WO2023033144A1 - 薬剤送達デバイスおよびその製造方法 - Google Patents

薬剤送達デバイスおよびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2023033144A1
WO2023033144A1 PCT/JP2022/033116 JP2022033116W WO2023033144A1 WO 2023033144 A1 WO2023033144 A1 WO 2023033144A1 JP 2022033116 W JP2022033116 W JP 2022033116W WO 2023033144 A1 WO2023033144 A1 WO 2023033144A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
needle
porous body
gel
gel composition
delivery device
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/033116
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
拓也 宮崎
美智子 伊藤
裕子 松本
紗綾香 金井
亮 松元
Original Assignee
地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所
国立大学法人 東京医科歯科大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所, 国立大学法人 東京医科歯科大学 filed Critical 地方独立行政法人神奈川県立産業技術総合研究所
Publication of WO2023033144A1 publication Critical patent/WO2023033144A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a drug delivery device having a needle capable of carrying a drug and a manufacturing method thereof.
  • a microneedle is known as a device that transdermally administers drugs.
  • Microneedles for example, as disclosed in Patent Document 1, are provided as a patch in which a plurality of needles with a length of 1 mm or less carrying a drug to be administered are arranged in an array, and are attached to the skin surface to release the needles.
  • a drug is configured to be delivered via. Therefore, microneedles have the characteristic of being able to continuously administer drugs over a long period of time in a minimally invasive manner.
  • Patent Document 1 International Publication No. 2019/182099
  • microneedle-type drug delivery device When attaching a microneedle-type drug delivery device to the skin, it is necessary to press the device firmly against the skin so that the needle penetrates the skin sufficiently.
  • conventional microneedle type drug delivery devices mainly due to insufficient strength of the base portion (reservoir portion), it has been difficult to pressurize when puncturing.
  • conventional microneedles lack mechanical strength because the needles are very fine, and the needles may break or buckle when the needles puncture the skin.
  • materials with high mechanical strength generally have a dense structure, there is a possibility that the delivery performance of the drug may be lowered, for example, the amount of drug released from the needle may be decreased.
  • the present invention provides a microneedle-type drug delivery device having sufficient mechanical strength to facilitate pressurization during puncture while suppressing effects on drug delivery performance, and a manufacturing method thereof.
  • One of the purposes is to
  • the drug delivery device of the present invention comprises a base portion, at least one needle supported by the base; has the needle comprises a gel composition capable of carrying a drug and permeable to the drug;
  • the base portion has a porous body that serves as a reservoir for the drug carried by the needle.
  • a method for manufacturing a drug delivery device of the present invention is a method for manufacturing a drug delivery device having a base and at least one needle supported by the base, comprising: a step of preparing a porous body; molding the base portion and the needle using a mold so that the base portion has the porous body; including the needle comprises a gel composition capable of carrying a drug and permeable to the drug;
  • the molding step includes: injecting a pre-gel solution; polymerizing the monomer mixture in the pre-gel solution to form the gel composition; including.
  • physiological conditions means an aqueous solution adjusted to pH, temperature and ionic composition equivalent to those in vivo.
  • the pH is preferably 1 to 9, more preferably 7 to 8
  • the temperature is preferably 30 to 40° C.
  • the ion composition is preferably sodium chloride concentration of 100 to 200 mM.
  • the term “sintered body” means a product in which particles are fixed to each other by heating particulate matter while maintaining gaps between the particles, and not only inorganic material particles but also polymer particles are in contact with each other. Including those melted and adhered at
  • the term "about” is used in this application to refer to a range of 10% around the numerical value that follows. That is, about 30 mol % means a range of 27 mol % to 33 mol %.
  • a drug delivery device having a needle with sufficient mechanical strength when punctured and a manufacturing method thereof are provided.
  • FIG. 1 is a schematic cross-sectional view of a microneedle according to one aspect of the invention
  • FIG. FIG. 4A is a schematic cross-sectional view of a microneedle according to another embodiment of the present invention
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of one embodiment of a mold used to manufacture the microneedles shown in FIG. 1
  • FIG. 2 is a cross-sectional view of another form of mold used to manufacture the microneedle shown in FIG. 1
  • FIG. 4A is a schematic cross-sectional view of a microneedle according to another embodiment of the present invention
  • FIG. 10 is an enlarged photograph of the PE sheet-attached microneedles obtained in Experiments 2-1 and 2-2, viewed from the needle side.
  • FIG. 10 is a photograph of the skin surface of a mouse after application of PE sheet-attached microneedles obtained in Experiments 2-1 and 2-2.
  • a microneedle 10 having a base portion 100 and a plurality of needles 110 provided as a patch to be applied to the skin.
  • the base portion 100 is a sheet-like portion that supports a plurality of needles 110, can support these needles 110, and has mechanical strength to withstand pressure during puncture.
  • the plurality of needles 110 are configured as a needle array.
  • Needle 110 comprises a gel composition that is capable of carrying the drug to be delivered by the microneedle 10 and is permeable to the drug.
  • microneedle 10 will be described in more detail below.
  • Drugs that can be delivered using the drug delivery device of the present invention include, but are not limited to, proteins, peptides, nucleic acids, other macromolecular polymers, low molecular weight compounds, and the like.
  • a drug may be a therapeutic agent for a disease, a prophylactic agent, a vaccine, a nutritional supplement, or the like.
  • a particularly preferred drug is insulin.
  • Various natural insulins or modified insulins are available commercially or by synthesis.
  • As insulin for example, Humalin (registered trademark) may be used.
  • Humalin® is a human (genetically-recombinant) insulin marketed by Eli Lilly and Company.
  • Various types of insulin preparations have been developed, including rapid-acting, intermediate-acting, and sustained-acting types, and can be selected and used as appropriate.
  • the base portion 100 has a porous body.
  • the voids of the porous body can retain the drug carried by the needle 110, thus allowing the porous body to function as a reservoir for the drug.
  • the pores of the porous body may be filled with a gel composition, and the drug may be contained in the gel composition.
  • the porous body has a mechanical strength that suppresses bending of the base portion 100 due to the reaction force received from the skin when the needle 110 punctures (also referred to as piercing) the skin.
  • the entire base portion 100 may be made of a porous material, or part of the base portion 100 may be made of a porous material. When part of the base portion 100 is composed of a porous body, for example, as shown in FIG.
  • the base portion 100 constitutes a needle 110 that covers at least part of the outer surface of the porous body 100a. Further including a gel composition 100b having the same components as the gel composition.
  • the porous body functions as a reservoir from the viewpoint of continuity between the reservoir and the needle 110, and the base portion when the needle 110 is pierced into the skin.
  • the porous body is preferably located in a region on the needle 110 side so as to be in contact with the needle.
  • the base part 100 may be covered with a housing or a sheet for better retention of the drug.
  • the material and structure of the porous body are not particularly limited as long as it has the above mechanical strength.
  • a polymer sintered body obtained by sintering polymer particles can be used as the porous body.
  • Polyethylene (PE) can be mentioned as a polymer used for the polymer sintered body.
  • the particle size is not particularly limited as long as it is possible to secure voids for holding the drug.
  • preferred particle size ranges include an average particle size of 10 ⁇ m or more, or 20 ⁇ m or more, and an average particle size of 300 ⁇ m or less, 200 ⁇ m or less, 100 ⁇ m or less, or 60 ⁇ m or less.
  • the porosity of the porous body can be arbitrarily determined according to the mechanical strength required for the base portion 100 and the amount of drug that the base portion 100 should retain.
  • the preferred porosity range may be 20% or more, 30% or more, or 40% or more, and may be 80% or less, 70% or less, or 60% or less.
  • the thickness of the porous body (the length in the direction parallel to the direction in which force is applied when the microneedle 10 is inserted into the skin) is determined according to the required mechanical strength, stickability to the skin, and the like.
  • a preferable thickness range may be 1 mm or more, or 1.5 mm or more, and may be 3 mm or less, or 2.5 mm or less.
  • porous body of this embodiment for example, a porous PE sheet using Sanfine (registered trademark) manufactured by Asahi Kasei Corporation, which is an ultra-high molecular weight polyethylene, can be used.
  • Sanfine registered trademark
  • a porous PE sheet having a thickness of about 2 mm, an apparent density of about 500 kg/m 2 , a porosity of about 50%, and an average pore diameter of about 160 ⁇ m can be used.
  • the base part 100 has a porous body that functions as a drug reservoir, so that the drug can be released over a long period of time (for example, 7 days).
  • a microneedle that can release a drug over a long period of time can be suitably used as an insulin delivery microneedle that administers insulin as a drug according to the blood glucose concentration.
  • the planar shape of the base portion 100 may be any shape such as circular, elliptical, and polygonal, and may be rectangular, for example.
  • the length of the needle 110 is long enough to reach the stratum corneum when the needle 110 pierces the skin, and is preferably 5 mm or less, more preferably 1 mm or less.
  • the number and placement of needles 110 may be arbitrary.
  • a plurality of needles 110 can be arranged in an M ⁇ N matrix (M and N are integers from 1 to 30).
  • 10 ⁇ 12 needles 110 are arranged at a pitch of 500 ⁇ m in a rectangular area of 8 mm ⁇ 8 mm.
  • Needle 110 may have any shape as long as it has a tip that can penetrate the skin, and may preferably be conical or pyramidal, for example pyramidal.
  • Needle 110 can include any component so long as it is permeable to the drug, depending on the drug to be delivered.
  • preferred components of the needle 110 when the microneedle 10 is used as a device for delivering insulin as a drug according to blood glucose concentration will be described.
  • Needle 110 can include a gel composition, at least at the tip, including a copolymer including phenylboronic acid-based monomer units.
  • the gel composition is specifically obtained by copolymerizing a monomer mixture containing a phenylboronic acid-based monomer as described later, and as a result, a gel having a crosslinked molecular structure of the copolymer is obtained. be done.
  • “monomer unit” means a structural unit in a (co)polymer derived from a monomer, and in the following description, “monomer” means “monomer unit”. may also be used.
  • a phenylboronic acid-based monomer is represented by the following formula: (Wherein, X represents a substituent, preferably F, and n represents an integer of 1 to 4.) means a monomer having a phenylboronic acid functional group represented by
  • Insulin delivery microneedles utilize the mechanism by which the phenylboronic acid structure changes its structure depending on the glucose concentration, as described below.
  • Phenylboronic acid dissociated in water reversibly binds to sugar molecules and maintains the above equilibrium state.
  • PBA Phenylboronic acid dissociated in water
  • a gel composition that can be suitably used is a gel composition containing a copolymer containing a phenylboronic acid-based monomer unit having the properties described above.
  • the gel composition is not particularly limited, but includes, for example, those described in Japanese Patent No. 5,696,961.
  • the phenylboronic acid-based monomer used for preparing the gel composition is not limited, but is represented, for example, by the following general formula.
  • R is H or CH3 , F is independently present, n is either 1, 2, 3 or 4, and m is 0 or an integer greater than or equal to 1].
  • the above phenylboronic acid-based monomer is a fluorinated phenylboronic acid in which hydrogen on the phenyl ring is substituted with 1 to 4 fluorine atoms (hereinafter sometimes referred to as "FPBA" in this specification) and has a structure in which the carbon of the amide group is bonded to the phenyl ring.
  • FPBA fluorine atoms
  • the phenylboronic acid-based monomer having the above structure has high hydrophilicity, and since the phenyl ring is fluorinated, the pKa can be set to 7.4 or less, which is the biological level.
  • this phenylboronic acid-based monomer not only acquires the ability to recognize sugars in a biological environment, but also enables copolymerization with gelling agents and cross-linking agents, which will be described later, due to unsaturated bonds, and increases glucose concentration. It can result in a gel that undergoes a phase change depending on it.
  • a phenylboronic acid-based monomer when m is 1 or more can have a lower pKa than a phenylboronic acid-based monomer when m is 0.
  • m is, for example, 20 or less, preferably 10 or less, more preferably 4 or less.
  • phenylboronic acid-based monomer is a phenylboronic acid-based monomer in which n is 1 and m is 2, which is particularly preferred as a phenylboronic acid-based monomer of 4-(2- Acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid, AmECFPBA).
  • the gel composition can be prepared from a gelling agent having a property (biocompatibility) that does not cause toxic or adverse effects on biological functions in vivo, the above phenylboronic acid-based monomer, and a cross-linking agent. .
  • the preparation method is not particularly limited, but a monomer containing a gelling agent, a phenylboronic acid-based monomer, and a cross-linking agent, which will be the main chain of the gel (copolymer), at a predetermined molar ratio It can be prepared by mixing the components and polymerizing the monomers.
  • a polymerization initiator is optionally used for the polymerization.
  • the gel composition contains insulin in advance.
  • insulin can be diffused into the gel by immersing the gel in an aqueous solution such as phosphate buffer solution (PBS) containing insulin at a predetermined concentration.
  • PBS phosphate buffer solution
  • the gel taken out of the aqueous solution is immersed in, for example, hydrochloric acid for a predetermined period of time to form a thin dehydration shrinkage layer (called a skin layer) on the surface of the gel body, thereby encapsulating (loading) the drug in the needle 110.
  • PBS phosphate buffer solution
  • a suitable ratio of the gelling agent, the phenylboronic acid-based monomer, and the cross-linking agent may be any composition capable of controlling the release of insulin according to the glucose concentration under physiological conditions. etc., and is not particularly limited.
  • the present inventors have already prepared gels by combining various phenylboronic acid-based monomers with gelling agents and cross-linking agents in various ratios, and have studied their behavior (see, for example, Japanese Patent No. 5622188). see).
  • a person skilled in the art can obtain a gel having a suitable composition based on the description of this specification and technical information reported in the art.
  • a gel body formed by a copolymer obtained from a gelling agent, a phenylboronic acid-based monomer, and a cross-linking agent can swell or contract in response to glucose concentration while maintaining a pKa of 7.4 or less. If it is possible to form a gel, the gel can be prepared by setting the charging molar ratio of the gelling agent/phenylboronic acid-based monomer to an appropriate value.
  • the gelling agent may be any biocompatible material that has biocompatibility and can gel, for example, a biocompatible acrylamide-based monomer.
  • a biocompatible acrylamide-based monomer include N-isopropylacrylamide (NIPAAm), N,N-dimethylacrylamide (DMAAm), N,N-diethylacrylamide (DEAAm) and the like.
  • the cross-linking agent may be any substance that similarly has biocompatibility and can cross-link the monomers.
  • N'-methylenebismethacrylamide (MBMAAm) and various cross-linking agents are included.
  • the gel composition comprises N-isopropylmethacrylamide (NIPAAm), 4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), and N, It is obtained by dissolving N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) in a solvent in an appropriate compounding ratio and polymerizing it. Polymerization can be carried out under ambient and aqueous conditions.
  • NIPAAm N-isopropylmethacrylamide
  • AmECFPBA 4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid
  • N It is obtained by dissolving N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) in a solvent in an appropriate compounding ratio and polymerizing it. Polymerization can be carried out under ambient and aqueous conditions.
  • any solvent that can dissolve the monomer can be used as the solvent.
  • solvents include, for example, water, alcohols, dimethylsulfoxide (DMSO), dimethylformamide (DMF), tetrahydrofuran (THF), ionic liquids and combinations of one or more thereof.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • DMF dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • ionic liquids ionic liquids and combinations of one or more thereof.
  • a methanol aqueous solution can be preferably used as a solvent.
  • a pre-gel solution is prepared by dissolving a gelling agent, PBA, and a cross-linking agent in such a solvent, and polymerization is performed.
  • the phenylboronic acid-based monomer is copolymerized with the gelling agent and the cross-linking agent to form the gel body.
  • Insulin can be diffused in this gel, and the surface of the gel body can be surrounded by a dehydration contraction layer.
  • the gel forming the needle 110 expands when the glucose concentration increases. Along with this, the dehydration contraction layer disappears, and the insulin in the gel can be released to the outside.
  • such a gel composition can autonomously release insulin in response to glucose concentration.
  • Catalysts such as initiators and accelerators can be used for polymerization.
  • an initiator for example, ammonium persulfate (APS) can be used.
  • Tetramethylethylenediamine (TEMED), for example, can be used as an accelerator.
  • 6.2 ⁇ l of 10% by weight ammonium persulfate and 12 ⁇ l of tetramethylethylenediamine were added to each 1 ml of pregel solution, and polymerization was carried out at room temperature. Gelation started within 10 minutes.
  • the gel composition may be a composite gel composition containing silk fibroin (SF) in addition to a copolymer containing phenylboronic acid-based monomer units.
  • This composite gel composition is obtained by copolymerizing a monomer mixture containing a phenylboronic acid-based monomer in the presence of SF. are distributed almost uniformly.
  • the SF contained in the composite gel composition can also be used for the base portion 100.
  • SF imparts mechanical strength to needle 110 .
  • the amount of SF (solid content weight) can be determined so that the mechanical strength of the microneedle has a suitable value, but the monomer (phenylboronic acid-based monomer, gelling agent and cross-linking agent) It can be, for example, 10 to 90 parts by weight, preferably 24 to 60 parts by weight, and more preferably 40 to 60 parts by weight, relative to 100 parts by weight in total.
  • the mechanical strength of the composite gel composition can be increased by increasing the weight fraction of SF with respect to the total amount of monomers. However, the higher the SF weight fraction, the lower the monomer concentration. If the monomer concentration is too low, it becomes difficult to form a gel composition, so it is important to determine the weight fraction of SF with respect to the total monomers within a range that does not inhibit the formation of the gel composition.
  • the composite gel composition comprises N-isopropylmethacrylamide (NIPAAm), 4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), N,N'-methylenebisacrylamide It is obtained by dissolving (MBAAm) and SF in a solvent in an appropriate mixing ratio to prepare a pre-gel solution and polymerizing this.
  • the pre-gel solution may optionally contain a gelling agent, PBA and a cross-linking agent. Polymerization is preferably carried out under ambient and aqueous conditions to avoid denaturation of the SF.
  • SF has the property of easily gelling
  • the gelling agent, PBA, cross-linking agent, etc. are dissolved in a solvent, and then SF is added to the solution in the form of an SF solution. It is preferable to
  • an alcohol aqueous solution can be used such that the volume % of methanol in the pre-gel solution before the addition of SF is, for example, 40 volume %.
  • the preferred vol% of methanol in the pre-gel solution after SF addition is 3vol% to 30vol%, more preferably 5vol% to 20vol%, most preferably 8vol%.
  • PBA has a low solubility in ethanol. Therefore, it is preferable that the volume % of ethanol in the pre-gel solution before the addition of SF is 60% by volume, which is higher than in the case of using an aqueous methanol solution.
  • the gel composition may contain a monomer having a hydroxyl group such as N-hydroxyethylacrylamide (NHEAAm). This results in a gel composition that is resistant to temperature changes.
  • NHEAAm N-hydroxyethylacrylamide
  • Such gel compositions include the following aspects.
  • the monomer of general formula (2) above has a hydroxyl group in the molecule.
  • the hydroxyl groups increase the hydrophilicity of the gel to offset the hydrophobicity due to the boronic acid, and act on the boronic acid in the gel to prevent excessive swelling of the gel. It is considered to have an effect.
  • the upper limit of m is not particularly limited, it is, for example, 20 or less, preferably 10 or less, and more preferably 4 or less.
  • hydroxyl-based monomers examples include monomers in which R 1 is hydrogen, m is 1, and R 2 is OH, which are particularly preferred as hydroxyl-based monomers.
  • Hydroxyethylacrylamide N-(Hydroxyethyl)acrylamide, NHEAAm.
  • NHEAAm N-(Hydroxyethyl)acrylamide
  • R2 may be a sugar derivative such as a catechol group or a glycolyl group.
  • a monosaccharide can be, for example, glucose.
  • the hydroxyl-based monomer represented by the general formula (2) is, for example, 1 mol% or more, 5 mol% or more, 10 mol% or more, 15 mol% or more, 20 mol% or more, 25 mol% or more, 30 mol% or more in the gel composition. , 35 mol % or more, 40 mol % or more, 45 mol % or more, 50 mol % or more, or 60 mol % or more. Further, the hydroxyl-based monomer represented by the general formula (2) is, for example, 90 mol% or less, 80 mol% or less, 70 mol% or less, 60 mol% or less, 50 mol% or less, 45 mol% or less, 40 mol% or less in the gel composition.
  • the hydroxyl-based monomer represented by the general formula (2) is contained in the gel composition, for example, 10 mol% to 90 mol%, 15 mol% to 45 mol%, 20 mol% to 40 mol%, or 25 mol% to The ratio may be within the range of 35 mol %. Concentration ranges can be specified by any combination of the above upper and lower limits. A preferred proportion of hydroxyl-based monomers is about 10 mol %.
  • the gel composition comprises a gelling agent having a property (biocompatibility) that does not cause toxic or adverse effects on biological functions in vivo, the above phenylboronic acid-based monomer, and the above-described hydroxyl-based monomer. and a cross-linking agent.
  • the method for preparing the gel is not particularly limited. It can be prepared by mixing at a charged molar ratio and allowing a polymerization reaction to occur. A polymerization initiator is optionally used for the polymerization.
  • polymerization initiator for example, 2,2'-azobisisobutyronitrile (AIBN), 1,1'-azobis (cyclohexanecarbonitrile) (ABCN) and other known initiators to those skilled in the art can be used.
  • AIBN 2,2'-azobisisobutyronitrile
  • ABCN 1,1'-azobis (cyclohexanecarbonitrile)
  • the proportion of polymerization initiator added to the gel composition can be, for example, about 0.1 mol %.
  • the polymerization reaction can be carried out, for example, using dimethylsulfoxide (DMSO) as a reaction solvent, the reaction temperature can be, for example, 60° C., and the reaction time can be, for example, 24 hours. can be adjusted as appropriate by those skilled in the art.
  • DMSO dimethylsulfoxide
  • a preferred embodiment of the gel composition containing a monomer having a hydroxyl group includes, for example, N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm) as a gelling agent (main chain) and 4-(2 -acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), N-hydroxyethylacrylamide (NHEAAm) as a hydroxyl-based monomer, N,N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) as a cross-linking agent, and polymerization initiator
  • NIPMAAm N-isopropylmethacrylamide
  • AmECFPBA 4-(2 -acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid
  • NHEAAm N-hydroxyethylacrylamide
  • MBAAm N,N'-methylenebisacrylamide
  • polymerization initiator For example, 2,2'-azobisisobutyronit
  • a gel body that can be formed by a gel composition comprising a gelling agent, a phenylboronic acid-based monomer, a hydroxyl-based monomer, and a cross-linking agent can swell or shrink in response to glucose concentration.
  • gels can be prepared by setting the charging molar ratio of gelling agent/phenylboronic acid-based monomer/hydroxyl-based monomer/crosslinking agent to various other numerical values.
  • the gel composition contains N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), 4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), N-hydroxyethylacrylamide (NHEAAm), N,N'- It may be prepared by polymerizing methylene bisacrylamide (MBAAm) at a charge molar ratio of about 62/about 27/about 11/about 5 (mol %).
  • NIPMAAm N-isopropylmethacrylamide
  • AmECFPBA 2-acrylamidoethylcarbamoyl-3-fluorophenylboronic acid
  • NHEAAm N-hydroxyethylacrylamide
  • N,N'- It may be prepared by polymerizing methylene bisacrylamide (MBAAm) at a charge molar ratio of about 62/about 27/about 11/about 5 (mol %).
  • the gel composition containing a monomer having a hydroxyl group includes, for example, N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm) as a gelling agent (main chain) and 4-( 2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA), N-(2-hydroxyethyl)acrylamide (NHEAAm) as a hydroxyl-based monomer, N,N'-methylenebis(acrylamide) (MBAAm) as a cross-linking agent ) is added to the solvent at a charged molar ratio of, for example, about 60.7/about 10.7/about 23.8/about 4.8, and photopolymerized using a photopolymerization initiator as a polymerization initiator.
  • NIPMAAm N-isopropylmethacrylamide
  • AmECFPBA 2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid
  • the gel composition may be prepared by preparing NIPMAAm, AmECFPBA, NHEAAm, and MBAAm at molar ratios of 55-65 mol %, 8-12 mol %, 20-25 mol %, and 2-8 mol %, respectively.
  • a photopolymerization initiator for example, Irgacure can be used.
  • the solvent for example, a solution in which water and methanol are mixed at a volume ratio of 4/6 can be used.
  • Base portion 100 and needle 110 may be integrally formed using micromolding techniques using a mold.
  • a microneedle mold 200 as shown in FIG. 2 can be used as the mold.
  • Microneedle mold 200 can have a cavity (recess) 201 corresponding to the combined shape of base portion 100 and needle 110 (see FIG. 1).
  • a solution (pre-gel solution) obtained by dissolving a monomer mixture containing the monomers constituting the needle 110 in a solvent is poured (injected) into the portion of the cavity 201 corresponding to the needle 110 of the microneedle mold 200.
  • the amount of the solution poured into the microneedle mold 200 is such that at least the portion of the cavity 201 corresponding to the needle 110 is filled with the solution.
  • a previously prepared porous body corresponding to the base portion 100 for example, the porous PE sheet described above
  • the porous body is inserted into the microneedle mold 200 so that the liquid surface of the solution is in contact with the porous body at the portion where the solution and the porous body face each other.
  • the monomer mixture After inserting the porous body into the microneedle mold 200, the monomer mixture is polymerized by an appropriate method. By polymerizing the monomer mixture, the pre-gel solution becomes a gel composition, and a molded body in which the base portion 100 containing the porous body and the needle 110 made of the gel composition are integrated is obtained.
  • the microneedle 10 is manufactured by removing the obtained molded body from the microneedle mold 200 .
  • a prepared porous body is placed in the portion of the cavity 201 corresponding to the base portion 100 of the microneedle mold 200.
  • the pre-gel solution is injected into the cavity 201 of the microneedle mold 200 in this state.
  • the monomer mixture of the pre-gel solution can then be polymerized to form a gel.
  • a microneedle having a configuration as shown in FIG. 1A can be obtained.
  • the voids of the porous body are filled with the gel composition.
  • the microneedle mold 200 may be a flat microneedle mold 200 having only cavities 201 corresponding to the needles 110, as shown in FIG. 2A.
  • the porous body is placed on the microneedle mold 200 so as to cover the cavity 201 .
  • the pre-gel solution is made into a gel composition and integrated with the porous body.
  • the gel composition is also peeled off together with the porous body, thereby manufacturing the microneedle 10 in which the needle 110 and the base portion 100 are integrated.
  • the needle 110 has a very fine structure with respect to the concentration of the pre-gel solution into the cavity 201.
  • the needle It is important to fill the solution to the top of the portion of cavity 201 corresponding to 110 . Therefore, it is preferable to perform centrifugation or vacuum treatment before polymerizing the solution.
  • a centrifuge can be used for centrifugation. More specifically, the solution-filled microneedle mold 200 is placed in a falcon tube and centrifuged using a centrifuge. Thereby, the solution can be filled up to the tip of the cavity 201 .
  • the vacuum treatment is, for example, forming the microneedle mold 200 with a porous material, placing the microneedle mold 200 under reduced pressure to remove the air in the microneedle mold 200, and then pouring the solution into the microneedle mold 200. can be done by Thereby, the solution can be filled up to the tip of the portion of the cavity 201 corresponding to the needle 110 .
  • Polydimethylsiloxane (PDMS) for example, can be used as the porous material forming the microneedle mold 200 .
  • the porous body 101a may partially or wholly contain the gel composition 101b.
  • gel composition 101b is preferably present at least in a region in contact with needle 110 .
  • Gel composition 101b contained in porous body 101a may be the same as or different from the gel composition forming needle 110 .
  • the porous body 101a and the needle 110 are structurally continuous, that is, the gel composition 101b contained in the porous body 101a, It is believed that it is preferably the same as the gel composition that makes up the needle 110 .
  • a microneedle having a porous body 101a containing a gel composition 101b can be produced, for example, as follows. First, a solution (pre-gel solution) obtained by dissolving a monomer mixture containing materials constituting a gel composition in a solvent is added from one side of the sheet-like porous body 101a prepared in advance. The amount of gel composition 101b contained in porous body 101a can be controlled by the amount of pre-gel solution added at this time. After that, the pre-gel solution added to the porous body 101a is gelled by an appropriate method. As a result, porous body 101a containing gel composition 101b is obtained.
  • a pre-gel solution for needles is poured into the portion of the cavity corresponding to the needle of the mold for microneedle molding, and the porous body 101a containing the gel composition 101b obtained above is placed thereon. Thereafter, by gelling the pre-gel solution for the needle by an appropriate method, a microneedle in which the needle 110 is integrated with the porous body 101a containing the gel composition 101b is obtained.
  • the final is possible to obtain the base portion 100 having the porous body 101a containing the gel composition 101b.
  • the reason for this is that when the porous body 101a is placed on the pre-gel solution for molding the needle 110, part of the pre-gel solution permeates the porous body 101a due to capillary action depending on the viscosity of the pre-gel solution. This is because the gel composition is obtained by gelling the pre-gel solution for the needle 110 . However, in this case, it is difficult to control the amount of the gel composition contained in the porous body 101a. can affect sexuality.
  • the content of the gel composition 101b in the porous body 101a can be easily controlled.
  • Irgacure 651 was added to this as a photopolymerization initiator at a concentration of 40 mg/mL and dissolved at 50° C. for 10 minutes to obtain a pregel solution. During the dissolution of the monomer, the dissolution of the monomer was accelerated by ultrasonic irradiation (irradiation time: 10 minutes, frequency: 35 kHz).
  • a portion of the obtained pregel solution was prepared in advance on a porous PE sheet (thickness: 2 mm, average PE particle diameter: 200 ⁇ m, apparent density: 500 kg/m 2 , porosity: 49%, average porosity). Pore size: 157 ⁇ m), and the pregel solution was permeated into the porous PE sheet.
  • the porous PE sheet permeated with the pregel solution was irradiated with ultraviolet rays to polymerize the monomers and gel the pregel solution.
  • the ultraviolet irradiation conditions were a wavelength of 365 nm, an illuminance of 155 mW/cm 2 and an irradiation time of 30 seconds. Then, it was dried for 24 hours to obtain a gel-containing PE sheet.
  • a portion of the pregel solution obtained above was poured into a polydimethylsiloxane (PDMS) microneedle mold until the portion of the cavity corresponding to the needle was filled with the pregel solution.
  • the microneedle mold into which the pregel solution was poured was degassed in a desiccator. After that, the gel-containing PE sheet was inserted into the microneedle mold, and the microneedle mold was irradiated with ultraviolet rays from the tip of the needle to polymerize the monomer and gel the pregel solution in the mold.
  • the ultraviolet irradiation conditions were a wavelength of 365 nm, an illuminance of 155 mW/cm 2 and an irradiation time of 60 seconds.
  • Microneedles consisting only of a gel composition were obtained in the same manner as in Experiment 1 except that the gel-containing PE sheet was not used and the pregel solution was poured into the microneedle mold up to the portion of the cavity corresponding to the base portion. rice field.
  • Example 2-2> A microneedle with a PE sheet was obtained in the same manner as in Experiment 2-1, except that PE particles with an average particle size of 60 ⁇ m were used.
  • FIG. 4 shows enlarged photographs of the PE sheet-attached microneedles obtained in Experiments 2-1 and 2-2, viewed from the needle side. From FIG. 4, it was confirmed that the PE sheet-attached microneedles had high moldability when the average particle size was both 25 ⁇ m and 60 ⁇ m.
  • FIG. 5 shows a photograph of the skin surface of the mouse after the PE sheet-attached microneedles were attached.
  • microneedle-derived holes were confirmed on the mouse skin surface by trypan blue staining for both average particle sizes of 25 ⁇ m and 60 ⁇ m. From this, it was confirmed that the PE sheet-attached microneedles have excellent skin-penetrating properties.
  • microneedle 100 base portion 101a porous body 101b gel composition 110 needle 200 microneedle mold 201 cavity

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、穿刺する際に十分な機械的強度を持つ、マイクロニードル型薬剤送達デバイスを提供する。マイクロニードル１０は、ベース１００部と、ベース部１００に支持された少なくとも１つのニードル１１０とを有する。ニードル１１０は、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含む。ベース部１００は、ニードル１１０が担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する。

Description

薬剤送達デバイスおよびその製造方法
　本発明は、薬剤を担持することのできるニードルを有する薬剤送達デバイスおよびその製造方法に関する。
　薬剤を経皮的に投与するデバイスとしてマイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、例えば特許文献１に開示されるように、投与する薬剤を担持した長さが１ｍｍ以下の複数のニードルをアレイ状に配列したパッチとして提供され、皮膚表面に貼付することでニードルを経由して薬剤が送達されるように構成される。そのため、マイクロニードルは、低侵襲的に、かつ長時間にわたって連続的に薬剤を投与できるという特徴を有している。
　特許文献１：国際公開第２０１９／１８２０９９号
　マイクロニードル型薬剤送達デバイスを皮膚に装着する際には、ニードルが皮膚に十分に突き刺さるように、デバイスを皮膚にしっかりと押し当てる必要がある。しかしながら、従来のマイクロニードル型薬剤送達デバイスは、主にベース部分（リザーバ部分）の強度が不十分なために、穿刺する際に加圧しにくいことがあった。また、従来のマイクロニードルは、ニードルが非常に微細であることから力学的強度が不足し、ニードルを皮膚に穿刺する際にニードルが折れたり座屈したりすることがあった。これを防止するため、ニードルを高い力学的強度を有する材料で構成したり、ニードルの表面を高い力学的強度を有する材料でコーティングしたりすることが考えられる。しかし一般に、力学的強度が高い材料は密な構造を有しているため、ニードルからの薬剤の放出量が減少するなど薬剤の送達能が低下する可能性があった。
　本発明は、薬剤の送達能への影響を抑制しつつ、穿刺する際の加圧を容易にするのに十分な機械的強度を持った、マイクロニードル型薬剤送達デバイスおよびその製造方法を提供することを目的の一つとする。
　本発明の薬剤送達デバイスは、ベース部と、
　前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
　を有し、
　前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
　前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する。
　本発明の薬剤送達デバイスの製造方法は、ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
　多孔質体を用意する工程と、
　前記ベース部が前記多孔質体を有するように、型を用いて前記ベース部および前記ニードルを成型する工程と、
　を含み、
　前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
　前記成型する工程は、
　　プレゲル溶液を注入する工程と、
　　前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して前記ゲル組成物を形成する工程と、
　を含む。
　（用語の定義）
　本出願において、「生理的条件」とは、生体内と同等のｐＨ、温度およびイオン組成に調整された水溶液を意味する。例えば、ｐＨは、好ましくは１～９、さらに好ましくは７～８、温度は、好ましくは３０～４０℃、イオン組成は、塩化ナトリウム濃度が好ましくは１００～２００ｍＭである。
　本出願において、用語「焼結体」は、粒子状物質を加熱することによって、粒子間の空隙を保ちながら粒子同士が固着したものを意味し、無機物質粒子だけでなく、ポリマー粒子が接触箇所で溶融固着したものも含む。
　また、本出願において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。すなわち、約３０ｍｏｌ％は２７ｍｏｌ％～３３ｍｏｌ％の範囲を意味する。
　本発明によれば、穿刺する際に十分な機械的強度を持つニードルを有する薬剤送達デバイスおよびその製造方法が提供される。
本発明の一形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 本発明の他の形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の一形態の断面図である。 図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の他の形態の断面図である。 本発明の他の形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルの、ニードル側から見た拡大写真である。 実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真である。
　図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分であり、これらニードル１１０を支持でき、穿刺時の加圧に耐えうる機械的強度を有している。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、このマイクロニードル１０が送達する薬剤を担持することができ、かつ、薬剤の透過性を有する、ゲル組成物を含む。
　以下、マイクロニードル１０についてより詳しく説明する。
　［薬剤］
　本発明に係る薬剤送達デバイスを用いて送達され得る薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
　［ベース部］
　ベース部１００は、多孔質体を有する。多孔質体の空隙にはニードル１１０が担持する薬剤を保持することができ、よって、多孔質体を薬剤のリザーバとして機能させることができる。例えば、多孔質体の空隙にゲル組成物を充填し、そのゲル組成物中に薬剤を含ませてもよい。多孔質体は、ニードル１１０を皮膚に穿刺（刺入ともいう）する際に皮膚から受ける反力によるベース部１００の撓みを抑制する力学的強度を有する。ベース部１００の全体が多孔質体で構成されてもよいし、ベース部１００の一部が多孔質体で構成されてもよい。ベース部１００の一部が多孔質体で構成される場合としては、例えば、図１Ａに示すように、ベース部１００が、多孔質体１００ａの外面の少なくとも一部を覆う、ニードル１１０を構成するゲル組成物と同じ成分のゲル組成物１００ｂをさらに有することが挙げられる。ベース部１００の一部が多孔質体で構成される場合、多孔質体がリザーバとして機能するためのリザーバとニードル１１０との連続性の観点、およびニードル１１０を皮膚に刺入する際のベース部１００の撓み抑制の観点から、多孔質体はニードル１１０側の領域にニードルと接して位置していることが好ましい。なお、薬剤の良好な保持のために、ベース部１００はハウジングまたはシートにより覆われていてもよい。
　多孔質体は、上記の力学的強度を有する限り、材料および構造は特に限定されない。本形態では、ポリマー粒子を焼結したポリマー焼結体を多孔質体として用いることができる。ポリマー焼結体に用いるポリマーとしては、ポリエチレン（ＰＥ）を挙げることができる。粒子のサイズは、薬剤を保持する空隙を確保できる限り特に限定されない。例えば、好ましい粒子のサイズの範囲としては、平均粒子径が１０μｍ以上、または２０μｍ以上であってよく、また、平均粒子径が３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または６０μｍ以下であってよい。多孔質体の気孔率は、ベース部１００に必要とされる力学的強度およびベース部１００が保持すべき薬剤の量に応じて任意に定めることができる。例えば、好ましい気孔率の範囲としては、２０％以上、３０％以上または４０％以上であってよく、また８０％以下、７０％以下または６０％以下であってよい。また、多孔質体の厚さ（マイクロニードル１０を皮膚に刺入する際に力を加える方向に平行な方向での長さ）は、要求される力学的強度および皮膚への貼付性などに応じて定めることができ、好ましい厚さの範囲は、１ｍｍ以上、または１．５ｍｍ以上であってよく、また、３ｍｍ以下、または２．５ｍｍ以下であってよい。
　本形態の多孔質体として、例えば、超高分子量ポリエチレンである旭化成社製サンファイン（登録商標）を用いた多孔質ＰＥシートを用いることができる。このような多孔質ＰＥシートとして、厚さが約２ｍｍ、見掛け密度が約５００ｋｇ／ｍ２、気孔率が約５０％、平均気孔径が約１６０μｍの多孔質ＰＥシートを用いることができる。
　ベース部１００が、薬剤のリザーバとして機能する多孔質体を有することで、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。
　ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。
　［ニードル］
　（配置および形状）
　ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは１ｍｍ以下であってよい。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくは円錐形状または角錐形状、例えばピラミッド形状とすることができる。
　（成分）
　ニードル１１０は、送達する薬剤に応じて、薬剤の透過性を有している限り、任意の成分を含むことができる。以下、マイクロニードル１０を、薬剤としてインスリンを血中グルコース濃度に応じて送達するデバイスとして用いる場合に好ましいニードル１１０の成分について説明する。
　ニードル１１０は、少なくとも先端部が、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物を含むことができる。ゲル組成物は、具体的には後述するようにフェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造を有するゲルが得られる。本出願において、「単量体ユニット」は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、以下の説明において「単量体」を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。フェニルボロン酸系単量体とは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 （式中、Ｘは置換基を示し、好ましくはＦであり、ｎは１～４の整数を表す。）
で表されるフェニルボロン酸官能基を有する単量体を意味する。
　＜ゲル組成物＞
　インスリン送達マイクロニードルでは、以下に記載するような、フェニルボロン酸構造がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　水中で解離したフェニルボロン酸（以下、本明細書において「ＰＢＡ」と表記することもある）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。ニードル１１０が皮膚に穿刺された状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。この性質をインスリンの放出制御のために利用する。
　好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、特に限定するものではないが、例えば特許第５６９６９６１号公報に記載されたものが挙げられる。
　ゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３または４のいずれかであり、ｍは０または１以上の整数である。］
　上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸（以下、本明細書では「ＦＰＢＡ」と表記することもある）基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
　上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。
　一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍは例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
　上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。
　ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、ゲル（共重合体）の主鎖となるゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤を、所定の仕込みモル比で含む単量体成分と混合し、単量体を重合反応させることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
　ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、ニードル１１０に薬剤を内包（ローディング）させることができる。 
　ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤および架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第５６２２１８８号公報を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載および当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。
　ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤から得られる共重合体によって形成されるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、ｐＫａ７．４以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体の仕込みモル比を、適宜の数値に設定してゲルを調製することができる。
　ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系単量体が挙げられる。具体的には、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）等が挙げられる。
　また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、単量体を架橋できる物質であればよく、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）その他種々の架橋剤が挙げられる。 
　好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、適宜配合比で溶媒に溶解し、重合することによって得られるものである。重合は、常温および水性条件下で行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でもメタノール水溶液を溶媒として好ましく用いることができる。
　このような溶媒に、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を溶解したプレゲル溶液を作製し、重合を行う。
　上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤および架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。この構成をニードル１１０に適用することで、例えばｐＫａ７．４以下であり、温度３５℃～４０℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると、ニードル１１０を構成するゲルが膨張する。これに伴って、脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。
　一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。
　従って、このようなゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。
　重合には、開始剤、促進剤などの触媒を用いることができる。開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。促進剤としては、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を用いることができる。この場合、プレゲル溶液１ｍｌごとに、１０重量％の過硫酸アンモニウム６．２μｌおよびテトラメチルエチレンジアミン１２μｌを加え、室温にて重合を行ったところ、１０分以内にゲル化が開始された。
　ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体にさらにシルクフィブロイン（ＳＦ）を含む複合ゲル組成物であってもよい。この複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を、ＳＦの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にＳＦの分子がほぼ均一に分散分布している。
　複合ゲル組成物に含まれるＳＦは、ベース部１００にも使用できる。ＳＦはニードル１１０に機械的強度を付与する。ＳＦの量（固形分重量）は、マイクロニードルの機械的強度が好適な値となるように決めることができるが、単量体（フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤および架橋剤）の合計１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部とすることができ、好ましくは２４～６０重量部、より好ましくは４０～６０重量部である。単量体の合計に対するＳＦの重量分率を高くするほど複合ゲル組成物の機械的強度を高くすることができる。ただし、ＳＦの重量分率を高くすると、それだけ単量体濃度が低くなる。単量体濃度が低すぎるとゲル組成物が形成されにくくなるので、ゲル組成物の形成が阻害されない範囲で単量体の合計に対するＳＦの重量分率を決定することが重要である。
　好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）およびＳＦを、適宜配合比で溶媒に溶解してプレゲル溶液を調製し、これを重合することによって得られる。プレゲル溶液は、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を必要に応じて含んでいてもよい。重合は、ＳＦの変性を避けるために、常温および水性条件下で行うことが好ましい。
　なお、ＳＦはゲル化しやすい性質を有するため、プレゲル溶液の調製に際しては、溶媒中にゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤等を溶解させた後に、その溶液にＳＦをＳＦ溶液の状態で添加するようにすることが好ましい。
　溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、ＳＦ添加前のプレゲル溶液中のメタノールの体積％は、例えば、４０体積％となるようなアルコール水溶液を用いることができる。この場合、ＳＦ添加後のプレゲル溶液中のメタノールの好ましい体積％は、３体積％～３０体積％、より好ましくは５体積％～２０体積％、最も好ましいのは８体積％である。また、溶媒としてエタノール水溶液を用いる場合、ＰＢＡはエタノール中での溶解度が低い。そのため、メタノール水溶液を用いる場合と比べて高い体積％、例えばＳＦ添加前のプレゲル溶液中のエタノールの体積％が６０体積％となるようにすることが好ましい。
　ゲル組成物は、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）のような水酸基を有する単量体を含んでいてもよい。これにより、温度変化に対する耐性を備えたゲル組成物が得られる。このようなゲル組成物は、以下の態様を含む。
　下記一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 ［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］で表されるフェニルボロン酸系単量体、及び下記一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］で表される単量体（以下、ヒドロキシル系単量体ともいう。）を含むゲル組成物。
　上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
　上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。
　一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１ｍｏｌ％以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、２５ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以上、３５ｍｏｌ％以上、４０ｍｏｌ％以上、４５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以上、又は６０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下、５０ｍｏｌ％以下、４５ｍｏｌ％以下、４０ｍｏｌ％以下、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲としては、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％～４５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％～４０ｍｏｌ％、又は２５ｍｏｌ％～３５ｍｏｌ％の範囲内の割合としてもよい。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。好ましいヒドロキシル系単量体の割合は、約１０ｍｏｌ％である。
　ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、上記のヒドロキシル系単量体と、架橋剤とから調製され得る。ゲルの調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、ヒドロキシル系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
　重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などの当業者に公知の開始剤を使用することができる。ゲル組成物に加える重合開始剤の割合は、例えば約０．１ｍｏｌ％とすることができる。
　重合反応は、例えば、反応溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行うことができ、反応温度は、例えば６０℃とすることができ、反応時間は、例えば２４時間とすることができるが、これらの条件は、当業者であれば適宜調整することができる。
　水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な一形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリルを、例えば、仕込みモル比６２／２７／１１／５／０．１に調整したものが挙げられる。このように調整することで、正常血糖値（１ｇ／Ｌ）近傍での温度依存性を大幅に軽減できる。しかしながら、これに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、所望の温度耐性を示すことができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／ヒドロキシル系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。例えば、ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、約６２／約２７／約１１／約５（ｍｏｌ％）の仕込みモル比で重合して調製したものであってもよい。
　水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な他の形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、例えば、約６０．７／約１０．７／約２３．８／約４．８の仕込みモル比で溶媒に添加し、これを重合開始剤として光重合開始剤を用いて光重合して調製したものであってよい。例えば、ゲル組成物は、ＮＩＰＭＡＡｍ、ＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＨＥＡＡｍ、ＭＢＡＡｍをそれぞれ、５５～６５ｍｏｌ％、８～１２ｍｏｌ％、２０～２５ｍｏｌ％、２～８ｍｏｌ％の仕込みモル比で調製したものでありうる。光重合開始剤としては、例えば、イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）を用いることができる。溶媒としては、例えば、水とメタノールを４／６の体積比で混合した溶液を用いることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　［ベース部およびニードルの形成］
　ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて一体的に形成することができる。型としては、例えば、図２に示すようなマイクロニードル型２００を用いることができる。マイクロニードル型２００は、ベース部１００およびニードル１１０（図１参照）を合わせた形状に対応するキャビティ（凹部）２０１を有することができる。
　このようなマイクロニードル型２００を用いた場合のマイクロニードルの製造方法の一例を以下に説明する。まず、ニードル１１０を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、マイクロニードル型２００のニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分に流し込む（注入する）。マイクロニードル型２００に流し込む溶液の量は、少なくともニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分が溶液で充填される量である。次いで、ベース部１００に相当する予め用意した多孔質体（例えば、前述した多孔質ＰＥシート）を、流し込んだ溶液の上からマイクロニードル型２００内に挿入する。このとき、溶液と多孔質体とが対向する部分において溶液の液面が多孔質体と接するように多孔質体をマイクロニードル型２００に挿入する。
　マイクロニードル型２００への多孔質体の挿入後、適宜方法により単量体混合物を重合する。単量体混合物の重合によりプレゲル溶液はゲル組成物となり、多孔質体を含むベース部１００とゲル組成物からなるニードル１１０とが一体となった成型体が得られる。得られた成型体をマイクロニードル型２００から取り出すことによって、マイクロニードル１０が製造される。
　マイクロニードル型２００を用いたベース部１００およびニードル１１０を形成する他の方法として、例えば、マイクロニードル型２００のベース部１００に相当するキャビティ２０１の部分に、予め用意した多孔質体を載置し、この状態でマイクロニードル型２００のキャビティ２０１にプレゲル溶液を注入する。その後、プレゲル溶液の単量体混合物を重合し、ゲル化することも可能である。この方法によれば、図１Ａに示したような構成のマイクロニードルを得ることができる。また、この方法によりマイクロニードルでは、多孔質体の空隙にゲル組成物が充填されている。
　マイクロニードル型２００としては、図２Ａに示すように、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１のみを有する平板状のマイクロニードル型２００であってもよい。キャビティ２０１にプレゲル溶液を充填した後、キャビティ２０１に蓋をするようにマイクロニードル型２００の上に多孔質体を載せる。その状態で単量体混合物を重合することによってプレゲル溶液をゲル組成物とし、多孔質体と一体化させる。最後に、多孔質体をマイクロニードル型２００から剥離すると、ゲル組成物も多孔質体と一緒に剥離し、これによって、ニードル１１０とベース部１００が一体化したマイクロニードル１０が製造される。図２Ａに示すマイクロニードル型２００を用いることによって、キャビティ２０１を塞ぐことができる限り、任意の形状およびサイズの多孔質体を使用することができる。
　図２および図２Ａいずれのマイクロニードル型２００においても、キャビティ２０１へのプレゲル溶液の重点に関して、ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、所望の形状のニードル１１０を形成するためには、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の重合前に、遠心処理または真空処理を行なうことが好ましい。
　遠心処理には、遠心分離機を利用することができる。より詳しくは、溶液を流し込んだマイクロニードル型２００をファルコンチューブに入れ、遠心分離機を用いて遠心分離する。これにより溶液をキャビティ２０１の先端まで充填させることができる。
　真空処理は、例えば、多孔質材料でマイクロニードル型２００を構成し、そのマイクロニードル型２００を減圧下に置いてマイクロニードル型２００内の空気を除去した後、溶液をマイクロニードル型２００に流し込むことによって行なうことができる。これによって、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填させることができる。マイクロニードル型２００を構成する多孔質材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることができる。
　遠心処理および真空処理のどちらの処理でも、得られるニードル１１０の形態に大きな差異は見られず、本発明においては遠心処理および真空処理のいずれも利用可能である。
　［ベース部の他の形態］
　（ゲル含有多孔質体）
　前述した形態では、例えば多孔質シートである多孔質体をそのままベース部１００に利用したマイクロニードル１０について説明した。しかし、図３に示すように、多孔質体１０１ａはその一部または全体にゲル組成物１０１ｂを含んでいてもよい。多孔質体１０１ａがゲル組成物を含む場合、ゲル組成物１０１ｂは、少なくともニードル１１０と接する領域に存在することが好ましい。多孔質体１０１ａに含まれるゲル組成物１０１ｂは、ニードル１１０を構成するゲル組成物と同じであってもよいし異なっていてもよい。多孔質体１０１ａからニードル１１０への薬液の良好な送達のためには多孔質体１０１ａとニードル１１０が構造的に連続していること、すなわち、多孔質体１０１ａに含まれるゲル組成物１０１ｂと、ニードル１１０を構成するゲル組成物とは同じであることが好ましいと考えられる。
　ゲル組成物１０１ｂを含む多孔質体１０１ａを有するマイクロニードルは、例えば以下のようにして製造することができる。まず、ゲル組成物を構成する材料を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、予め用意したシート状の多孔質体１０１ａの片面側から添加する。このときに添加するプレゲル溶液の量によって、多孔質体１０１ａが含有するゲル組成物１０１ｂの量を制御することができる。その後、多孔質体１０１ａに添加されたプレゲル溶液を適宜方法によってゲル化する。これによって、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａが得られる。
　マイクロニードル成型用の型のニードルに対応するキャビティの部分に、ニードル用のプレゲル溶液を流し込み、その上に、上記で得られたゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを載せる。その後、適宜方法によって、ニードル用のプレゲル溶液をゲル化することによって、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａがニードル１１０と一体化したマイクロニードルが得られる。
　なお、上記の一連の工程において、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを得る工程を経ず、ゲル組成物１０１ｂを含有しない多孔質体１０１ａを用いた場合であっても、最終的にはゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを有するベース部１００が得られる可能性がある。その理由は、ニードル１１０の成型用のプレゲル溶液の上に多孔質体１０１ａを載せたとき、プレゲル溶液の粘度によっては、毛管現象によってプレゲル溶液の一部が多孔質体１０１ａに浸透し、それがニードル１１０用のプレゲル溶液をゲル化することによってゲル組成物となるからである。ただし、この場合は多孔質体１０１ａが含有するゲル組成物の量の制御が困難であり、また、ニードル１１０用のプレゲル溶液の一部が多孔質体１０１ａ側に移行することによってニードル１１０の成型性に影響を与える可能性がある。一方、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを予め用意しておき、それを用いてマイクロニードルを製造することで、多孔質体１０１ａへのゲル組成物１０１ｂの含有量の制御が容易で、かつ、ニードル用のプレゲル溶液の多孔質体１０１ａ側への移行を抑制することができる。
　［マイクロニードルの評価］
　次に、マイクロニードルの評価について説明する。
　（評価１）マイクロニードルの成型性
　＜実験１＞
　ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）および架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝６０．７／１０．７／２３．８／４．８（モル比）の混合比および５Ｍの濃度で２－メトキシエタノールに添加した。これに光重合開始剤としてＩｒｇａｃｕｒｅ６５１を４０ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、５０℃で１０分間溶解してプレゲル溶液を得た。単量体の溶解の際、超音波照射（照射時間：１０分、周波数：３５ｋＨｚ）により単量体の溶解を促進した。
　次に、得られたプレゲル溶液の一部を予め用意した多孔質ＰＥシート（厚さ：２ｍｍ、ＰＥ粒子の平均粒径：２００μｍ、見掛け密度：５００ｋｇ／ｍ２、気孔率：４９％、平均気孔径：１５７μｍ）に添加し、多孔質ＰＥシートにプレゲル溶液を浸透させた。プレゲル溶液を浸透させた多孔質ＰＥシートに紫外線を照射して単量体を重合させ、プレゲル溶液をゲル化した。紫外線の照射条件は、波長３６５ｎｍ、照度１５５ｍＷ／ｃｍ２、照射時間３０秒であった。その後、２４時間乾燥させ、ゲル含有ＰＥシートを得た。
　上記で得られたプレゲル溶液の一部を、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製のマイクロニードル型に、ニードルに対応するキャビティの部分にプレゲル溶液が充填されるまで流し込んだ。プレゲル溶液を流し込んだマイクロニードル型をデシケーター内で脱気した。その後、マイクロニードル型にゲル含有ＰＥシートを挿入し、マイクロニードル型にニードル先端側から紫外線を照射して単量体を重合させ、型内のプレゲル溶液をゲル化した。紫外線の照射条件は、波長３６５ｎｍ、照度１５５ｍＷ／ｃｍ２、照射時間６０秒であった。ゲル化により得られた、ゲル組成物からなるニードルとゲル含有ＰＥシートからなるベース部が一体化した成型体をマイクロニードル型から取り出し、混合溶媒（水／メタノール＝４／６（体積比））および純粋で洗浄し、室温で１晩乾燥させることで、ＰＥシート付マイクロニードルを得た。
　＜比較実験１＞
　ゲル含有ＰＥシートを用いず、プレゲル溶液をマイクロニードル型に流し込む際にベース部に対応するキャビティの部分までプレゲル溶液を流し込んだ以外は実験１と同様にしてゲル組成物のみからなるマイクロニードルを得た。
　＜結果＞
　比較実験１により得られたゲル組成物のみからなるマイクロニードルでは目視にて歪みが確認された。一方、実験１により得られたＰＥシート付マイクロニードルでは歪みは確認されず、高い成型性および形状維持性が確認された。
　（評価２）粒径の異なる多孔質体
　＜実験２－１＞
　平均粒径２５μｍのＰＥ粒子をポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製の型（焼結用型）に充填し、１６０℃で１時間焼結した。その後、プラズマ照射を行い、アクリル酸の５%メタノール溶液を用いて、６０℃で１時間反応させ、多孔質ＰＥシートを得た。得られた多孔質ＰＥシートを用いた以外は実験１と同様にしてＰＥシート付マイクロニードルを得た。
　＜実験２－２＞
　平均粒径が６０μｍのＰＥ粒子を用いた以外は実験２－１と同様にしてＰＥシート付マイクロニードルを得た。
　＜結果＞
　実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルの、ニードル側から見た拡大写真を図４に示す。図４より、平均粒径が２５μｍおよび６０μｍの両方において、ＰＥシート付マイクロニードルの高い成型性が確認された。
　（評価３）マイクロニードルの皮膚刺入性
　＜実験３＞
　実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルをそれぞれマウスの皮膚に１分間貼付し、トリパンブルー染色を実施してＰＥシート付マイクロニードルの皮膚刺入性を可視化した。
　＜結果＞
　ＰＥシート付マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真を図５に示す。図５から明らかなように、平均粒径が２５μｍおよび６０μｍのいずれにおいても、マウスの皮膚表面にはトリパンブルー染色によるマイクロニードル由来の穴が確認された。このことから、ＰＥシート付マイクロニードルは、優れた皮膚刺入性を有していることが確認された。
　１０　　マイクロニードル
　１００　　ベース部
　１０１ａ　　多孔質体
　１０１ｂ　　ゲル組成物
　１１０　　ニードル
　２００　　マイクロニードル型
　２０１　　キャビティ

Claims (12)

  1. 　ベース部と、
    　前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
    　を有し、
    　前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
    　前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する薬剤送達デバイス。
  2. 　前記多孔質体は、ポリマー粒子を焼結させたポリマー焼結体である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
  3. 　前記ポリマー粒子の平均粒径は１０～３００μｍである、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
  4. 　前記ポリマー粒子はポリエチレンからなる、請求項２または３に記載の薬剤送達デバイス。
  5. 　前記多孔質体は、少なくとも前記ニードル側の領域に前記ニードルと接して位置している、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  6. 　前記多孔質体はゲル組成物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  7. 　前記ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  8. 　ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
    　多孔質体を用意する工程と、
    　前記ベース部が前記多孔質体を有するように、型を用いて前記ベース部および前記ニードルを成型する工程と、
    　を含み、
    　前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
    　前記成型する工程は、
    　　プレゲル溶液を注入する工程と、
    　　前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して前記ゲル組成物を形成する工程と、
    　を含む、
    　薬剤送達デバイスの製造方法。
  9. 　前記多孔質体は、ポリマー粒子を焼結させたポリマー焼結体である、請求項８に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  10. 　前記ポリマー粒子の平均粒径は１０～３００μｍである、請求項９に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  11. 　前記ポリマー粒子はポリエチレンからなる、請求項９または１０に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  12. 　前記多孔質体を用意する工程は、
    　前記多孔質体の少なくとも一部に前記ニードルが含む前記ゲル組成物と同じまたは異なるゲル組成物を含有させる工程を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。

     
PCT/JP2022/033116 2021-09-03 2022-09-02 薬剤送達デバイスおよびその製造方法 WO2023033144A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021144273A JP2023037488A (ja) 2021-09-03 2021-09-03 薬剤送達デバイスおよびその製造方法
JP2021-144273 2021-09-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023033144A1 true WO2023033144A1 (ja) 2023-03-09

Family

ID=85412459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/033116 WO2023033144A1 (ja) 2021-09-03 2022-09-02 薬剤送達デバイスおよびその製造方法

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2023037488A (ja)
WO (1) WO2023033144A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09276778A (ja) * 1996-04-16 1997-10-28 Lion Corp 塗布具
JP2011529425A (ja) * 2008-07-31 2011-12-08 ラボラトワール テア 抗菌保護を備える、滴下式に分配される液体の包装用小瓶
JP2013524985A (ja) * 2010-04-28 2013-06-20 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 関節リウマチ薬の送達のためのデバイス
WO2019182099A1 (ja) * 2018-03-22 2019-09-26 国立大学法人 東京医科歯科大学 糖反応性複合ゲル組成物、その製造方法、前記糖反応性複合ゲル組成物を含むインスリン送達マイクロニードルおよびその製造方法
JP2021007508A (ja) * 2019-06-28 2021-01-28 凸版印刷株式会社 マイクロニードルデバイス

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09276778A (ja) * 1996-04-16 1997-10-28 Lion Corp 塗布具
JP2011529425A (ja) * 2008-07-31 2011-12-08 ラボラトワール テア 抗菌保護を備える、滴下式に分配される液体の包装用小瓶
JP2013524985A (ja) * 2010-04-28 2013-06-20 キンバリー クラーク ワールドワイド インコーポレイテッド 関節リウマチ薬の送達のためのデバイス
WO2019182099A1 (ja) * 2018-03-22 2019-09-26 国立大学法人 東京医科歯科大学 糖反応性複合ゲル組成物、その製造方法、前記糖反応性複合ゲル組成物を含むインスリン送達マイクロニードルおよびその製造方法
JP2021007508A (ja) * 2019-06-28 2021-01-28 凸版印刷株式会社 マイクロニードルデバイス

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023037488A (ja) 2023-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Zhang et al. Microneedles fabricated from alginate and maltose for transdermal delivery of insulin on diabetic rats
JP2012505164A (ja) 相転移重合体マイクロニードル
Kim et al. Hydrogel swelling as a trigger to release biodegradable polymer microneedles in skin
Shaikh et al. A review of multi-responsive membranous systems for rate-modulated drug delivery
Peters et al. Advanced biomedical hydrogels: molecular architecture and its impact on medical applications
JP2016528971A (ja) 相転移マイクロニードルパッチの調製過程
WO2009040548A1 (en) Delivery device and method
Ninawe et al. Drug delivery using stimuli-responsive polymer gel spheres
CN112641931A (zh) 艾塞那肽微针的制备方法
KR101574354B1 (ko) 이식 장치 이형제 및 이의 사용 방법
KR101068499B1 (ko) 온도 및 ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법
WO2021193959A1 (ja) 薬剤送達デバイスおよびその製造方法
JP2017514646A (ja) 膨潤型シルクフィブロインマイクロニードル薬物送達システム及びその製造方法
WO2022154055A1 (ja) ポリグリセロール、該ポリグリセロールを含む複合ゲル組成物、該複合ゲル組成物を含む薬剤送達マイクロニードルおよびそれらの製造方法
CN112236170B (zh) 耐高温糖响应性凝胶
WO2019182099A1 (ja) 糖反応性複合ゲル組成物、その製造方法、前記糖反応性複合ゲル組成物を含むインスリン送達マイクロニードルおよびその製造方法
WO2023033144A1 (ja) 薬剤送達デバイスおよびその製造方法
Saharan et al. Hydrogel-based Drug Delivery System in Diabetes Management
JP2023037496A (ja) 薬剤送達デバイスおよびその製造方法
Zhou et al. Direct 3D printing of triple-responsive nanocomposite hydrogel microneedles for controllable drug delivery
CN113499307B (zh) 一种贮库型微针制剂及其制备方法
KR102595344B1 (ko) 고흡수성 미세기공 하이드로젤 스폰지 및 그의 제조방법
JP2024518099A (ja) 埋め込まれた粒子状の薬物を含む、マクロ多孔質中実硬質マイクロニードル
WO2014053081A9 (en) Design and manufacture of nonelectronic, active-infusion patch and device for transdermal delivery across skin
Jiang et al. Thermosensitive microneedles capable of on demand insulin release for precise diabetes treatment

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22864726

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE