KR20100086273A - 온도 및 ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 높은 팽윤도와 기계적 강도를 갖는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 마이크로캡슐을 제조하는 단계; 상기 마이크로캡슐을 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 센서, 스위치와 같은 엑추에이터, 약물전달제, 보형물, 인공 피부 및 인공 근육 등에 사용할 수 있다.
마이크로캡슐, IPN, 하이드로젤, 약물전달제

Description

온도 및 ｐＨ 감응형 하이드로젤의 제조방법{A preparation method of Temperature and pH sensitive hydrogel}
본 발명은 높은 팽윤도와 기계적 강도를 갖는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 마이크로캡슐을 제조하는 단계; 상기 마이크로캡슐을 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 제조방법에 관한 것이다.
마이크로캡슐(Microcapsule)이란 1950년대 미국에서 개발된 기술로서 크기의 기준은 없지만 액체, 고체 또는 기체의 분자를 수백 마이크로미터 정도까지 미세한 용기(셀)로 봉한 것을 말한다. 마이크로캡슐은 제조공법에 따라 수 밀리미터에서 수 나노미터의 지름을 가진다. 마이크로캡슐의 중요한 기능 중 하나는 봉인된 내용물을 사용할 때까지 손상 및 변화시키지 않게 보호하고, 다른 물질과 반응하지 않도록 격리하는 보관 유지성을 들 수 있다. 마이크로캡슐의 보관 유지성이 중요한 만큼 내용물의 방출성도 중요하다고 할 수 있는데 방출은 주로 압력이나 가열 등에 의한 셀의 파괴에 의해 이루어진다. 따라서 불안정하거나 지속성이 약한 유효성분 을 고분자, 세라믹 또는 유무기 복합제로 둘러싸거나, 코팅하는 기술이 마이크로캡슐의 근본 기술이다.
어떤 물질을 마이크로캡슐화 함으로써 원하는 물질을 원하는 물체에 외관의 변화 없이 감출 수가 있어 디자인의 한계가 없고, 원하는 물질을 미세한 장소까지 이동시킬 수 있으며, 제조 공정에서 물질의 손실을 최소화 할 수 있다. 이외에도 지속적인 사용이 가능하도록 마이크로캡슐화 된 물질의 방출속도를 제어할 수 있다는 것이 가장 큰 장점이다. 따라서 생체 적합성 재료 또는 생분해성 재료의 마이크로캡슐을 통하여 의약품 등에 응용할 수 있다. 그러나 마이크로캡슐은 원하는 곳까지 물질을 전달하기 전에 외부의 자극에 의해서 쉽게 파괴 또는 용해되므로 문제가 있다.
하이드로젤은 일반적으로 다량의 수분을 함유할 수 있는 삼차원의 친수성 고분자 망상구조를 가진 물질을 의미한다. 하이드로젤은 적어도 전체 중량의 20 % 이상의 수분을 흡수할 수 있으며, 95 % 이상의 물을 흡수하는 것을 고흡수성 하이드로젤이라고 부른다. 하이드로젤은 단일중합체 또는 공중합체로 이루어지며, 외부 이력에 의한 유동성이 거의 없는 구조적으로 안정한 삼차원 네트워크 구조를 형성하는데, 이러한 구조는 공유결합, 수소결합, 반데르발스 결합 또는 물리적인 응집 등 여러 요인에 의해 형성된다. 수용액상에서 팽윤된 후에 열역학적으로 안정하게 존재하여 액체와 고체의 중간 형태에 해당하는 기계적·물리화학적 특성을 지닌다. 또한, 하이드로젤의 팽윤도는 고분자의 화학구조와 친수성, 고분자사슬간의 가교도에 따라 조절이 가능하므로 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가 진 하이드로젤의 제조가 가능하다.
이러한 하이드로젤을 이루는 고분자 겔 또는 입자 내에 약물, 효소, 조직, 세포, 바이러스 등의 화학적, 생물학적 물질을 봉입하여 생체 전달시스템으로 사용할 경우, 봉입되는 물질의 수분, 열, 산화에 의해 불활성화 되거나 휘발되는 것을 방지하며, 생체적합성을 증가시키고, 지속성 혹은 서방성 제형을 제조할 수 있어 의약품이나 화장품 등의 제조에 널리 이용되고 있다.
이밖에 하이드로젤은 고분자 네트워크 구조에 존재하는 기능성그룹의 종류에 따라 다양한 기능을 보여주는데, 이러한 기능성그룹을 하이드로젤에 도입함으로써 외부의 자극에 상당히 뚜렷하고 빠르게 반응하는 자극감응형 및 지능형 고분자 하이드로젤에 관한 많은 연구가 진행되어 왔다. 온도, 전기, 용매, 빛, 압력 및 자기력 등과 같은 물리적 자극과 이온, 특정 분자인식 등과 같은 화학적 자극 등에 반응하는 하이드로젤을 이용한 서방형 약물전달을 이용한 다양한 연구가 진행되고 있다. 이들 전달 시스템에 사용되는 고분자 겔 또는 입자는 생체 내의 각 원하는 표적위치에서 적절한 때에 방출할 수 있는 것은 매우 중요하다. 유효성분을 전달시스템에 사용하기 위한 고분자의 방출속도의 조절방법에 대한 다양한 종류의 방법이 연구되고 있다.
최근에는 온도뿐만 아니라 pH 감응형 하이드로젤의 연구가 활발하게 진행되고 있다.
일반적으로 고분자에 친수기 그룹을 도입하게 되면 그 고분자는 물에 의해 용해 또는 팽윤될 수 있게 된다. 이렇게 제조된 고분자는 일반적으로 온도의 증가 에 따라 물에 대한 용해성은 증가하나, 메틸, 에틸 및 프로필 등과 같은 소수성 부분으로 구성된 고분자는 온도 증가에 따라 물 용해성이 감소하는 저임계 용액 온도(LCST, lower critical solution temperature)를 갖게 된다. LCST를 갖는 고분자로 만들어진 하이드로젤은 LCST 이상으로 온도가 증가할 때 응축하여 젤이 되며 이러한 부류를 승온 하이드로젤이라 한다. 친수성과 소수성 부분으로 구성된 고분자는 낮은 온도에서 고분자의 친수기와 물 분자 사이의 수소 결합력이 우세하여 물에 용해되나, 온도를 증가시키면 고분자의 소수기 부분의 결합력이 수소 결합력보다 우세하게 되므로 고분자의 소수기 부분의 응집, 즉 하이드로젤의 젤이 발생한다. 그러므로 고분자에서 소수기 부분의 증가는 LCST를 낮추게 되므로 친수기와 소수기의 분자쇄의 조절을 통해 LCST는 변화되어질 수 있다. 고분자가 가교되어져 있을 경우는 팽윤과 수축의 거동을 보이나 가교되어져 있지 않는 경우는 솔-젤의 상전이 거동을 나타낸다.
산성 또는 염기적 대응 그룹을 갖는 고분자는 pH 변화에 의한 프로톤의 이동을 통해 하이드로젤을 형성할 수 있다. 팽윤은 pH, 이온강도 및 대응이온의 형태 등에 의하여 조절할 수 있다. pH 3 이하인 위와 중성인 장과 같이 서로 다른 pH를 나타내는 곳에 pH 자극 감응형 하이드로젤이 이용가능하다.
현재 온도 및 pH 감응성을 동시에 갖는 하이드로젤의 연구가 주목 받고 있으며, 특히 온도에 대하여 졸-겔 전이 거동을 보이는 양친성 고분자는, 약물전달체계와 의료용 분야에서 집중적인 연구가 이루어지고 있고, 그 활용 또한 활발히 이루어지고 있다.
온도 및 pH 감응성을 동시에 갖는 하이드로젤의 제조방법은 여러 가지 방법으로 상용화되고 있다. 특히, 인용문헌 『Sokker. H.H., Abdel Ghaffar. A.M., Gad. Y.H., Aly. A.S., Carbohydrate polymers, v. 75, no. 2, p.p 222-229, 2009』에서는 공중합체를 이용한 하이드로젤 연구에 대해 기재하고 있다.
상기 기재된 인용문헌에서는 매우 순수한 용매나 단량체, 고진공, 저온 등 제한된 실험 조건이 필요하며, 적용 가능한 단량체에 한계가 있고, 용매와 가교제 및 폴리머 선택이 제한되어 있는 것이 단점으로 나타나고 있다.
블록 공중합체(block copolymer)는 최소 2개의 단량체가 공유결합에 의해 연결되어 있는 구조로 자기조립성질을 가지고 있어, 자발적으로 규칙성을 가진 형태로 배열하기 때문에 앞으로의 구조를 예측하기가 힘들다. 또한 실험적 조건에 의지하여야 하고, 디자인이 용이하지 않은 문제가 있다.
하지만 상호침투성 고분자 망상구조(IPN, interpenetrating polymer network)은 분자규모에서 적어도 부분적으로 교차되나 공유결합이 아니며 화학결합이 깨지기 전까지는 분리되지 않는 2개 이상의 그물구조를 갖는 고분자를 말하는 것으로, 2개의 단량체로 이루어진 고분자의 혼합물과는 다르다. IPN의 종류는 중합방법과 형태에 따라 나뉘며, 이러한 IPN은 열경화성 수지를 대체할 수 있는 넓은 온도의 감쇄물질이나 보강된 탄성체를 형성하기도 하고, 어떤 종류의 IPN은 다른 고분자가 나타내기 힘든 연속적인 물리적, 기계적 성질을 나타낸다. 하이드로젤은 가교밀도가 낮은 친수성 가교 고분자로 평형상태에서 20 내지 90 %의물을 포함하는 수화된 가교결합 중합체성 시스템이기 때문에 전형적으로 산소투과성이며 생체 상용성이다. IPN 시스템은 빠르고 전기적 반응에 예민하며 또한 좋은 기계적인 물성을 나타내기 때문에(Kim et al, J. Appl. Polym. Sci, 73, p.p 1675-1683, 1999) 효과적인 작동기 및 센서, 인체의 근육과 비숫한 역할을 하는 물질로 쓰일 수 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 높은 팽윤도와 기계적 강도를 갖는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 마이크로캡슐을 제조하는 단계; 상기 마이크로캡슐을 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 높은 팽윤도와 기계적 강도를 갖는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법을 제공한다. 구체적으로 본 발명은,
a) 마이크로캡슐을 제조하는 단계;
b) 상기 마이크로캡슐을 중합, 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;
를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 높은 팽윤도와 기계적 강도를 갖는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤 의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는
a) 마이크로캡슐을 제조하는 단계;
b) 상기 마이크로캡슐을 중합, 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;
를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 제조방법에 관한 것이다.
상기 a) 단계의 마이크로캡슐은 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide)를 포함하여 제조하는 것이 바람직하다.
폴리비닐알콜(PVA, poly vinyl alcohol)은 수용성 폴리 하이드록시 폴리머로서 취급이 용이하고 화학저항과 완전한 생분해성, 좋은 물리적 성질 때문에 마이크로캡슐 제조에 적합하다. 또한 화학적으로 가교된 PVA는 좋은 투과성, 생체적합성, 생분해성 특성을 갖기 때문에 의공학(Biomedical)이나 생화학분야(Biochemistry)에서 주목받고 있다.
폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(PNIPAAm, poly N-isopropylacrylamide)는 약 32℃에서 저임계 용액 온도(LCST, lower critical solution temperature)를 나타내는데, 이것은 32℃이하에선 물에 녹지만 32℃이상에서는 소수성 결합의 응집으로 인해침전을 하는 경향을 보인다. 가교된 PNIPAAm 하이드로젤은 온도에 반응하는 성질을 보이는데 LCST 이하에선 팽윤현상을, LCST 이상에선 수축현상을 보이는 특성이 있다.
상기 a) 단계는 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide)를 가교제와 반응시켜 제조하는 것이 바람직하다.
상기 가교제는 글루타르알데하이드(glutaraldehyde), N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(N,N'-methylene-bis-acrylamide), N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌다이아민(N,N,N',N'-tetramethyl ethylene diamine) 및 에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate)으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 글루타르알데하이드(glutaraldehyde) 및 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(N,N'-methylene-bis-acrylamide)가 사용되는 것이다.
상기 가교제의 존재 하에서 저분자량의 단량체를 라디칼 중합시킴으로써 화학적으로 가교된 마이크로캡슐을 제조할 수 있다. 이러한 마이크로캡슐의 특성, 특히 팽윤도는 가교제의 양에 의해 조절할 수 있다. 또한, PNIPAAm(온도 자극성 젤)의 첨가에 의해 온도 자극 감응성을 지닌 마이크로캡슐을 제조할 수 있다.
상기 b) 단계는 마이크로캡슐에 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 비닐계 단량체의 혼합 수용액을 투입하여 IPN 구조를 제공하는 것이 바람직하며, 상기 비닐계 단량체는 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(methacrylic acid), 메타크릴아미드(methacryl amide), 하이드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethyl methacrylate), 그리시딜아크릴레이트(glycidyl acrylate), 시나믹 산(cinnamic acid), 비닐피롤리돈(vinylpyrrolidone) 및 메틸메타크릴레이트(methyl meta acrylate)에서 선택되는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 비닐계 단량체로 아크릴산(acrylic acid)을 사용하는 것이며, 아크릴산(pH 자극성 젤)의 첨가에 의해 pH 자극 감응성을 지닌 하이드로젤을 제조할 수 있다.
상기 b) 단계 또한 라디칼 중합시킴으로써 화학적으로 가교된 IPN 하이드로젤을 제조할 수 있다.
상기 비닐계 단량체를 이용한 라디칼 중합방법 이외에도 중합가능하게 개질한 수용성 고분자의 라디칼 중합에 의해서도 화학적 하이드로젤의 제조가 가능하다.
본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 약물전달제의 약물 담체로 사용할 수 있다.
약물은 적용에 편리하고 약리효과가 최적으로 발현될 수 있도록 제형으로 가공된 후 여러 경로로 생체에 투여 된다. 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 가교화된 IPN 구조의 고분자로 강산성 환경에 견딜 수 있으며, 다양한 약물의 투과성이 좋은 성질을 가지고 있다. 또한 직물 같은 표면 구조를 가지고 있어 산도(pH, acidity)를 증가시키면 부풀면서 머금고 있는 약물을 방출하도록 조절이 가능하다. 그러므로 산성이 강한 위장에서는 머금고 있는 약물을 잘 보호하고 위장을 지나서 알카리성인 소장이나 대장에 다다르면 약물을 방출하게 된다.
본 발명의 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법에 의해 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 마이크로캡슐에 의한 온도 감응성 약물 조절 및 하이드로젤에 의한 pH 감응성 약물 조절 특성을 동시에 지니며, 높은 팽윤도와 우수한 기계적 강도를 갖는다. 또한 상기 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 운반 할 물질을 감싸고 있는 매트릭스가 이중으로 봉입되어 높은 팽윤도와 우수한 기계적 강도를 갖기 때문에 물질 전달과정에서 운반될 물질이 손실되는 것을 방지할 수 있고, 약물전달제의 약물 담체로 사용할 경우 온도 및 pH에 민감하게 자극할 수 있는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 제조할 수 있다.
이와 같은 본 발명을 실시예 및 비교예에 의거하여 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 실시예 및 비교예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
시험방법
1. 팽윤도 측정
평균수분함량(EWC, equilibrium water content)을 측정하기 위하여 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1에 의해 제조된 IPN 하이드로젤의 건조된 샘플을 가로, 세로, 높이를 각각 10 mm의 크기로 잘라 시편을 만들었다. 건조된 샘플의 무게를 측정한 후, 상온에서 pH 10의 버퍼 수용액에 담궈 시간에 따른 시편의 무게를 측정 하였다. 상기 시편의 무게 측정은 시편 표면의 물기를 필터종이로 제거하고, 완전히 팽윤된 시편의 무게를 측정한다. EWC는 하기 식 1로 구할 수 있으며, 식 1에서 Ws는 팽윤된 샘플의 무게, Wd는 건조된 샘플의 무게를 뜻한다.
Figure 112009004357787-PAT00001
2. 기계적 강도 측정
IPN 하이드로젤의 기계적 강도 측정을 위해 지름 10 mm 및 두께 5 mm의 원모양의 크기로 잘라 시편을 만들고, 상온에서 증류수에 2일 동안 침지시켜 팽윤된 상태로 만든 후 기계적 강도를 측정한다. 측정기기는 인스트론 테스터(Instron tester model 1122(Instron Corporation))를 사용하였으며, 측정조건은 25 ℃, 상대습도 50 %에서 측정 하였고, 전체크기가 2.0 KN의 로드셀을 가지고 측정하였다.
3. 방출된 약물의 누적농도(Cumulative amount released)(%)측정
pH가 다른 버퍼용액을 사용하여, 25℃의 온도에서 pH에 따른 하이드로젤의 방출된 약물의 누적농도를 측정할 수 있다.
상기 약물로는 쿠마시브릴리언트블루를 사용하였으며, 실시예 1 내지 실시예 3 및 비교예 1에 따라 제조된 하이드로젤 샘플을 지름 10 mm, 두께 5 mm 크기로 잘라 각각 pH 2 버퍼용액, pH 7 버퍼용액, pH 10 버퍼용액에 담그고, 시간마다 2 mL씩 취하여 583 nm에서 UV 측정을 하였다.
방출된 약물의 누적농도는 UV스펙트로미터[Optizen 2120 UV, Mecasys, Korea]를 사용하여 측정하였으며, 방출된 약물의 누적농도(%)는 하기 식 2와 같이 나타낼 수 있다.
Figure 112009004357787-PAT00002
상기 식 2에서 Mt는 시간에 따른 하이드로젤 샘플의 방출된 약물의 양을 뜻하며, M은 쿠마시브릴리언트블루의 전체 양을 뜻한다.
[실시예 1]
A) 폴리비닐알콜(A, 중량평균분자량 42,000)과 증류수(B)를 중량비(A:B) 1 : 9로 혼합하여 용해한 후, 90 ℃에서 6 시간동안 가열하여 폴리비닐알콜 수용액을 제조하였다. 상기 제조된 폴리비닐알콜 수용액(A')과 폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(B')를 중량비(A':B') 1 : 1로 혼합한 후, 상기 혼합물에 용매인 n-헥산(n-hexane) 100 mL와 유화제인 Span 80 3 mL를 첨가하여 혼합한다. 또 다른 용기에 수용성 가교제인 N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(N,N'-methylene-bis-acrylamide) 2 mL, 글루타르알데하이드(GA, glutaraldehyde) 2 mL, 용매인 n-헥산(n-hexane) 100 mL, 유화제인 Span 80 3 mL, 염산(HCl, hydrochloric acid) 1.0 mL 및 CBB(coomassie brillant blue G-250) 1 g을 각각 첨가하여 교반시킨다. 상기 두 용기의 혼합물을 균질기에 넣고 균질기 속도를 1000 rpm으로 하여 1시간 동안 교반 시켜 마이크로캡슐을 제조한다. 상기 마이크로캡슐의 정제를 위해 페트롤륨에테르(petroleum ether)를 이용하여 여러 번 세척한 후, 50 ℃의 진공 조건에서 24 시간동안 n-헥산(n-hexane) 용매를 증발시킨다. 그리고 다시 증류수로 여러 번 세척한 후 건조하여 마이크로캡슐을 제조하였다;
B) 폴리비닐알콜(C, 중량평균분자량 42,000)과 증류수(D)를 중량비(C:D) 1 : 9로 혼합하여 용해한 후, 90 ℃에서 6시간동안 가열하여 폴리비닐알콜 수용액을 제조하였다. 상기 제조된 폴리비닐알콜 수용액 100 mL에 아크릴산 수용액(AAc, acrylic acid) 20 mL를 혼합한 후, 상기 혼합물에 가교제인 에틸렌글리콜다이메타크릴레이트 수용액(EGDMA, ethylene glycol dimethacrylate) 2 mL 및 글루타르알데하이드 수용액(GA, glutaraldehyde) 2 mL를 첨가하여 혼합한 후 하이드로젤 전구체를 제조하였다.
반응기에 상기 A)에서 제조된 마이크로캡슐 1.0 g과 B)에서 제조된 혼합물을 투입하고, 개시제인 포타슘퍼설페이트 수용액(KPS, potassium persulfate) 20 mL를 첨가한 후 상온에서 30 분 동안 교반한다. 이후 반응기 내를 질소 분위기로 만든 다음, 70 ℃에서 2 시간 동안 가교시킨다. 필름형태로 만들어진 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 다시 증류수로 세척하고 건조한 후 한 변의 길이가 0.5 cm인 정육면체 형태로 자르고, 진공오븐 60 ℃에서 24 시간 동안 건조시켜 미반응 물질들이 제거된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤(MCH 10)을 제조하였다.
[실시예 2]
반응기에 상기 A)에서 제조된 마이크로캡슐 1.5 g을 투입하는 것을 제외하고 는 실시예 1과 동일하게 실시하여 온도 및 pH 감응형 하이드로젤(MCH 15)을 제조하였다.
[실시예 3]
반응기에 상기 A)에서 제조된 마이크로캡슐 2.0 g을 투입하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 온도 및 pH 감응형 하이드로젤(MCH 20)을 제조하였다.
[비교예 1]
상기 실시예 1의 A) 과정을 생략하고, B)에서 제조된 혼합물만을 이용하여 하이드로젤을 제조하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 온도 및 pH 감응형 하이드로젤(MCH 0)을 제조하였다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 디지털 카메라 사진으로, 도 1(a)는 MCH 10, 도 1(b)는 MCH 15 및 도 1(c)는 MCH 20을 나타낸 것이다. 도 1을 통하여 마이크로캡슐의 함량이 증가할수록 하이드로젤의 단위면적당 마이크로캡슐의 양이 증가하는 것을 확인할 수 있었고, 마이크로캡슐이 하이드로젤 내에 잘 분산 되어있는 것을 확인할 수 있었다.
도 2는 pH에 따른 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, 도 2(a)는 MCH 10의 단면을 잘라 내부에 존재하는 마이크로캡슐을 나타낸 것이고, 도 2(b)는 pH 7일 때의 MCH 10, 도 2(c)는 pH 7일 때의 MCH 15, 도 2(d)는 pH 7일 때의 MCH 20의 표면을 나타낸 것이다. 도 2를 통하여 하이드로젤 안에 마이 크로캡슐이 안정적으로 들어가 있음을 확인할 수 있었다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 기계적 강도를 나타낸 것으로, MCH 0은 비교예 1, MCH 10은 실시예 1, MCH 15는 실시예 2 및 MCH 20은 실시예 3에 따라 제조된 것이다. 도 3을 통하여 하이드로젤 내의 마이크로캡슐의 함량이 증가할수록 압축계수 또한 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명에 따라 제조된 마이크로캡슐이 함유된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤이 우수한 기계적 강도를 지니고 있음을 의미한다.
도 4는 25℃의 온도에서 pH 변화에 따른 MCH 20의 팽윤도를 나타낸 것으로, 도 4를 통하여 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤이 pH에 자극을 나타내는 하이드로젤임을 확인할 수 있었다.
도 5는 pH 변화에 따른 MCH 20의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, 도 5(a)는 pH 2, 도 5(b)는 pH 7, 도 5(c)는 pH 10에서의 MCH 20의 팽윤상태를 나타낸 것이다. 도 5를 통하여 버퍼 수용액의 pH가 증가할수록 팽윤도 역시 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 고분자 내부 이온의 회합상태, 하이드로젤 표면의 작용기 및 버퍼 수용액의 이온 반발력이 팽윤도를 결정하기 때문이다. 즉 pH가 높아질수록 하이드로젤의 표면에 따라서 이러한 젤 수축의 결과로 팽윤도가 증가하는 것으로 판단된다.
일반적으로 팽윤도가 증가하면 내부에 포함된 물의 증가로 유연성이 증가하고 피부점착력이 증가한다. 본 발명의 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 인체의 NaCl의 농도인 0.8 내지 0.85 중량%에서 300 % 이상의 높은 팽윤도를 가지는 것으 로 나타나 센서, 액추에이터 및 인공근육이나 장기에 사용하기에 적합하다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 pH 10에서 시간 및 온도 변화에 따른 팽윤도를 나타낸 것으로, 도 6(a)는 4 ℃, 도 6(b)는 25 ℃ 및 도 6(c)는 40 ℃에서의 각각의 팽윤도를 나타낸 것이며, 도 1(d)는 MCH 20의 온도 변화에 따른 팽윤도를 나타낸 것이다. 도 6을 통하여 본 발명의 하이드로젤이 온도에 의해 자극을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
도 7은 온도 변화에 따른 MCH 20의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, MCH 20의 팽윤상태를 나타낸 것이다. 도 7(a)는 4 ℃, 도 7(b)는 25 ℃ 및 도 7(c)는 40 ℃에서의 각각의 팽윤도를 나타낸 것이며, 이를 통하여 샘플의 온도 변화에 따른 팽윤도 차이를 확인할 수 있었다.
도 8은 25 ℃의 온도에서 pH 변화에 따른 MCH 20의 팽윤-수축의 가역성을 나타낸 것이다. pH 2 및 pH 10에서 평윤도 측정을 반복적으로 시행한 결과 큰 변화 없이 반복적으로 사용할 수 있음을 확인할 수 있었다.
도 9는 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 약물 방출 변화를 나타낸 것으로, 도 9(a)는 pH에 의한 약물 방출 변화, 도 9(b)는 온도에 의한 약물 방출 변화를 각각 나타낸 것이다. 도 9(a)를 통하여 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤은 pH 경향성에 따라서 24 시간 이상 지속되는 것을 확인할 수 있었고, pH 2보다 pH 10에서 더 많은 약물이 오랫동안 지속적으로 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 이는 하이드로젤의 고분자 사슬 간 카르복실 그룹의 이온반발력에 의해 pH가 높아질수록 고분자 사슬 간의 간격이 넓어졌기 때문이 다. 또한 도 9(b)를 통하여 온도에 따른 하이드로젤의 방출된 약물의 누적농도를 확인할 수 있었으며, 온도가 낮을수록 물과 고분자 사이의 수소 결합력이 커져서 고분자 사슬 사이의 간격이 넓어짐은 물론, 마이크로캡슐이 팽윤되어 약물을 더 많이 방출되는 것도 확인할 수 있었다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 디지털 카메라 사진으로, 도 1(a)는 MCH 10, 도 1(b)는 MCH 15 및 도 1(c)는 MCH 20을 나타낸 것이다.
도 2는 pH 변화에 따른 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, 도 2(a)는 MCH 10의 단면을 잘라 내부에 존재하는 마이크로캡슐을 나타낸 것이고, 도 2(b)는 pH 7일 때의 MCH 10, 도 2(c)는 pH 7일 때의 MCH 15, 도 2(d)는 pH 7일 때의 MCH 20의 표면을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 기계적 강도를 나타낸 것으로, MCH 0은 비교예 1, MCH 10은 실시예 1, MCH 15는 실시예 2 및 MCH 20은 실시예 3에 따라 제조된 것이다. 도 3을 통하여 마이크로캡슐의 함량이 증가할수록 IPN 하이드로젤의 기계적강도가 증가하는 것을 확인할 수 있다.
도 4는 25 ℃의 온도에서 pH 변화에 따른 MCH 20의 팽윤도를 나타낸 것이다.
도 5는 pH 변화에 따른 MCH 20의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, 도 5(a)는 pH 2, 도 5(b)는 pH 7, 도 5(c)는 pH 10에서의 MCH 20의 팽윤상태를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 pH 10에서 시간 및 온도에 따른 팽윤도를 나타낸 것으로, 도 6(a)는 4 ℃, 도 6(b)는 25 ℃ 및 도 6(c)는 40 ℃에서의 각각의 팽윤도를 나타낸 것이며, 도 1(d)는 MCH 20의 온도에 따른 팽윤도를 나타낸 것이다. 도 6을 통하여 본 발명의 하이드로젤이 온도에 의해 자극을 나타내는 것을 확인할 수 있다.
도 7은 온도에 따른 MCH 20의 주사전자현미경(SEM) 사진으로, MCH 20의 팽윤상태를 나타낸 것이다. 도 7(a)는 4 ℃, 도 7(b)는 25 ℃ 및 도 7(c)는 40 ℃에서의 각각의 팽윤도를 나타낸 것이며, 이를 통하여 샘플의 온도에 따른 팽윤도 차이를 확인할 수 있다.
도 8은 25 ℃의 온도에서 pH 변화에 따른 MCH 20의 팽윤-수축의 가역성을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 약물 방출 변화를 나타낸 것으로, 도 9(a)는 pH에 의한 약물 방출 변화, 도 9(b)는 온도에 의한 약물 방출 변화를 각각 나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. a) 마이크로캡슐을 제조하는 단계;
    b) 상기 마이크로캡슐을 중합, 가교하여 IPN(interpenetrating polymer network) 하이드로젤을 제조하는 단계;
    를 포함하여 제조되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 a) 단계의 마이크로캡슐은 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide)를 포함하는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 a) 단계는 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 폴리 N-아이소프로필아크릴아미드(poly N-isopropylacrylamide)를 가교제와 반응시켜 제조하는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 가교제는 글루타르알데하이드(glutaraldehyde), N,N'-메틸렌-비스-아크릴아미드(N,N'-methylene-bis-acrylamide), N,N,N',N'-테트라메틸 에틸렌다이아 민(N,N,N',N'-tetramethyl ethylene diamine) 및 에틸렌글리콜다이메타크릴레이트(ethylene glycol dimethacrylate)으로 이루어진 군으로부터 1종 또는 2종 이상 선택되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  5. 제 3항에 있어서,
    상기 b) 단계는 마이크로캡슐에 폴리비닐알콜(poly vinyl alcohol) 및 비닐계 단량체의 혼합 수용액을 투입하여 IPN 구조를 제공하는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 비닐계 단량체는 아크릴산(acrylic acid), 메타크릴산(methacrylic acid), 메타크릴아미드(methacryl amide), 하이드록시에틸메타크릴레이트(hydroxyethyl methacrylate), 그리시딜아크릴레이트(glycidyl acrylate), 시나믹 산(cinnamic acid), 비닐피롤리돈(vinylpyrrolidone) 및 메틸메타크릴레이트(methyl meta acrylate)에서 선택되는 온도 및 pH 감응형 하이드로젤의 제조방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항에서 선택되는 어느 한 항에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤.
  8. 제 1항 내지 제 6항에서 선택되는 어느 한 항에 따라 제조된 온도 및 pH 감응형 하이드로젤을 약물 담체로 사용한 약물전달제.
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338751A (zh) * 2010-11-26 2013-10-02 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 一种药物组合物
KR20180112154A (ko) * 2017-03-30 2018-10-12 재단법인대구경북과학기술원 형상변형이 가능한 스캐폴드 및 그 제조방법
KR102094273B1 (ko) * 2018-10-05 2020-03-30 서울시립대학교 산학협력단 공중합체, 이를 포함하는 온도 감응 젤 및 온도 센서
CN111389318A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 南京鼓楼医院 一种具备分子筛效应的互穿网络微胶囊制备方法
KR20200124000A (ko) * 2019-04-23 2020-11-02 인하대학교 산학협력단 온도감응성 고분자 박막을 갖는 광공진기를 포함하는 컬러 필터
CN116407646A (zh) * 2021-12-30 2023-07-11 中南民族大学 一种双载体双药温度响应型给药系统的制备方法及其应用

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102110885B1 (ko) 2018-11-02 2020-05-14 충남대학교산학협력단 온도 감응성 소프트 엑추에이터 및 이의 제조방법
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Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6030634A (en) 1996-12-20 2000-02-29 The Chinese University Of Hong Kong Polymer gel composition and uses therefor
KR20090002946A (ko) * 2007-07-05 2009-01-09 한국산업기술평가원(관리부서:요업기술원) 상호침투성 가교구조를 갖는 온도감응성 고분자하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 주사제형약물전달체

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103338751A (zh) * 2010-11-26 2013-10-02 约翰内斯堡威特沃特斯兰德大学 一种药物组合物
KR20180112154A (ko) * 2017-03-30 2018-10-12 재단법인대구경북과학기술원 형상변형이 가능한 스캐폴드 및 그 제조방법
KR102094273B1 (ko) * 2018-10-05 2020-03-30 서울시립대학교 산학협력단 공중합체, 이를 포함하는 온도 감응 젤 및 온도 센서
KR20200124000A (ko) * 2019-04-23 2020-11-02 인하대학교 산학협력단 온도감응성 고분자 박막을 갖는 광공진기를 포함하는 컬러 필터
CN111389318A (zh) * 2020-04-17 2020-07-10 南京鼓楼医院 一种具备分子筛效应的互穿网络微胶囊制备方法
CN111389318B (zh) * 2020-04-17 2020-11-10 南京鼓楼医院 一种具备分子筛效应的互穿网络微胶囊制备方法
CN116407646A (zh) * 2021-12-30 2023-07-11 中南民族大学 一种双载体双药温度响应型给药系统的制备方法及其应用
CN116407646B (zh) * 2021-12-30 2024-05-31 中南民族大学 一种双载体双药温度响应型给药系统的制备方法及其应用

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