JP2023037488A - 薬剤送達デバイスおよびその製造方法 - Google Patents

薬剤送達デバイスおよびその製造方法 Download PDF

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拓也 宮崎
Takuya Miyazaki
美智子 伊藤
Michiko Ito
裕子 松本
Hiroko Matsumoto
紗綾香 金井
Sayaka KANAI
亮 松元
Ryo Matsumoto
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Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology
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Tokyo Medical and Dental University NUC
Kanagawa Institute of Industrial Science and Technology
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Abstract

【課題】穿刺する際に十分な機械的強度を持つ、マイクロニードル型薬剤送達デバイスを提供する。【解決手段】マイクロニードル１０は、ベース１００部と、ベース部１００に支持された少なくとも１つのニードル１１０とを有する。ニードル１１０は、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含む。ベース部１００は、ニードル１１０が担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する。【選択図】図１

Description

本発明は、薬剤を担持することのできるニードルを有する薬剤送達デバイスおよびその製造方法に関する。
薬剤を経皮的に投与するデバイスとしてマイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、例えば特許文献１に開示されるように、投与する薬剤を担持した長さが１ｍｍ以下の複数のニードルをアレイ状に配列したパッチとして提供され、皮膚表面に貼付することでニードルを経由して薬剤が送達されるように構成される。そのため、マイクロニードルは、低侵襲的に、かつ長時間にわたって連続的に薬剤を投与できるという特徴を有している。
国際公開第２０１９／１８２０９９号
マイクロニードル型薬剤送達デバイスを皮膚に装着する際には、ニードルが皮膚に十分に突き刺さるように、デバイスを皮膚にしっかりと押し当てる必要がある。しかしながら、従来のマイクロニードル型薬剤送達デバイスは、主にベース部分（リザーバ部分）の強度が不十分なために、穿刺する際に加圧しにくいことがあった。また、従来のマイクロニードルは、ニードルが非常に微細であることから力学的強度が不足し、ニードルを皮膚に穿刺する際にニードルが折れたり座屈したりすることがあった。これを防止するため、ニードルを高い力学的強度を有する材料で構成したり、ニードルの表面を高い力学的強度を有する材料でコーティングしたりすることが考えられる。しかし一般に、力学的強度が高い材料は密な構造を有しているため、ニードルからの薬剤の放出量が減少するなど薬剤の送達能が低下する可能性があった。
本発明は、薬剤の送達能への影響を抑制しつつ、穿刺する際の加圧を容易にするのに十分な機械的強度を持った、マイクロニードル型薬剤送達デバイスおよびその製造方法を提供することを目的の一つとする。
本発明の薬剤送達デバイスは、ベース部と、
前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
を有し、
前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する。
本発明の薬剤送達デバイスの製造方法は、ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
多孔質体を用意する工程と、
前記ベース部が前記多孔質体を有するように、型を用いて前記ベース部および前記ニードルを成型する工程と、
を含み、
前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
前記成型する工程は、
プレゲル溶液を注入する工程と、
前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して前記ゲル組成物を形成する工程と、
を含む。
（用語の定義）
本明細書において、「生理的条件」とは、生体内と同等のｐＨ、温度およびイオン組成に調整された水溶液を意味する。例えば、ｐＨは、好ましくは１～９、さらに好ましくは７～８、温度は、好ましくは３０～４０℃、イオン組成は、塩化ナトリウム濃度が好ましくは１００～２００ｍＭである。
また、本明細書において「約」という用語は、それに続く数値の前後１０％の範囲を指すために使用される。すなわち、約３０ｍｏｌ％は２７ｍｏｌ％～３３ｍｏｌ％の範囲を意味する。
本発明によれば、穿刺する際に十分な機械的強度を持つニードルを有する薬剤送達デバイスおよびその製造方法が提供される。
本発明の一形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 本発明の他の形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の一形態の断面図である。 図１に示すマイクロニードルの製造に用いられる型の他の形態の断面図である。 本発明の他の形態によるマイクロニードルの模式的断面図である。 実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルの、ニードル側から見た拡大写真である。 実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真である。
図１を参照すると、ベース部１００と、複数のニードル１１０とを有し、皮膚に貼付するパッチとして提供される、本発明の一実施形態によるマイクロニードル１０が示されている。ベース部１００は、複数のニードル１１０を支持するシート状の部分であり、これらニードル１１０を支持でき、穿刺時の加圧に耐えうる機械的強度を有している。複数のニードル１１０がベース部１００に支持されることで、複数のニードル１１０は、ニードルアレイとして構成される。ニードル１１０は、このマイクロニードル１０が送達する薬剤を担持することができ、かつ、薬剤の透過性を有する、ゲル組成物を含む。
以下、マイクロニードル１０についてより詳しく説明する。
［薬剤］
本発明に係る薬剤送達デバイスを用いて送達され得る薬剤としては、タンパク質、ペプチド、核酸、他の高分子ポリマー、低分子化合物などが挙げられるが、これらに限定はされない。薬剤は、疾患の治療剤、予防薬、ワクチン、栄養サプリメントなどであってもよい。特に好ましい薬剤は、インスリンである。様々な天然型インスリンあるいは改変インスリンが市販品の購入あるいは合成により利用可能となっている。インスリンとしては、例えば、ヒューマリン（登録商標）を使用してもよい。ヒューマリン（登録商標）は、イーライリリー社が販売しているヒト（遺伝子組換え）インスリンである。インスリン製剤には、速効型、中間型、持効型を含む各種製剤が開発されており、適宜選択して使用することができる。
［ベース部］
ベース部１００は、多孔質体を有する。多孔質体の空隙にはニードル１１０が担持する薬剤を保持することができ、よって、多孔質体を薬剤のリザーバとして機能させることができる。例えば、多孔質体の空隙にゲル組成物を充填し、そのゲル組成物中に薬剤を含ませてもよい。多孔質体は、ニードル１１０を皮膚に穿刺（刺入ともいう）する際に皮膚から受ける反力によるベース部１００の撓みを抑制する力学的強度を有する。ベース部１００の全体が多孔質体で構成されてもよいし、ベース部１００の一部が多孔質体で構成されてもよい。ベース部１００の一部が多孔質体で構成される場合としては、例えば、図１Ａに示すように、ベース部１００が、多孔質体１００ａの外面の少なくとも一部を覆う、ニードル１１０を構成するゲル組成物と同じ成分のゲル組成物１００ｂをさらに有することが挙げられる。ベース部１００の一部が多孔質体で構成される場合、多孔質体がリザーバとして機能するためのリザーバとニードル１１０との連続性の観点、およびニードル１１０を皮膚に刺入する際のベース部１００の撓み抑制の観点から、多孔質体はニードル１１０側の領域にニードルと接して位置していることが好ましい。なお、薬剤の良好な保持のために、ベース部１００はハウジングまたはシートにより覆われていてもよい。
多孔質体は、上記の力学的強度を有する限り、材料および構造は特に限定されない。本形態では、ポリマー粒子を焼結したポリマー焼結体を多孔質体として用いることができる。ポリマー焼結体に用いるポリマーとしては、ポリエチレン（ＰＥ）を挙げることができる。粒子のサイズは、薬剤を保持する空隙を確保できる限り特に限定されない。例えば、好ましい粒子のサイズの範囲としては、平均粒子径が１０μｍ以上、または２０μｍ以上であってよく、また、平均粒子径が３００μｍ以下、２００μｍ以下、１００μｍ以下、または６０μｍ以下であってよい。多孔質体の気孔率は、ベース部１００に必要とされる力学的強度およびベース部１００が保持すべき薬剤の量に応じて任意に定めることができる。例えば、好ましい気孔率の範囲としては、２０％以上、３０％以上または４０％以上であってよく、また８０％以下、７０％以下または６０％以下であってよい。また、多孔質体の厚さ（マイクロニードル１０を皮膚に刺入する際に力を加える方向に平行な方向での長さ）は、要求される力学的強度および皮膚への貼付性などに応じて定めることができ、好ましい厚さの範囲は、１ｍｍ以上、または１．５ｍｍ以上であってよく、また、３ｍｍ以下、または２．５ｍｍ以下であってよい。
本形態の多孔質体として、例えば、超高分子量ポリエチレンである旭化成社製サンファイン（登録商標）を用いた多孔質ＰＥシートを用いることができる。このような多孔質ＰＥシートとして、厚さが約２ｍｍ、見掛け密度が約５００ｋｇ／ｍ２、気孔率が約５０％、平均気孔径が約１６０μｍの多孔質ＰＥシートを用いることができる。
ベース部１００が、薬剤のリザーバとして機能する多孔質体を有することで、薬剤を長期間（例えば７日間）にわたって放出することができるようになる。長期間にわたる薬剤の放出が可能なマイクロニードルは、血中グルコース濃度に応じて薬剤としてインスリンを投与するインスリン送達マイクロニードルとして好適に用いることができる。
ベース部１００の平面形状は、円形、楕円形および多角形など任意の形状であってよく、例えば矩形状とすることができる。
［ニードル］
（配置および形状）
ニードル１１０の長さは、ニードル１１０を皮膚に穿刺したときにニードル１１０が角質層に達する十分な長さを有していればよく、好ましくは５ｍｍ以下、より好ましくは１ｍｍ以下であってよい。ニードル１１０の数および配置は任意であってよい。例えば、複数のニードル１１０を、Ｍ×Ｎ（Ｍ、Ｎはそれぞれ１～３０の整数）のマトリックス状に配列することができる。具体的な配置の一例としては、８ｍｍ×８ｍｍの矩形領域中に、１０×１２本のニードル１１０が５００μｍピッチで配置される。ニードル１１０の形状は、皮膚に穿刺できる先端を有していれば任意であってよく、好ましくは円錐形状または角錐形状、例えばピラミッド形状とすることができる。
（成分）
ニードル１１０は、送達する薬剤に応じて、薬剤の透過性を有している限り、任意の成分を含むことができる。以下、マイクロニードル１０を、薬剤としてインスリンを血中グルコース濃度に応じて送達するデバイスとして用いる場合に好ましいニードル１１０の成分について説明する。
ニードル１１０は、少なくとも先端部が、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物を含むことができる。ゲル組成物は、具体的には後述するようにフェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造を有するゲルが得られる。本出願において、「単量体ユニット」は、単量体に由来する（共）重合体中の構造単位を意味し、以下の説明において「単量体」を「単量体ユニット」の意味で使用することもある。フェニルボロン酸系単量体とは、下記式：
Figure 2023037488000002
 （式中、Ｘは置換基を示し、好ましくはＦであり、ｎは１～４の整数を表す。）
で表されるフェニルボロン酸官能基を有する単量体を意味する。
＜ゲル組成物＞
インスリン送達マイクロニードルでは、以下に記載するような、フェニルボロン酸構造がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用する。
Figure 2023037488000003
水中で解離したフェニルボロン酸（以下、本明細書において「ＰＢＡ」と表記することもある）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。ニードル１１０が皮膚に穿刺された状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。この性質をインスリンの放出制御のために利用する。
好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含むゲル組成物である。ゲル組成物は、特に限定するものではないが、例えば特許第５６９６９６１号公報に記載されたものが挙げられる。
ゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。
Figure 2023037488000004
 ［式中、ＲはＨまたはＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３または４のいずれかであり、ｍは０または１以上の整数である。］
上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸（以下、本明細書では「ＦＰＢＡ」と表記することもある）基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、ｐＫａを生体レベルの７．４以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）２の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであってもよい。
一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、ｐＫａを低くすることができる。ｍは例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、ＡｍＥＣＦＰＢＡ）である。
ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、ゲル（共重合体）の主鎖となるゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤を、所定の仕込みモル比で含む単量体成分と混合し、単量体を重合反応させることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
ゲル組成物中に予めインスリンが含まれていることが好ましい。そのためには、インスリンが所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液（ＰＢＳ）等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内にインスリンを拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、ニードル１１０に薬剤を内包（ローディング）させることができる。
ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じてインスリンの放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤および架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第５６２２１８８号公報を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載および当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。
ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、および架橋剤から得られる共重合体によって形成されるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、ｐＫａ７．４以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体の仕込みモル比を、適宜の数値に設定してゲルを調製することができる。
ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系単量体が挙げられる。具体的には、Ｎ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド（ＤＥＡＡｍ）等が挙げられる。
また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、単量体を架橋できる物質であればよく、例えばＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスメタクリルアミド（ＭＢＭＡＡｍ）その他種々の架橋剤が挙げられる。
好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、およびＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、適宜配合比で溶媒に溶解し、重合することによって得られるものである。重合は、常温および水性条件下で行うことができる。
Figure 2023037488000005
溶媒としては、単量体を可溶な任意の溶媒を用いることができる。そのような溶媒として、例えば、水、アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、イオン液体およびそれらの１種以上の組み合わせが挙げられる。これらの中でもメタノール水溶液を溶媒として好ましく用いることができる。
このような溶媒に、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を溶解したプレゲル溶液を作製し、重合を行う。
上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤および架橋剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルにインスリンを拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。この構成をニードル１１０に適用することで、例えばｐＫａ７．４以下であり、温度３５℃～４０℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると、ニードル１１０を構成するゲルが膨張する。これに伴って、脱水収縮層が消失し、ゲル内のインスリンを外部へ放出させることができる。
一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内のインスリンが外部へ放出されることを抑制できる。
従って、このようなゲル組成物は、グルコース濃度に応答してインスリンを自律的に放出させることができる。
重合には、開始剤、促進剤などの触媒を用いることができる。開始剤としては、例えば過硫酸アンモニウム（ＡＰＳ）を用いることができる。促進剤としては、例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ）を用いることができる。この場合、プレゲル溶液１ｍｌごとに、１０重量％の過硫酸アンモニウム６．２μｌおよびテトラメチルエチレンジアミン１２μｌを加え、室温にて重合を行ったところ、１０分以内にゲル化が開始された。
ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体にさらにシルクフィブロイン（ＳＦ）を含む複合ゲル組成物であってもよい。この複合ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体を含む単量体混合物を、ＳＦの存在下で共重合することで得られ、その結果、共重合体の架橋分子構造中にＳＦの分子がほぼ均一に分散分布している。
複合ゲル組成物に含まれるＳＦは、ベース部１００にも使用できる。ＳＦはニードル１１０に機械的強度を付与する。ＳＦの量（固形分重量）は、マイクロニードルの機械的強度が好適な値となるように決めることができるが、単量体（フェニルボロン酸系単量体、ゲル化剤および架橋剤）の合計１００重量部に対して、例えば１０～９０重量部とすることができ、好ましくは２４～６０重量部、より好ましくは４０～６０重量部である。単量体の合計に対するＳＦの重量分率を高くするほど複合ゲル組成物の機械的強度を高くすることができる。ただし、ＳＦの重量分率を高くすると、それだけ単量体濃度が低くなる。単量体濃度が低すぎるとゲル組成物が形成されにくくなるので、ゲル組成物の形成が阻害されない範囲で単量体の合計に対するＳＦの重量分率を決定することが重要である。
好適な一実施形態では、複合ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）およびＳＦを、適宜配合比で溶媒に溶解してプレゲル溶液を調製し、これを重合することによって得られる。プレゲル溶液は、ゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤を必要に応じて含んでいてもよい。重合は、ＳＦの変性を避けるために、常温および水性条件下で行うことが好ましい。
なお、ＳＦはゲル化しやすい性質を有するため、プレゲル溶液の調製に際しては、溶媒中にゲル化剤、ＰＢＡおよび架橋剤等を溶解させた後に、その溶液にＳＦをＳＦ溶液の状態で添加するようにすることが好ましい。
溶媒としてメタノール水溶液を用いる場合、ＳＦ添加前のプレゲル溶液中のメタノールの体積％は、例えば、４０体積％となるようなアルコール水溶液を用いることができる。この場合、ＳＦ添加後のプレゲル溶液中のメタノールの好ましい体積％は、３体積％～３０体積％、より好ましくは５体積％～２０体積％、最も好ましいのは８体積％である。また、溶媒としてエタノール水溶液を用いる場合、ＰＢＡはエタノール中での溶解度が低い。そのため、メタノール水溶液を用いる場合と比べて高い体積％、例えばＳＦ添加前のプレゲル溶液中のエタノールの体積％が６０体積％となるようにすることが好ましい。
ゲル組成物は、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）のような水酸基を有する単量体を含んでいてもよい。これにより、温度変化に対する耐性を備えたゲル組成物が得られる。このようなゲル組成物は、以下の態様を含む。
下記一般式（１）
Figure 2023037488000006
 ［式中、ＲはＨ又はＣＨ３であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］で表されるフェニルボロン酸系単量体、及び下記一般式（２）
Figure 2023037488000007
 ［式中、Ｒ１はＨ又はＣＨ３であり、ｍは０又は１以上の整数であり、Ｒ２はＯＨ、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ１－６アルキル基、１以上の水酸基で置換された飽和若しくは不飽和のＣ３－１０シクロアルキル基、１以上の水酸基で置換されたＮＨ、Ｏ及びＳより選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有するＣ３－１２複素環式基、１以上の水酸基で置換されたＣ６－１２アリール基、単糖基、又は多糖基である。］で表される単量体（以下、ヒドロキシル系単量体ともいう。）を含むゲル組成物。
上記一般式（２）の単量体は、分子内に水酸基を有している。特定の理論に拘束するものではないが、この水酸基は、ゲルの親水性を高めて、ボロン酸による疎水性を相殺するとともに、ゲル中のボロン酸に作用して、ゲルの過度な膨潤を防ぐ効果を有すると考えられる。ｍの上限は特に限定されないが、例えば２０以下、好ましくは１０以下、さらに好ましくは４以下である。
上記のヒドロキシル系単量体の一例としては、Ｒ１が水素であり、ｍが１であり、Ｒ２がＯＨである単量体が挙げられ、これはヒドロキシル系単量体として特に好ましいＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（N-(Hydroxyethyl)acrylamide、ＮＨＥＡＡｍ）である。特に、側鎖をメチルの代わりにエチルとすることで、側鎖の回転自由度を高め、分子間（ボロン酸側鎖との）架橋反応の効率を格段に向上させる効果がある。そのため、ＮＨＥＡＡｍとすることにより、グルコース濃度に依存して相変化を生じる最適なゲルとなり得る。なお、他のヒドロキシル系単量体の例においては、Ｒ２は例えば、カテコール基あるいはグリコリル基等の糖誘導体であってもよい。単糖は例えばグルコースでありうる。
一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１ｍｏｌ以上、５ｍｏｌ％以上、１０ｍｏｌ％以上、１５ｍｏｌ％以上、２０ｍｏｌ％以上、２５ｍｏｌ％以上、３０ｍｏｌ％以上、３５ｍｏｌ％以上、４０ｍｏｌ％以上、４５ｍｏｌ％以上、５０ｍｏｌ％以上、又は６０ｍｏｌ％以上の割合で含まれることができる。また、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、９０ｍｏｌ％以下、８０ｍｏｌ％以下、７０ｍｏｌ％以下、６０ｍｏｌ％以下、５０ｍｏｌ％以下、４５ｍｏｌ％以下、４０ｍｏｌ％以下、３５ｍｏｌ％以下、３０ｍｏｌ％以下、２５ｍｏｌ％以下、又は２０ｍｏｌ％以下の割合で含まれることができる。濃度範囲としては、一般式（２）で表されるヒドロキシル系単量体は、ゲル組成物中に例えば、１０ｍｏｌ％～９０ｍｏｌ％、１５ｍｏｌ％～４５ｍｏｌ％、２０ｍｏｌ％～４０ｍｏｌ％、又は２５ｍｏｌ％～３５ｍｏｌ％の範囲内の割合としてもよい。濃度範囲は、上記の上限と下限の任意の組み合わせにより特定されうる。好ましいヒドロキシル系単量体の割合は、約１０ｍｏｌ％である。
ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、上記のヒドロキシル系単量体と、架橋剤とから調製され得る。ゲルの調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、ヒドロキシル系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
重合開始剤としては、例えば、２，２’－アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ＡＢＣＮ）などの当業者に公知の開始剤を使用することができる。ゲル組成物に加える重合開始剤の割合は、例えば約０．１ｍｏｌ％とすることができる。
重合反応は、例えば、反応溶媒にジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて行うことができ、反応温度は、例えば６０℃とすることができ、反応時間は、例えば２４時間とすることができるが、これらの条件は、当業者であれば適宜調整することができる。
水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な一形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）、重合開始剤として２，２’－アゾビスイソブチロニトリルを、例えば、仕込みモル比６２／２７／１１／５／０．１に調整したものが挙げられる。このように調整することで、正常血糖値（１ｇ／Ｌ）近傍での温度依存性を大幅に軽減できる。しかしながら、これに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体、ヒドロキシル系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、所望の温度耐性を示すことができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／ヒドロキシル系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。例えば、ゲル組成物は、Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、Ｎ－ヒドロキシエチルアクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡＡｍ）を、約６２／約２７／約１１／約５（ｍｏｌ％）の仕込みモル比で重合して調製したものであってもよい。
水酸基を有する単量体を含むゲル組成物の好適な他の形態としては、例えば、ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルメタクリルアミド（ＮＩＰＭＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）、架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、例えば、約６０．７／約１０．７／約２３．８／約４．８の仕込みモル比で溶媒に添加し、これを重合開始剤として光重合開始剤を用いて光重合して調製したものであってよい。例えば、ゲル組成物は、ＮＩＰＭＡＡｍ、ＡｍＥＣＦＰＢＡ、ＮＨＥＡＡｍ、ＭＢＡＡｍをそれぞれ、５５～６５ｍｏｌ％、８～１２ｍｏｌ％、２０～２５ｍｏｌ％、２～８ｍｏｌ％の仕込みモル比で調製したものでありうる。光重合開始剤としては、例えば、イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）を用いることができる。溶媒としては、例えば、水とメタノールを４／６の体積比で混合した溶液を用いることができる。
Figure 2023037488000008
［ベース部およびニードルの形成］
ベース部１００およびニードル１１０は、型を用いたマイクロモールディング技術を用いて一体的に形成することができる。型としては、例えば、図２に示すようなマイクロニードル型２００を用いることができる。マイクロニードル型２００は、ベース部１００およびニードル１１０（図１参照）を合わせた形状に対応するキャビティ（凹部）２０１を有することができる。
このようなマイクロニードル型２００を用いた場合のマイクロニードルの製造方法の一例を以下に説明する。まず、ニードル１１０を構成する単量体を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、マイクロニードル型２００のニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分に流し込む（注入する）。マイクロニードル型２００に流し込む溶液の量は、少なくともニードル１１０に相当するキャビティ２０１の部分が溶液で充填される量である。次いで、ベース部１００に相当する予め用意した多孔質体（例えば、前述した多孔質ＰＥシート）を、流し込んだ溶液の上からマイクロニードル型２００内に挿入する。このとき、溶液と多孔質体とが対向する部分において溶液の液面が多孔質体と接するように多孔質体をマイクロニードル型２００に挿入する。
マイクロニードル型２００への多孔質体の挿入後、適宜方法により単量体混合物を重合する。単量体混合物の重合によりプレゲル溶液はゲル組成物となり、多孔質体を含むベース部１００とゲル組成物からなるニードル１１０とが一体となった成型体が得られる。得られた成型体をマイクロニードル型２００から取り出すことによって、マイクロニードル１０が製造される。
マイクロニードル型２００を用いたベース部１００およびニードル１１０を形成する他の方法として、例えば、マイクロニードル型２００のベース部１００に相当するキャビティ２０１の部分に、予め用意した多孔質体を載置し、この状態でマイクロニードル型２００のキャビティ２０１にプレゲル溶液を注入する。その後、プレゲル溶液の単量体混合物を重合し、ゲル化することも可能である。この方法によれば、図１Ａに示したような構成のマイクロニードルを得ることができる。また、この方法によりマイクロニードルでは、多孔質体の空隙にゲル組成物が充填されている。
マイクロニードル型２００としては、図２Ａに示すように、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１のみを有する平板状のマイクロニードル型２００であってもよい。キャビティ２０１にプレゲル溶液を充填した後、キャビティ２０１に蓋をするようにマイクロニードル型２００の上に多孔質体を載せる。その状態で単量体混合物を重合することによってプレゲル溶液をゲル組成物とし、多孔質体と一体化させる。最後に、多孔質体をマイクロニードル型２００から剥離すると、ゲル組成物も多孔質体と一緒に剥離し、これによって、ニードル１１０とベース部１００が一体化したマイクロニードル１０が製造される。図２Ａに示すマイクロニードル型２００を用いることによって、キャビティ２０１を塞ぐことができる限り、任意の形状およびサイズの多孔質体を使用することができる。
図２および図２Ａいずれのマイクロニードル型２００においても、キャビティ２０１へのプレゲル溶液の重点に関して、ニードル１１０は非常に微細な構造を有するので、所望の形状のニードル１１０を形成するためには、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填することが重要である。そのため、溶液の重合前に、遠心処理または真空処理を行なうことが好ましい。
遠心処理には、遠心分離機を利用することができる。より詳しくは、溶液を流し込んだマイクロニードル型２００をファルコンチューブに入れ、遠心分離機を用いて遠心分離する。これにより溶液をキャビティ２０１の先端まで充填させることができる。
真空処理は、例えば、多孔質材料でマイクロニードル型２００を構成し、そのマイクロニードル型２００を減圧下に置いてマイクロニードル型２００内の空気を除去した後、溶液をマイクロニードル型２００に流し込むことによって行なうことができる。これによって、ニードル１１０に対応するキャビティ２０１の部分の先端まで溶液を充填させることができる。マイクロニードル型２００を構成する多孔質材料としては、例えばポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）を用いることができる。
遠心処理および真空処理のどちらの処理でも、得られるニードル１１０の形態に大きな差異は見られず、本発明においては遠心処理および真空処理のいずれも利用可能である。
［ベース部の他の形態］
（ゲル含有多孔質体）
前述した形態では、例えば多孔質シートである多孔質体をそのままベース部１００に利用したマイクロニードル１０について説明した。しかし、図３に示すように、多孔質体１０１ａはその一部または全体にゲル組成物１０１ｂを含んでいてもよい。多孔質体１０１ａがゲル組成物を含む場合、ゲル組成物１０１ｂは、少なくともニードル１１０と接する領域に存在することが好ましい。多孔質体１０１ａに含まれるゲル組成物１０１ｂは、ニードル１１０を構成するゲル組成物と同じであってもよいし異なっていてもよい。多孔質体１０１ａからニードル１１０への薬液の良好な送達のためには多孔質体１０１ａとニードル１１０が構造的に連続していること、すなわち、多孔質体１０１ａに含まれるゲル組成物１０１ｂと、ニードル１１０を構成するゲル組成物とは同じであることが好ましいと考えられる。
ゲル組成物１０１ｂを含む多孔質体１０１ａを有するマイクロニードルは、例えば以下のようにして製造することができる。まず、ゲル組成物を構成する材料を含む単量体混合物を溶媒に溶解させた溶液（プレゲル溶液）を、予め用意したシート状の多孔質体１０１ａの片面側から添加する。このときに添加するプレゲル溶液の量によって、多孔質体１０１ａが含有するゲル組成物１０１ｂの量を制御することができる。その後、多孔質体１０１ａに添加されたプレゲル溶液を適宜方法によってゲル化する。これによって、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａが得られる。
マイクロニードル成型用の型のニードルに対応するキャビティの部分に、ニードル用のプレゲル溶液を流し込み、その上に、上記で得られたゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを載せる。その後、適宜方法によって、ニードル用のプレゲル溶液をゲル化することによって、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａがニードル１１０と一体化したマイクロニードルが得られる。
なお、上記の一連の工程において、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを得る工程を経ず、ゲル組成物１０１ｂを含有しない多孔質体１０１ａを用いた場合であっても、最終的にはゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを有するベース部１００が得られる可能性がある。その理由は、ニードル１１０の成型用のプレゲル溶液の上に多孔質体１０１ａを載せたとき、プレゲル溶液の粘度によっては、毛管現象によってプレゲル溶液の一部が多孔質体１０１ａに浸透し、それがニードル１１０用のプレゲル溶液をゲル化することによってゲル組成物となるからである。ただし、この場合は多孔質体１０１ａが含有するゲル組成物の量の制御が困難であり、また、ニードル１１０用のプレゲル溶液の一部が多孔質体１０１ａ側に移行することによってニードル１１０の成型性に影響を与える可能性がある。一方、ゲル組成物１０１ｂを含有する多孔質体１０１ａを予め用意しておき、それを用いてマイクロニードルを製造することで、多孔質体１０１ａへのゲル組成物１０１ｂの含有量の制御が容易で、かつ、ニードル用のプレゲル溶液の多孔質体１０１ａ側への移行を抑制することができる。
［マイクロニードルの評価］
次に、マイクロニードルの評価について説明する。
（評価１）マイクロニードルの成型性
＜実験１＞
ゲル化剤（主鎖）としてＮ－イソプロピルアクリルアミド（ＮＩＰＡＡｍ）、フェニルボロン酸系単量体として４－（２－アクリルアミドエチルカルバモイル）－３－フルオロフェニルボロン酸（ＡｍＥＣＦＰＢＡ）、ヒドロキシル系単量体としてＮ－（２－ヒドロキシエチル）アクリルアミド（ＮＨＥＡＡｍ）および架橋剤としてＮ，Ｎ’－メチレンビス（アクリルアミド）（ＭＢＡＡｍ）を、ＮＩＰＡＡｍ／ＡｍＥＣＦＰＢＡ／ＮＨＥＡＡｍ／ＭＢＡＡｍ＝６０．７／１０．７／２３．８／４．８（モル比）の混合比および５Ｍの濃度で２－メトキシエタノールに添加した。これに光重合開始剤としてＩｒｇａｃｕｒｅ６５１を４０ｍｇ／ｍＬの濃度で添加し、５０℃で１０分間溶解してプレゲル溶液を得た。単量体の溶解の際、超音波照射（照射時間：１０分、周波数：３５ｋＨｚ）により単量体の溶解を促進した。
次に、得られたプレゲル溶液の一部を予め用意した多孔質ＰＥシート（厚さ：２ｍｍ、ＰＥ粒子の平均粒径：２００μｍ、見掛け密度：５００ｋｇ／ｍ２、気孔率：４９％、、平均気孔径：１５７μｍ）に添加し、多孔質ＰＥシートにプレゲル溶液を浸透させた。プレゲル溶液を浸透させた多孔質ＰＥシートに紫外線を照射して単量体を重合させ、プレゲル溶液をゲル化した。紫外線の照射条件は、波長３６５ｎｍ、照度１５５ｍＷ／ｃｍ２、照射時間３０秒であった。その後、２４時間乾燥させ、ゲル含有ＰＥシートを得た。
上記で得られたプレゲル溶液の一部を、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製のマイクロニードル型に、ニードルに対応するキャビティの部分にプレゲル溶液が充填されるまで流し込んだ。プレゲル溶液を流し込んだマイクロニードル型をデシケーター内で脱気した。その後、マイクロニードル型にゲル含有ＰＥシートを挿入し、マイクロニードル型にニードル先端側から紫外線を照射して単量体を重合させ、型内のプレゲル溶液をゲル化した。紫外線の照射条件は、波長３６５ｎｍ、照度１５５ｍＷ／ｃｍ２、照射時間６０秒であった。ゲル化により得られた、ゲル組成物からなるニードルとゲル含有ＰＥシートからなるベース部が一体化した成型体をマイクロニードル型から取り出し、混合溶媒（水／メタノール＝４／６（体積比））および純粋で洗浄し、室温で１晩乾燥させることで、ＰＥシート付マイクロニードルを得た。
＜比較実験１＞
ゲル含有ＰＥシートを用いず、プレゲル溶液をマイクロニードル型に流し込む際にベース部に対応するキャビティの部分までプレゲル溶液を流し込んだ以外は実験１と同様にしてゲル組成物のみからなるマイクロニードルを得た。
＜結果＞
比較実験１により得られたゲル組成物のみからなるマイクロニードルでは目視にて歪みが確認された。一方、実験１により得られたＰＥシート付マイクロニードルでは歪みは確認されず、高い成型性および形状維持性が確認された。
（評価２）粒径の異なる多孔質体
＜実験２－１＞
平均粒径２５μｍのＰＥ粒子をポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製の型（焼結用型）に充填し、１６０℃で１時間焼結した。その後、プラズマ照射を行い、アクリル酸の５%メタノール溶液を用いて、６０℃で１時間反応させ、多孔質ＰＥシートを得た。得られた多孔質ＰＥシートを用いた以外は実験１と同様にしてＰＥシート付マイクロニードルを得た。
＜実験２－２＞
平均粒径が６０μｍのＰＥ粒子を用いた以外は実験２－１と同様にしてＰＥシート付マイクロニードルを得た。
＜結果＞
実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルの、ニードル側から見た拡大写真を図４に示す。図４より、平均粒径が２５μｍおよび６０μｍの両方において、ＰＥシート付マイクロニードルの高い成型性が確認された。
（評価３）マイクロニードルの皮膚刺入性
＜実験３＞
実験２－１および実験２－２で得られたＰＥシート付マイクロニードルをそれぞれマウスの皮膚に１分間貼付し、トリパンブルー染色を実施してＰＥシート付マイクロニードルの皮膚刺入性を可視化した。
＜結果＞
ＰＥシート付マイクロニードルを貼付した後のマウスの皮膚表面の写真を図５に示す。図５から明らかなように、平均粒径が２５μｍおよび６０μｍのいずれにおいても、マウスの皮膚表面にはトリパンブルー染色によるマイクロニードル由来の穴が確認された。このことから、ＰＥシート付マイクロニードルは、優れた皮膚刺入性を有していることが確認された。
１０ マイクロニードル
１００ ベース部
１０１ａ 多孔質体
１０１ｂ ゲル組成物
１１０ ニードル
２００ マイクロニードル型
２０１ キャビティ

Claims (12)

  1. ベース部と、
    前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルと、
    を有し、
    前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
    前記ベース部は、前記ニードルが担持する薬剤のリザーバとなる多孔質体を有する薬剤送達デバイス。
  2. 前記多孔質体は、ポリマー粒子を焼結させたポリマー焼結体である、請求項１に記載の薬剤送達デバイス。
  3. 前記ポリマー粒子の平均粒径は１０～３００μｍである、請求項２に記載の薬剤送達デバイス。
  4. 前記ポリマー粒子はポリエチレンからなる、請求項２または３に記載の薬剤送達デバイス。
  5. 前記多孔質体は、少なくとも前記ニードル側の領域に前記ニードルと接して位置している、請求項１～４のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  6. 前記多孔質体はゲル組成物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  7. 前記ゲル組成物は、フェニルボロン酸系単量体ユニットを含む共重合体を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイス。
  8. ベース部と、前記ベース部に支持された少なくとも１つのニードルとを有する薬剤送達デバイスの製造方法であって、
    多孔質体を用意する工程と、
    前記ベース部が前記多孔質体を有するように、型を用いて前記ベース部および前記ニードルを成型する工程と、
    を含み、
    前記ニードルは、薬剤を担持することができ、かつ前記薬剤の透過性を有するゲル組成物を含み、
    前記成型する工程は、
    プレゲル溶液を注入する工程と、
    前記プレゲル溶液中の前記単量体混合物を重合して前記ゲル組成物を形成する工程と、
    を含む、
    薬剤送達デバイスの製造方法。
  9. 前記多孔質体は、ポリマー粒子を焼結させたポリマー焼結体である、請求項８に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  10. 前記ポリマー粒子の平均粒径は１０～３００μｍである、請求項９に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  11. 前記ポリマー粒子はポリエチレンからなる、請求項９または１０に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。
  12. 前記多孔質体を用意する工程は、
    前記多孔質体の少なくとも一部に前記ニードルが含む前記ゲル組成物と同じまたは異なるゲル組成物を含有させる工程を含む、請求項８～１１のいずれか一項に記載の薬剤送達デバイスの製造方法。

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