CN112236170B - 耐高温糖响应性凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对温度变化高度抵抗的糖响应性凝胶，以及包括这种凝胶的糖响应性药物递送装置。除了基于苯基硼酸的单体之外，由包含具有羟基的单体的凝胶组合物构成的糖响应性凝胶可以表现出合适的耐热性。包括此类糖响应性凝胶的糖响应性药物递送装置较不易受温度变化的影响，因此，即使佩戴该装置的患者的体温由于某些原因下降时，也可以防止希望使用药物(例如胰岛素)的过度释放。

Description

耐高温糖响应性凝胶
技术领域
本申请要求享有2018年6月1日提交的日本专利申请第2018-105788号的优先权和权益，其公开通过引证以其全部内容结合于本文中。
本发明涉及一种糖响应性凝胶和使用该凝胶的给药装置。更具体地，本发明涉及耐温葡萄糖响应凝胶和使用该凝胶响应血糖浓度的药物给药装置，特别是胰岛素给药装置(人工胰腺装置)。
背景技术
通过各种激素例如胰岛素的作用将血液中的葡萄糖浓度(血糖水平)调节到一定范围，但是当这种调节功能被破坏时，血液中的糖含量会异常增加，变成糖尿病。糖尿病的治疗通常涉及测量血糖水平和注射胰岛素。但是，过量服用胰岛素会导致脑损伤。因此，在糖尿病的治疗中，重要的是根据血糖浓度来调节所递送的胰岛素的量。
顺便提及，正在开发中的可逆地结合葡萄糖的苯基硼酸(PBA)对于葡萄糖检测和自我调节胰岛素的输送以及利用苯基硼酸的这种性质的胰岛素输送装置非常有效。例如，在专利文献1(日本未审查专利公开第2015-110623号)中，公开了当葡萄糖浓度低时可以抑制从凝胶体释放的胰岛素的糖响应性凝胶，以及胰岛素给药装置，当在pKa 7.4以下的生物学条件和35℃至40℃的温度下葡萄糖浓度升高时，胰岛素从凝胶体中释放。另外，在专利文献2(日本特开第2016-209372号公报)中，公开了一种胰岛素递送装置，其具有以苯基硼酸系单体为单体的共聚物凝胶组合物存在的凝胶填充部，凝胶填充部周围的水性胰岛素填充部，和具有容纳凝胶填充部用于胰岛素释放的开口的导管或针头。专利文献3还公开了一种能够根据诸如葡萄糖浓度的刺激释放药物的装置，该装置通过使用诸如具有生物相容性和药物渗透性的中空丝线之类的多孔体而得到改进。
例如，根据专利文献2中公开的胰岛素输送装置，将凝胶填充部分容纳在导管或针头的内部而插入皮下或皮内。当在这种状态下血液中的葡萄糖浓度变高时，凝胶填充部中的凝胶组合物与葡萄糖结合并溶胀，并且扩散在凝胶填充部中的胰岛素通过导管或针的开口释放到血液中。当葡萄糖浓度低时，凝胶组合物收缩并且抑制了胰岛素的释放。这使得可以根据葡萄糖浓度输送胰岛素。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本2015-110623JP
专利文献2:日本特开2016-209372
专利文献3:国际公开小册子WO2017/069282
发明内容
发明要解决的问题
通常，包括人在内的哺乳动物的体温大致保持恒定，例如，当开始使用药物输送装置进行治疗时，给患者使用麻醉药患者的体温可能会暂时下降，例如在执行该过程之后或在将药物输送装置戴到体内之后立即下降。那时，药物输送装置中的凝胶受温度变化的影响并且药物输送变得过多是不合意的。例如，胰岛素过度输送会导致低血糖症。因此，本发明的目的之一是提供对温度变化具有高抵抗力的糖响应性凝胶。本发明的另一个目的是提供一种使用对这种温度变化具有抵抗力的凝胶的药物输送装置。
解决问题的方案
本发明人发现，常规的糖响应性凝胶组合物通过添加具有羟基的单体例如HEAAm作为新成分来改变温度，可以制备具有抗性的凝胶。本发明基于这样的发现，并且包括例如以下方面。
[1]一种糖响应性凝胶，其包含以下通式(1)表示的单体凝胶组合物
[化学式1]
[式中，R为H或CH3，F独立存在，n为1、2、3或4，M是大于或等于0或1的整数。]，和含有以下通式(2)表示的单体
[化学式2]
[式中，R1为H或CH3，m为0或1以上的整数，R2为OH，被1个以上羟基取代的饱和或不饱和的C1-6烷基，被1个以上羟基取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基，和1个以上羟基。C3-12杂环基团含有1至4个杂原子选自取代NH、O和S，C6-12芳基被1个或多个羟基取代的基团，单糖基或多糖基。]
[2]根据[1]的糖响应性凝胶，其中由通式(1)表示的基于苯基硼酸的单体是4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)。
[3]根据[1]或[2]的糖响应性凝胶，其中由通式(2)表示的单体是N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)。
[4]根据[1]至[3]中任一项的糖响应性凝胶，其凝胶组合物中还包含甲基丙烯酸N-异丙酯(NIPMAam)。
[5]根据[1]至[4]中任一项的糖响应性凝胶，其所述凝胶组合物中进一步包含交联剂。
[6]根据[5]的糖响应性凝胶，其中所述交联剂为N，N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)。
[7]根据[1]至[6]中任一项的糖响应性凝胶，其中所述凝胶组合物包含1mol％至40mol％的由通式(1)表示的基于苯基硼酸的单体。
[8]根据[1]至[7]中任一项的糖响应性凝胶，其中所述凝胶组合物包含1mol％至40mol％的由通式(2)表示的单体。
[9]根据[1]至[8]中任一项的糖响应性凝胶，其中所述凝胶组合物包含20mol％至80mol％的N-甲基丙烯酸异丙酯(NIPMAAm)。
[10]根据[1]至[9]中任一项的糖响应性凝胶，在其凝胶组合物中包含约30mol％的由通式(1)表示的苯基硼酸类单体，约30mol％的由通式(2)表示的单体和约40mol％的N-异丙基甲基丙烯酰胺(NIPMAAm)。
[11]一种药物输送装置，其包括根据[1]至[10]中任一项的糖响应性凝胶。
[12]根据[11]的药物输送装置，其是可植入或微针型装置。
[13]根据[11]或[12]的药物递送装置，其是用于递送胰岛素的装置。
[14]一种糖响应性凝胶，其包含凝胶组合物，所述凝胶组合物包含25mol％至35mol％的由以下通式(1)表示的苯基硼酸系单体，
[化学式3]
[式中，R为H或CH3，F独立存在，n为1、2、3或4，m为0或1或更大的整数。]，25mol％至35mol％的由以下通式(2)表示的单体，
[化学式4]
[式中，R1为H或CH3，m为0或1以上的整数，R2为OH，被1个以上羟基取代的饱和或不饱和的C1-6烷基，被1个以上羟基取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基，和1个以上羟基。C3-12杂环基团含有1至4个杂原子选自取代NH、O和S，C6-12芳基被1个或多个羟基取代的基团，单糖基或多糖基，]和30mol％至50mol％的N-甲基丙烯酸异丙酯(NIPMAam)。
发明效果
根据本发明，可以提供使用显示出耐温性的优异的糖响应性凝胶等的药物输送装置。由于这种对糖敏感的凝胶不太容易受到温度变化的影响，因此即使佩戴该设备的患者的体温由于某种原因下降时，它们也可以防止药物(例如胰岛素)的过度递送。
附图说明
图1示出了作为胶凝剂(主链)的甲基丙烯酸N-异丙基酯(NIPMAAm)和作为基于苯基硼酸的单体的4-(2-丙烯酰胺基乙基)-氨基甲酰基-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)，作为基于羟基的单体的N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)，作为交联剂的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)，作为聚合引发剂的2,2'-偶氮二异丁腈，通过将带电荷的摩尔比为62/27/11/5/0.1的混合，并且进行自由基聚合来制备凝胶。本图示出将获得的凝胶的葡萄糖响应性调节至25℃-45℃的温度范围内进行调查的结果。横轴是温度(温度)，纵轴是凝胶的相对体积(相对体积)。对于每个葡萄糖浓度0g/L，1g/L，2g/L，3g/L，5g/L和10g/L进行测试。发现含有HEAAm的凝胶可以显着降低对正常血糖水平(1g/L)的温度依赖性。
图2示出了甲基丙烯酸N-异丙基酯(NIPMAAm)，4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)和N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)的混合比(摩尔％)是显示对于具有不同％的15种样品a至o检查每种制备的凝胶的葡萄糖响应性的结果的图。这里，凝胶样品d是不包含HEAAm的常规凝胶。凝胶样品i是实施例1所示的凝胶，与图1所示的图相同。横轴是温度(温度)，纵轴是凝胶的相对体积(相对体积)。响应于葡萄糖浓度分别为0g/L，1g/L，2g/L，3g/L，5g/L和10g/L，相对体积趋于以浓度依赖的方式增加。可以看出，凝胶的温度敏感性根据组合物中AmECFPBA和HEAAm的混合比的变化而改变。
图3是显示测试包含N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)的耐热凝胶的释放行为结果的图。在25℃至45℃的每个温度下进行测试。上面一行显示了响应于葡萄糖浓度变化的胰岛素释放。横轴是时间，纵轴是浓度(荧光强度)。可以看出，测试的凝胶可以抑制温度依赖性，并在25℃至45℃的观察范围内实现稳定的释放行为。
图4A示出了曲线图(连续血糖仪数据)，其中使用旧凝胶(上部)和新凝胶(下部)来研究在装置植入大鼠期间由于体温过低引起的低血糖的抑制。FreeStyle Libre Pro用于测量。图的纵轴表示葡萄糖浓度，横轴表示时间。含有N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)的新型凝胶显示出改善的耐温性，尤其是耐低温性。另外，在新凝胶中，基础分泌量已经优化，基础分泌量得到了抑制。
图4B是示出使用微芯片监测大鼠的皮下温度的结果的图。纵轴表示皮下温度。通过横轴上所示的各种操作和程序，例如酒精消毒和脱毛，发现皮下温度显着下降至约34℃。
图4C是示出根据本发明一方面的新型凝胶和常规的老式凝胶之间的温度耐受性的比较的图。作为耐温性实验，通过在异氟烷麻醉下喷雾乙醇来施加低温负荷。横轴是时间(分钟)。纵轴分别是血糖浓度(mg/dl；左)和人胰岛素浓度(人胰岛素；mU/l；右)。由于低温负荷，旧凝胶显示出胰岛素释放和低血糖，但是在低温负荷测试中，新凝胶显示出良好的温度耐受性。
图5A示意性地示出了根据本发明的药物输送装置的横截面图的示例，其中，凝胶在中空螺纹内部，并且药物溶液填充在凝胶内部。显示了身体的一个例子。
图5B示意性地示出了根据本发明的药物输送装置的结构的另一示例。装置1具有力计2和储存器3，力计2设有侧孔。
图5C示出了图5B的力计的放大图。力锥侧壁4设置有多个侧孔5。沿着力锥的内壁在内部设置有凝胶填充部6，在未填充凝胶的中空部设置有化学填充部7。
图5D示出了胰岛素输送微针的示意性截面图，该胰岛素输送微针是根据本发明的药物输送装置的实施例。
具体实施方式
以下将具体详细描述本发明。
如以上描述的，本发明的糖响应性凝胶具有以下通式(1)
[化学式5]
[在式中，R是H或CH3，F独立地存在，并且n是1、2、3或4，m是0或1或更大的整数。]，以下通式(2)
[化学式6]
[在式中，R1为H或CH3，m为0或1以上的整数。R2为OH，被一个或多个羟基取代的饱和或不饱和的C1-6烷基，被一个或多个羟基取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基和一个或多个羟基。含有1-4个选自NH、O和S取代的杂原子的C3-12杂环基，被1个或多个羟基取代的C6-12芳基，单糖基或者是多糖基。]，其特征在于，其包含含有单体(以下，也称为羟基系单体)的凝胶组合物。换句话说，本发明的糖响应性凝胶包含由上述通式(1)表示的基于苯基硼酸的单体单元和由上述通式(2)表示的单体单元。它是一种含有共聚物。在本说明书中，术语“单体单元”是指衍生自单体的(共)聚合物中的结构单元。
<凝胶组合物>本发明如下所述，其中苯基硼酸单体利用根据葡萄糖浓度改变结构的机理。
[化学式7]
在水中解离的苯基硼酸(PBA)与糖分子可逆结合，并保持上述平衡。当葡萄糖浓度高时，葡萄糖与硼酸结合并且凝胶的体积膨胀，但是当葡萄糖浓度低时，它收缩。当药物递送装置充满凝胶时，该反应在与血液接触的凝胶界面处发生，并且凝胶仅在界面处收缩以形成脱水收缩层，我们将其称为“皮肤层”。根据本发明的一个实施方式的胰岛素输送装置利用该特性来控制胰岛素的释放。
在用于根据本发明制备的凝胶组合物的苯基酸系单体由下述通式(1)表示。
[化学式8]
[式中，R为H或CH3，F独立存在，n为1、2、3或4，m为0或1以上的整数。]
上述的苯基硼酸单体具有苯环上的1-4个氢被氟取代的氟化苯基硼酸基，并具有苯环与酰胺基碳组合的结构。具有以上结构的苯基硼酸单体具有高亲水性，并且通过其苯环被氟化也可以将pKa设定为生物学水平以下的7.4。此外，该苯基硼酸类单体不仅在生物环境中获得糖识别能力，而且由于不饱和键而能够与后述的胶凝剂和交联剂共聚，依葡萄糖浓度从而导致相变的凝胶。
在上述苯基硼酸类单体中，当苯环上的一个氢被氟取代时，F和B(OH)2的引入位置有可能是邻、间和对位中的任何一个。
在一般情况下，当一个苯基羧酸类单体的m为1以上，比苯基羧酸类单体m为0时，可以具有较低的pKa值。m的上限没有特别限制，例如为20以下，优选为10以下，更优选为4以下。
作为上述基于苯基硼酸的单体的实例，存在其中R为氢，n为1且m为2且为基于苯基硼酸的单一量的基于苯基硼酸的单体。作为主体，特别优选4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸，AmECFPBA。
凝胶组合物包含，例如，1mol％以上，5mol％以上，10mol％以上，15mol％以上，20mol％以上，25mol％以上，30mol％以上，35mol％以上，40mol％以上，45mol％以上，50mol％以上，或60mol％以上由通式(1)表示的苯基酸系单体。此外，凝胶组合物中包含，例如，90mol％以下，80mol％以下，70mol％以下，60mol％以下，50mol％以下，45mol％以下，40mol％以下，35mol％以下，30mol％以下，25mol％以下或20mol％以下由通式(1)表示的基于苯基硼酸的单体。凝胶组合物中含有通式(1)表示的苯基硼酸系单体的浓度范围为，例如10mol％-90mol％，15mol％-45mol％，20mol％-40mol％或25mol％-35mol％的比例范围内。浓度范围可以通过上述上限和下限的任意组合来指定。苯基硼酸基单体的优选比例为约30mol％。另外，在本说明书中，术语“约”用于表示其后的数值前后10％的范围。即，约30mol％是指27mol％至33mol％的范围。
除上述苯基羧酸类单体，根据本发明的凝胶组合物含有下述通式(2)表示的单体(基于羟基的单体)。
[化学式9]
[式中，R1为H或CH3，m为0或1以上的整数，R2为OH，被一个或多个羟基取代的饱和或不饱和的C1-6烷基，被一个或多个羟基取代的饱和或不饱和的C3-10环烷基和一个或多个羟基，含有1-4个选自NH、O和S取代的杂原子的C3-12杂环基，被1个或多个羟基取代的C6-12芳基，单糖基或者是多糖基。]
该通式(2)的单体在分子中具有一个羟基。不受任何特定理论的束缚，该羟基增加了凝胶的亲水性，抵消了硼酸的疏水性，并作用于凝胶中的硼酸被认为有防止凝胶过度溶胀的效果。m的上限没有特别限制，例如为20以下，优选为10以下，更优选为4以下。
上述基于羟基的单体的实例包括R1为氢，m为1，R2为OH的单体，特别是基于羟基的单体的优选为N-羟乙基丙烯酰胺(N-(羟乙基)丙烯酰胺，HEAAm)。特别是，通过在侧链中使用乙基而不是甲基，具有增加侧链的旋转自由度并显着提高分子之间(与硼酸侧链)的交联反应效率的效果。因此，通过使用HEAAm，可以获得根据葡萄糖浓度引起相变的最佳凝胶。在其他基于羟基的单体的实例中，例如R2可以是糖衍生物或邻苯二酚基或乙醇酰基。单糖可以例如是葡萄糖。
凝胶组合物中含有例如1mol％以上，5mol％以上，10mol％以上，15mol％以上，20mol％以上，25mol％以上，30mol％以上，35mol％以上，40mol％以上，45mol％以上，50mol％以上，60mol％以上的由通式(2)表示的羟基类单体。此外，凝胶组合物中包含，例如90mol％以下，80mol％以下，70mol％以下，60mol％以下，50mol％以下，45mol％以下，40mol％以下，35mol％以下，30mol％以下，25mol％以下，20mol％以下的由通式(2)表示的羟基类单体。作为浓度范围，凝胶组合物中含有通式(2)表示的羟基类单体的比例为，例如10mol％-90mol％，15mol％-45mol％，20mol％-40mol％或25mol％-35mol％的范围。浓度范围可以通过上述上限和下限的任意组合来指定。羟基类单体的优选比例为约10mol％。另外，在本说明书中，术语“约”用于表示其后的数值前后10％的范围。即，约30mol％是指27mol％至33mol％的范围。
所述凝胶组合物可以由包含具有对生物体内的生物功能没有毒性或有害影响的性质(生物相容性)的胶凝剂，上述苯基硼酸类单体和上述羟基类单体和交联剂制备。制备凝胶的方法没有特别限制，但首先，以预定的带电摩尔比混合用作凝胶主链的胶凝剂，苯基硼酸类单体，羟基类单体和交联剂。可以并引起聚合反应来制备。根据聚合需要使用聚合引发剂。
作为聚合引发剂，本领域技术人员已知的引发剂，例如2,2'-偶氮二异丁腈，偶氮二异丁腈(AIBN)，1,1'-偶氮二(环己烷腈)(ABCN)可以使用。添加到凝胶组合物中的聚合引发剂的比例可以为例如约0.1mol％。
该聚合反应可以使用，例如，二甲亚砜(DMSO)作为反应溶剂来进行。反应温度可以是，例如60℃，和反应时间可以是，例如24小时。但是，本领域技术人员可以适当地调节这些条件。
在本发明的实施方式中，优选的是，药物输送装置的凝胶组合物预先含有药物(例如，胰岛素)。为此目的，可以通过将凝胶浸入水溶液中来将其扩散到凝胶中，所述水溶液例如是含有预定浓度的药物的磷酸盐缓冲水溶液。接下来，将从水溶液中取出的凝胶在盐酸中浸渍预定的时间，以在凝胶体的表面上形成薄的脱水收缩层(称为表层)，从而封装(装载)药物和装置便可获得可以填充的凝胶。
胶凝剂，苯基硼酸单体，基于羟基的单体和交联剂的优选比率是于生理条件下，依葡萄糖浓度而能够控制释放胰岛素，具有期望的温度耐受性，并且可以根据所使用的单体等而变化的任何组合物，没有特别限制。本发明人先前已经通过将各种比例的各种基于苯基硼酸的单体与胶凝剂和交联剂组合来制备凝胶，并且已经研究了它们的行为(例如，请参阅专利号5622188。)基于本说明书中的描述和本领域报道的技术信息，本领域技术人员可以获得具有合适组成的凝胶。用于制备和分析含苯基糖响应凝胶单体单元的方法包括，例如Matsumoto et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,2124-2128、Matsumoto et al.,Sci.Adv.2017；Vol.3,no.11,eaaq0723中也有描述。
适用于本发明的凝胶组合物包括，例如，作为胶凝剂(骨架)的N-异丙基甲基丙烯酰胺(NIPMAAm)，作为苯基硼酸单体的4-(2-丙烯酰胺)乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)，作为基于羟基单体的N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)，作为交联剂的N，N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)，作为聚合引发剂的2，2'-偶氮二异丁腈，例如，可以以带电摩尔比62/27/11/5/0.1来制备。通过以这种方式进行制备，如图1所示，可以显着降低正常血糖水平(1g/L)附近的温度依赖性。然而，本发明不限于此，并且可以由包含胶凝剂，苯基硼酸基单体，羟基单体和交联剂的凝胶组合物形成的凝胶体响应依葡萄糖浓度而膨胀或膨胀。如果它可以收缩并显示出所需的温度耐受性，则可以通过将胶凝剂/苯基硼酸基单体/羟基单体/交联剂的装料摩尔比设定为各种其他值来使凝胶胶凝。
所述胶凝剂可以是任何生物相容和可凝胶化的材料，例如，生物相容的丙烯酰胺化合物(具有一个化合物基团的丙烯酰胺或甲基丙烯酸酰胺基)。其具体实例包括N-异丙基甲基丙烯酸酯(NIPMAAm)，N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)，N,N-二甲基丙烯酰胺(DMAAm)，N,N-二乙基丙烯酰胺(DEAAm)等。
凝胶组合物中含有包含例如20mol％以上，25mol％以上，30mol％以上，35mol％以上，40mol％以上，45mol％以上，50mol％以上，60mol％以上，70mol％以上，80mol％以上的比例的胶凝剂。此外，凝胶组合物中含有包含例如90mol％以下，80mol％以下，70mol％以下，60mol％以下，50mol％以下，45mol％以下，40mol％以下，35mol％以下，30mol％以下，25mol％以下或20mol％以下的比例的胶凝剂。关于浓度范围，胶凝剂在凝胶组合物中的比例可能是，例如10mol％至90mol％，15mol％至75mol％，20mol％至60mol％，25mol％至55mol％或35mol％至45mol％。浓度范围可以通过上述上限和下限的任意组合来指定。优选的胶凝剂比例为约60mol％。
所述交联剂可以是同样生物相容的和可交联的单体，并且优选含有在分子中例如具有至少两个丙烯酰胺基或甲基丙烯酰胺基团的任何化合物物质。实例包括N,N’-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)，乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)，N,N’-亚甲基双甲基丙烯酰胺(MBMAAm)和各种其他交联剂。
所述交联剂包含在所述凝胶组合物中的含量可以为，例如0.1mol％以上，0.3mol％以上，0.5mol％以上，1mol％以上，2mol％以上，3mol％以上，4mol％以上或5mol％以上。此外，交联剂能够以例如10mol％以下，5mol％以下，3mol％以下，2mol％以下，1.5mol％以下，1mol％以下或0.5mol％以下的比例包含在凝胶组合物中。作为浓度范围，交联剂可以以例如0.1mol％至10mol％，0.3mol％至2mol％或0.5mol％至1.5mol％的比例包含在凝胶组合物中。浓度范围可以通过上述上限和下限的任意组合来指定。优选的交联剂比例为约1mol％。
因此，在本发明的优选实施方案中，如下所示的凝胶组合物是用N-异丙基甲基丙烯酰胺(NIPMAAm)，4-(2-丙烯酰胺基-乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸通过将酸(AmECFPBA)，N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)和N，N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)以充电摩尔比62/27/11/5(mol％)进行聚合来制备。
在上述凝胶组合物中，苯基硼酸基单体和羟基单体与胶凝剂和交联剂共聚以形成凝胶体。诸如胰岛素之类的药物可以扩散到该凝胶中，并且凝胶体的表面可以被脱水收缩层围绕。结果，在生理条件下(例如pKa 7.4或以下，温度35℃至40℃)，当葡萄糖浓度变高时，脱水收缩层由于膨胀而消失，凝胶中的药物(例如胰岛素)可以被输送到外部释放。另一方面，当葡萄糖浓度再次降低时，膨胀的凝胶收缩，并且它可以在整个表面上再次形成脱水收缩层(皮肤层)，从而抑制了凝胶中的药物(例如，胰岛素)向外部的释放。因此，用于本发明的凝胶组合物可以响应于葡萄糖浓度自主地释放药物(例如，胰岛素)。
<药剂>可以使用本发明的凝胶来递送的药剂为例如，蛋白质，肽，核酸，其他高分子聚合物，低分子化合物，但不限于此。该试剂可以是疾病的治疗剂，预防剂，疫苗，营养补品等。特别优选的药物是胰岛素。可通过购买或合成商业产品获得各种天然或修饰的胰岛素。作为胰岛素，例如，可以使用Humarin(注册商标)。是Eli Lily销售的人类(基因重组)胰岛素。作为胰岛素制剂，已经开发出包括速效型，中间型和长效型的各种制剂，并且可以适当地选择和使用。
在根据本发明的药物输送装置中，药物可以预先包含在凝胶组合物中。为此目的，可以通过将凝胶浸入含有预定浓度的药物的水溶液(例如磷酸盐缓冲水溶液)中而将药物扩散到凝胶中。接下来，将从水溶液中取出的凝胶浸入例如盐酸中预定的时间，以在凝胶体表面上形成薄的脱水收缩层(称为表层)，从而将药物和装置封装(装载)，可以获得可填充的凝胶。
<装置>根据本发明的药物输送装置包含上述糖响应性凝胶，优选用于胰岛素的输送。根据本发明的药物输送装置可以采用任何形式，包括可植入类型和微针类型。对于要植入体内的装置，例如，可以参考日本专利申请公开第2016-209372号和国际公开第WO2017/069282号。
在本发明的一实施例中，药物输送装置可以采取可植入的中空丝融合装置的形式。在下文中，将参照附图更具体地描述根据一个实施例的胰岛素输送装置的构造。图5A示意性地示出了使用多孔体的本发明的装置的截面图的示例。在该装置中，将中空丝用作多孔体，沿中空丝的内壁填充凝胶组合物，并在该凝胶组合物中填充药物溶液。取决于制造装置的方法以及因为其用于身体，凝胶也可以存在于中空线外壁的孔中。另外，在该图中，在凝胶组合物的内部存在填充有药液的部分，但是在没有设置该部分的情况下，它可以是一个将含有药物的凝胶组合物均匀地填充在中空丝线结构内部的结构。
本发明的装置，但不限于上述结构的单个中空纤维结构，能够通过使用在2至100,000范围内的中空纤维结构来构成。本发明的装置还可以设置有贮存器，使得在从多孔体(空心线)或药物释放体(药物释放单元)释放药物之后可以补充药物。中空丝的储存器可以是外径为1mm至2mm且长度为10mm至200mm的测力计的形式，并且可以是市售的4French的硅测力计的尺寸(内径：0.6mm/外径：1.2mm)。当提供储器时，例如，填充约10ml至30ml的药物溶液以进行补充，并连接到中空螺纹结构的开口端或设置在药物释放器中的开口以根据需要插入或附接。它可以使药物在一段时间内连续受控释放。只要有可能在预定的时间段内保持需要输送的药物量，就不必总是提供储器。
图5B示出了作为本发明的另一实施例的设备的外观的示例。在这种形式中，装置1具有作为药物释放器的力计2和储存器3。测力计2具有例如具有1mm至2mm的外径和10mm至200mm的长度的管状，并且可优选使用市售的硅测力计4French尺寸。如图5C所示，力计在侧壁4上具有作为药物释放部的多个侧孔5。侧孔也可以设置在力计的尖端，而不管其名称如何。沿着力计的内壁，设置有凝胶填充部6，在该凝胶填充部6中存在含有苯基硼酸类单体作为单体的共聚物凝胶组合物，并且设置有在凝胶填充部6中固化的药物，提供填充部分7。本实施方式的装置的特征之一在于，药物填充部7存在于被凝胶填充部6包围的部分中，并且可以用高浓度的药物填充更靠近药物释放部的部分。通过在力计内将凝胶填充部6的厚度设定在10μm至500μm的范围内，可以根据葡萄糖浓度来控制药物(胰岛素)的释放。储液器3是作为容量提供补充药物装载区域7的。它结合了力导管和储液器的药物装载，填充了例如约10毫升的药物，可以在插入或佩戴期间实现药物的连续受控释放。
图5D示出了作为本发明的又一实施例的设备的外观的示例。参考图5D，示出了根据本发明实施例的胰岛素输送微针的示意性剖视图，其具有基部10，多个针部20和胰岛素储存器40。针部20是具有尖锐的尖端并且被皮肤刺穿的部分，并且与基部10一体地设置。基部10是支撑多个针部20的片状部分，具有能够支撑针部20的机械强度，并且具有足以沿着皮肤变形的柔韧性。例如，通过将基部10形成为凹形，将储存器40定位在基部10和针部20之间。填充在贮存器40中的胰岛素通过基部10和针部20从针部20的表面释放到外部。
实施例
将通过以下实施例具体描述本发明，但是，本发明不应解释为限于此。
实施例1：凝胶的制备
用N-甲基丙烯酸异丙酯(NIPMAAm)作为胶凝剂(主链)，4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)作为苯基硼酸基单体，N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)作为基于羟基单体，N,N'-亚甲基双丙烯酰胺(MBAAm)作为交联剂，2,2'-偶氮二异丁腈作为聚合引发剂，通过以摩尔比62/27/11/5/0.1共混并进行自由基聚合，制得具有柱状形状(作为反应溶剂的二甲基亚砜(DMSO)中的直径为1mm)的凝胶状凝胶体。接着，以0.5mg/1mL的浓度含有FITC(异硫氰酸荧光素)修饰的(牛衍生的)胰岛素(以下简称为FITC修饰的胰岛素)的pH为7.4的磷酸盐缓冲水溶液(155mM NaCl)。浸入凝胶体中并在4℃下保持24小时以将FITC-修饰的胰岛素扩散到凝胶体中。
然后从磷酸盐缓冲溶液中去除凝胶体，将其通过在0.01M盐酸37℃中浸泡1小时，从而在凝胶体表面(皮肤层)上形成干燥的薄收缩层，产生了糖响应性凝胶，其中FITC修饰的胰岛素被封装(装载)在凝胶体中。
然后，在pH值为7.4的磷酸盐缓冲水溶液(155mM NaCl)中，离子强度为0.15，葡萄糖浓度分别为0.5g/L，1g/L，3g/L，5g/L和10g/L。将该糖响应性凝胶浸没，并将各葡萄糖浓度的磷酸盐缓冲水溶液分别调节至25℃至45℃的温度。然后，在每种葡萄糖浓度下，在预定温度下测量每种糖响应性凝胶的溶胀度(d/do)3。
将检查所制备的凝胶的葡萄糖响应性的结果示于图1。结果，发现含有HEAAm的凝胶可以显着降低接近正常血糖水平(1g/L)的温度依赖性。
实施例2：凝胶的温度敏感性分析。通过与实施例1相同的方法，用N-异丙基甲基丙烯酰胺(NIPMAAm)，4-(2-丙烯酰胺基-乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)和N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)制备了具有不同的混合比(mol％)的十五种样品a至o。在此，通过以90:10(mol％)的混合比混合N-异丙基甲基丙烯酸异丙酯(NIPMAAm)和4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)来制备凝胶样品a。该组合物以相对于混合物的体积比为90:10的方式添加N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)(最终摩尔比：81/9/10)。类似地，凝胶样品b是通过以90:10(mol％)的混合比混合甲基丙烯酸N-异丙酯(NIPMAAm)和4-(2-丙烯酰胺基乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸(AmECFPBA)制备的混合物。该组合物中添加了N-羟乙基丙烯酰胺(HEAAm)，使得体积比为80:20(最终摩尔比：85/10/5)。其他凝胶样品也包含指定比例的这三种成分。凝胶样品d是不包含HEAAm的常规凝胶。凝胶样品i是实施例1所示的凝胶，与图1所示的图相同。
检查每种制备的凝胶的葡萄糖反应性的结果示于图2。可以看出，通过改变凝胶组合物中的AmECFPBA和HEAAm的混合比例来改变凝胶的温度敏感性。在此，当如凝胶样品a至d中的AmECFPBA的混合比(mol％)较小(NIPMAAm90：AmECFPBA10)时，温度的变化影响凝胶的体积而与HEAAm的体积比无关。但是，如果像凝胶样品a，e，i和m一样增加AmECFPBA的混合比例(mol％)，即使温度发生变化，接近正常血糖水平(1g/L)时对于凝胶体积的影响也会降低(凝胶样品i的最高折线为10g/L，如图1所示)。因此，AmECFPBA与NIPMAAm的混合比例优选为30mol％以上。此外，如果AmECFPBA的混合比例为30mol％以上，则通过增加凝胶样品i至l中HEAAm的体积比，无论葡萄糖浓度如何，都会由于温度变化而产生对凝胶体积(包括10g/L)的影响可以减小。例如，即使温度变化，凝胶样品1对凝胶的体积几乎没有影响，并且在耐热性方面被认为是优异的。因此，HEAAm与NIPMAAm和AmECFPBA的混合物的体积比优选为30以上。
实施例4：耐热凝胶的释放行为。将在Asahi Medeikaru Corp.的聚砜透析器(APS-15SA4537693003682)中使用的中空纤维作为装置(内径185μm，厚度45μm)。在该示例中，将用于出租的市售硅力测试仪(4Fr：内径约为600μm，Prime Tech Co.，Ltd。)连接至该装置，以充当用于供应胰岛素的储存器。
在胰岛素释放实验中，使用两个泵和折射率(RI)，具有用于UV和荧光强度的内部检测器的高效液相色谱摄影(HPLC)系统(日本JASCO)来执行。
通过以与实施例1相同的方式制备的凝胶在4℃下在含有130mg/L FITC标记的牛胰岛素(WAKO，日本)的PBS中浸泡24小时，FITC标记在凝胶中合并胰岛素。然后将凝胶填充到本发明的装置中，并且将该装置快速放置在0.01M HCl水溶液中，并在37℃下温育60分钟以在凝胶表面上形成表皮层。
填充了包含胰岛素和凝胶的本实施方式的装置，该装置的内径为10mm，长度为50mm，Tricorn Empty High-Performance Column(GE Healthcare，美国)。将该柱置于包含1g/L葡萄糖的PBS(pH 7.4，I＝0.15)的恒温流(25℃至45℃)中，并且已连接到HPLC系统，将室中的流速保持在1ml/min。在2-3小时内，获得了平衡，其中未观察到结合至凝胶表面的胰岛素的泄漏。
监测溶液的520nm荧光强度(激发波长：495nm)以测量从凝胶释放的FITC过度标记的胰岛素的量。制备有和没有含10g/L葡萄糖的PBS，并通过系统中的两个泵以程序方式进料。使从泵供给的溶液具有预定的葡萄糖浓度梯度模式(0至5g/L)，并且使混合器的一部分连续混合。实验过程中的in situ葡萄糖浓度由色谱柱附近下游的RI检测器监测。
该结果示于图3。结果，发现测试的凝胶可以在25℃至45℃的观察范围内抑制温度依赖性，并实现稳定的释放行为。
实施例5：新旧凝胶的耐高温凝胶的比较。使用不包含HEAAm的旧凝胶和包含HEAAm的新凝胶涂覆这些透析空心纤维的嵌入式装置结构(PCT/JP2016/081407)，我们研究了在大鼠植入过程中对体温过低引起的低血糖的抑制作用(连续血糖仪数据)。FreeStyleLibre Pro用于测量。FreeStyle Libre Pro是由雅培(Abbott)出售的一种自我监测血糖仪。图4A示出了当将胰岛素输送装置植入大鼠中时血糖水平的测量结果。当在大鼠背部的左侧放置一个设备，在背部的右侧放置一个连续的血糖监测设备时，测量了植入手术后的血糖水平波动，发现该旧凝胶在术后早期引起了低血糖症(图4A)。当使用微芯片监测大鼠的皮下温度时，发现通过诸如酒精消毒和脱毛的各种操作和程序将皮下温度显着降低至约34℃(图4B)。另一方面，在新凝胶中，植入后血糖水平并未立即降低，并且耐热性得到改善，特别是耐低温性。另外，在新凝胶中，优化了基础分泌量并抑制了基础分泌量。
尽管在此示出了本发明的优选实施例，但是对于本领域技术人员显而易见的是，仅出于示例性目的而提供了这样的实施例。如果是这样，在不脱离本发明的情况下，可以进行各种修改，修改和替换。应该理解的是，本文描述的本发明的各种替代实施方式可以用于实施本发明。另外，在所有出版物中描述的内容，包括在本说明书中引用的专利和专利申请文件，以与本说明书中指定的内容相同的方式通过引用并入。
工业实用性
本发明可以抵抗温度变化以提供高糖响应性凝胶。本发明还可以提供使用对这种温度变化具有抵抗力的凝胶的药物输送装置。通常，包括人类在内的哺乳动物的体温几乎保持恒定。然而，例如，当开始使用药物输送装置进行治疗时，患者的体温可能在麻醉患者之后或在药物输送装置附接到身体之后立即下降。不希望药物输送装置中的凝胶受到温度变化的影响并且药物输送过多。例如，胰岛素过度输送会导致低血糖症。由本发明人开发的糖响应性凝胶对温度变化具有高的抵抗力，并且在安装药物输送装置时可以降低不必要的过量药物释放的风险，因此，可以说它比常规的糖响应性凝胶更有用，更安全。
附图标记说明
1胰岛素输送装置 2导管 3储存器 4导管侧壁 5侧孔
6凝胶填充部分 7胰岛素溶液填充单元
10基座部分 20针头单元 30座 40储存器 50粘合剂。

Claims (10)

1.一种糖响应性凝胶，其通过包含4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸、N-羟乙基丙烯酰胺和N-异丙基甲基丙烯酰胺的凝胶组合物的共聚形成，其中4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸与N-异丙基甲基丙烯酰胺的混合比例为30mol％或更大。
2.根据权利要求1所述的糖响应性凝胶，其中所述N-羟乙基丙烯酰胺与所述N-异丙基甲基丙烯酰胺和所述4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸的混合物的体积比为30％或更大。
3.根据权利要求1或2所述的糖响应性凝胶，其所述凝胶组合物中进一步包含交联剂。
4.根据权利要求3所述的糖响应性凝胶，其中所述交联剂为N,N'-亚甲基双丙烯酰胺。
5.根据权利要求1或2所述的糖响应性凝胶，其中所述凝胶组合物包含5mol％至40mol％的4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸、10mol％至70mol％的N-羟乙基丙烯酰胺和20mol％至80mol％的N-异丙基甲基丙烯酰胺。
6.一种药物输送装置和根据权利要求1至5中任一项的糖响应性凝胶的组合。
7.根据权利要求6所述的组合，所述药物输送装置是可植入或微针型装置。
8.根据权利要求6或7所述的组合，所述药物输送装置是用于递送胰岛素的装置。
9.一种糖响应性凝胶，其包含4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸、N-羟乙基丙烯酰胺和N-异丙基甲基丙烯酰胺的单体的共聚物，其中4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸与N-异丙基甲基丙烯酰胺的混合比例为30mol％或更大。
10.权利要求9所述的糖响应性凝胶，其中所述N-羟乙基丙烯酰胺与所述N-异丙基甲基丙烯酰胺和所述4-(2-丙烯酰胺乙基氨基甲酰基)-3-氟苯基硼酸的混合物的体积比为30％或更大。
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