）で表されるポリグリセロールにグリシドールを反応させて下記一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを生成する工程を含む、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（式（Ｉ）および（ＩＩ）中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
　ｄ１）一般式（Ｍ２１）で表されるグリシジルジアセタールジエーテルを重合し、一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を生成する工程（ｄ１）、および
　ｄ２）得られた一般式（Ｐ２１）で表されるポリ（グリシジル　アセタールエーテル）を加水分解し、一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを生成する工程、
　を含む一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールの製造方法。

（Ｒ^１１およびＲ^１２は互いに独立してＨ、またはアルキル基を表す。Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
　下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを調製する工程と、
　フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を調製する工程と、
　前記単量体混合物を前記ポリグリセロールの存在下で共重合する工程と、を含む複合ゲル組成物の製造方法。

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝５０～５０００である。）

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
　前記単量体混合物は、前記フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤、架橋剤および溶媒を含む請求項１３に記載の複合ゲル組成物の製造方法。
　ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達マイクロニードルの製造方法であって、
　前記ベース部および前記ニードルに相当するキャビティが形成された型を用意する工程と、
　前記型の、少なくとも前記ニードルに相当するキャビティの部分に、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物と、下記一般式（Ｉ）および／または一般式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールとを含むプレゲル溶液を注入する工程と、
　前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して、前記ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物を形成する工程と、
　前記型から前記複合ゲル組成物を取り出す工程と、を含む、薬剤送達マイクロニードルの製造方法。

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝５０～５０００である。）

　（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
　第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルを用いて薬剤を投与する方法であって、
　前記第１の薬剤送達マイクロニードル及び前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、薬剤を担持し、かつ前記薬剤の透過性を有し、
　前記第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、
　前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、請求項６～９のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードルであり、
　前記第２のニードル中のポリグリセロールの含有量が、前記第１のニードル中のポリグリセロールの含有量より大きい、方法。
　前記第１のニードルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含まない、請求項１６に記載の方法。
　第１のニードルを有する第１の薬剤送達マイクロニードルと、第２のニードルを有する第２の薬剤送達マイクロニードルとを含むキットであって、
　前記第１の薬剤送達マイクロニードル及び前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、薬剤を担持し、かつ前記薬剤の透過性を有し、
　前記第１のニードルは、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含み、
　前記第２の薬剤送達マイクロニードルは、請求項６～９のいずれか一項に記載の薬剤送達マイクロニードルであり、
　前記第２のニードル中のポリグリセロールの含有量が、前記第１のニードル中のポリグリセロールの含有量より大きい、キット。
　前記第１のニードルが、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表されるポリグリセロールを含まない、請求項１８に記載のキット。
　第１の薬剤送達マイクロニードルを用いた後、時間差をおいて第２の薬剤送達マイクロニードルを用いる、請求項１８または１９に記載のキット。
　一般式（ＩＩ）：

（式中、Ｘは開始剤由来の基であり、ｎ＝１０～１０００である。）
で表される、ポリグリセロール。
　数平均分子量（Ｍｎ）が１５０ｋＤａ未満である、請求項２１に記載のポリグリセロール。