CN111138687A - 一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用，属于生物医药材料技术领域。本发明提供份可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，它包含活性成分苯硼酸基修饰聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修饰聚合物的化学结构式如下。本发明通过苯硼酸酯动态键构筑水凝胶，该水凝胶在具有葡萄糖响应的同时动态凝胶还具有修复性和可注射性，可通过注射的方式植入到病灶部位，避免了手术植入的痛苦和繁琐。
Figure DDA0002333443240000011

Description

一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于生物医药材料技术领域。更具体地，涉及一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶、其制备方法及其作为装载药物材料的应用。
背景技术
最新的研究显示，全世界约有4亿人患有糖尿病。糖尿病是一种代谢性疾病，其特点是身体无法维持正常的血糖水平。大多数糖尿病患者的常用治疗方法是每日皮下注射胰岛素。每日注射胰岛素虽能降低患者的血糖水平，然而频繁的皮下注射给患者带来了巨大的痛苦。例如，注射时带来的疼痛，注射后短时间内的低血糖效应，严重时可能引起晕厥，休克等。
为了避免频繁注射以及血糖水平不稳所致的糖尿病并发症的发生，构建一种葡萄糖响应型释放胰岛素体系变得尤为重要。研究发现，高分子智能水凝胶在很大程度上可以满足上述的需求。目前，文献中报道较多的葡萄糖响应性水凝胶主要有三种响应机制:葡萄糖氧化酶体系，凝集素体系以及苯硼酸体系。其中，以苯硼酸(PBA)为基础的聚合物水凝胶因优异的智能响应性被广泛研究，用于取代频繁的胰岛素注射。但在一些已有的研究报道中，所采用的高分子材料大多为聚丙烯酰胺类和聚丙烯酸(酯)类，这些高分子材料一般难以降解，生物相容性差。中国专利(申请号CN201910497136.0)利用巯基/硼酸基修饰γ-聚谷氨酸与多糖溶液制备葡萄糖敏感水凝胶。但该水凝胶的成胶需要放置过夜，时间较长，且凝胶的网格密度不可调控，药物有正常血糖条件下泄露的风险。
在过去的十年中，水凝胶的研究趋势转向了原位成型水凝胶，原位可注射水凝胶是在注射前为可流动的前躯体溶液，通过注射器注射后，可在注射部位原位凝胶的一种新型水凝胶。该类水凝胶的应用可以仅仅通过注射的方式进行，无需外科手术植入，避免了手术创伤及并发炎症。因此，相比需要通过手术植入的传统的水凝胶，可注射水凝胶在生物医药、组织工程等领域具有明显的优越性。
发明内容
本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，以具有无刺激、无毒、在体内生物相容性好的4-臂-聚乙二醇-氨基和聚乙烯醇作为制备水凝胶的高分子材料，利用4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基，苯硼酸与聚乙烯醇反应生成苯硼酸酯。其中，苯硼酸酯动态键赋予了水凝胶葡萄糖响应性、可注射性和自修复性。
本发明的另一目的是提供上述可注射葡萄糖响应自愈水凝胶的制备方法。
本发明的第三个目的是提供4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基形成的苯硼酸基修饰聚合物及其制备方法。
本发明的第四个目的是提供一种胰岛素载药水凝胶，利用苯硼酸来感应外界环境中葡萄糖浓度的变化，引起苯硼酸酯的可逆反应，使水凝胶的交联网络结构发生改变并释放出胰岛素。
本发明的第五个目的是上述可注射葡萄糖响应自愈水凝胶在制备胰岛素载药水凝胶中的用途。
本发明的技术方案如下：
一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，它包含活性成分硼酸基修饰聚合物、聚乙烯醇和水，其中苯硼酸基修饰聚合物的化学结构式如下：
Figure BDA0002333443220000021
其中，n为聚合度，4500≤n≤5500。
本发明以具有无刺激、无毒、在体内生物相容性好的4-臂-聚乙二醇-氨基和聚乙烯醇作为制备水凝胶的高分子材料，利用4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基的苯硼酸基团在生理pH的条件下与聚乙烯醇反应生成苯硼酸酯。利用苯硼酸酯动态键制备葡萄糖敏感型可注射水凝胶，将苯硼酸作为葡萄糖响应因素感应外界环境中的葡萄糖浓度变化，从而引起苯硼酸酯的可逆反应，使水凝胶的交联网络结构发生较大改变并释放出药物，通过感应元(苯硼酸基)和接受元(苯硼酸酯)实现对葡萄糖浓度变化的高灵敏度和快速响应。
本发明提供的一种网格结构可调节的葡萄糖响应自愈水凝胶，可以通过改变4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基形成的苯硼酸基修饰聚合物的浓度来改变水凝胶的交联密度，减少药物在正常血糖条件下泄露的风险。
本发明提供可注射葡萄糖响应自愈水凝胶可以直接皮下或者肌肉注射，其中苯硼酸基修饰聚合物和聚乙烯醇的用量可以根据实际需要进行调整，在一种优选方案中，其中，苯硼酸基修饰聚合物所占重量体积比为2％～20％；优选为3％～15％；更优选为5％～10％。也就是说，本发明提供可注射葡萄糖响应自愈水凝胶中苯硼酸基修饰聚合物所占重量体积比可以为2％、4％、6％、8％、10％、12％、14％、16％、18％或20％。
进一步地，聚乙烯醇所占重量体积比2％～12％；优选为3％～8％；更优选为5％。
例如，本发明提供可注射葡萄糖响应自愈水凝胶中聚乙烯醇所占重量体积比可以为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％或12％。
本发明提及的聚乙烯醇的醇解度为87.0～99.0％(mol/mol)；优选为87.0～89.0％(mol/mol)；例如，在不影响本发明效果的情况下，聚乙烯醇可以但不局限于聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788或聚乙烯醇1799中的一种或几种。其中，聚乙烯醇特别优选为聚乙烯醇0588。
本发明采用4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基制备苯硼酸基修饰聚合物，其制备方法如下：在碱性条件下，以1-羟基苯并三唑一水合物和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐作为催化剂，4-臂-聚乙二醇-氨基与4-羧基-3-氟-苯硼酸进行酰胺化反应，制备苯硼酸基修饰聚合物。
本发明可以通过添加碱性溶液来提供碱性环境，可以但不局限于三乙胺。
在一种方案中，其中，4-臂-聚乙二醇-氨基与4-羧基-3-氟-苯硼酸之间的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12。
在一种方案中，其中，4-臂-聚乙二醇-氨基与1-羟基苯并三唑一水合物的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12。
在一种方案中，其中，4-臂-聚乙二醇-氨基与苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12。
在制备苯硼酸基修饰聚合物时，可以先将4-臂-聚乙二醇-氨基溶解于溶剂中，例如二氯甲烷中。
进一步地，在制备苯硼酸基修饰聚合物时，1-羟基苯并三唑一水合物、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐与4-羧基-3-氟-苯硼酸在进行酰胺化反应之前也可以溶解于溶剂中，例如，N,N-二甲基甲酰胺中。
本发明还提供上述可注射葡萄糖响应自愈水凝胶的制备方法，它包括以下步骤：苯硼酸基修饰聚合物PBS水溶液和聚乙烯醇水溶液混合后进行交联反应制成。
在一种优选方案中，苯硼酸基修饰聚合物PBS水溶液中pH值为7.2～7.6；进一步优选地，pH值为7.4。
本发明采用苯硼酸基修饰聚合物PBS水溶液与聚乙烯醇水溶液混合后，在室温条件下30s内即进行交联反应形成可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，可以通过改变苯硼酸基修饰聚合物的浓度来改变水凝胶的交联密度，减少药物在正常血糖条件下泄露的风险。
本发明还提供一种硼酸基修饰聚合物，其化学结构式如下：
Figure BDA0002333443220000051
其中，n为聚合度，4500≤n≤5500。
本发明提供的水凝胶采用了苯硼酸作为葡萄糖响应因素来构建水凝胶，同时感应外界环境中的葡萄糖浓度的变化，引起体系中苯硼酸酯的可逆反应，使水凝胶的交联网络结构发生改变并释放药物。
可注射葡萄糖响应自愈水凝胶可以用来临床配制成载药水凝胶，在用药前根据病人的情况进行制备交联形成负载有目标要剂量的水凝胶。
进一步的，该水凝胶可作为糖尿病药物载体，可以用于制备胰岛素载药水凝胶，可以直接皮下或者肌肉注射，作为糖尿病治疗药物的自我调节药物释放载体。例如，一种胰岛素载药水凝胶，它包括胰岛素和本发明提供的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶。
本发明制备的胰岛素载药水凝胶的制备方法为：将胰岛素加入可注射葡萄糖响应自愈水凝胶中进行溶解，分散均匀即可。
在一种优选方案中，胰岛素载药水凝胶的制备方法如下：将胰岛素预先溶于苯硼酸基修饰聚合物水溶液中，随后与聚乙烯醇混合即可得载胰岛素的水凝胶，凝胶发生时间在30s内，制备方法简便快速。
采用本发明的技术方案，优势如下:
(1)本发明提供的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，所采用的原料4-臂-聚乙二醇以及聚乙烯醇均具有良好的生物相容性、生物降解性。
(2)本发明通过苯硼酸酯动态键构筑水凝胶，该水凝胶在具有葡萄糖响应的同时动态凝胶还具有修复性和可注射性，可通过注射的方式植入到病灶部位，避免了手术植入的痛苦和繁琐。
(3)本发明中提供的水凝胶不需要外加交联剂和其他处理，仅在生理pH条件下的水溶液(例如pH值为7.4的PBS)中简单混合其组分便可制备出性能稳定的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，制备方法简单，操作方便。
(4)本发明提供的一种网格结构可调节的葡萄糖响应自愈水凝胶，可以通过改变4-羧基-3-氟苯硼酸修饰4-臂-聚乙二醇-氨基形成的苯硼酸基修饰聚合物的浓度来改变水凝胶的交联密度，减少药物在正常血糖条件下泄露的风险，在加强药物糖响应释放方面提供了思路。
综上所述，本发明应用苯硼酸酯动态键制备葡萄糖敏感型可注射水凝胶，可用于装载胰岛素，且该体系对高糖环境的响应快速，精准，无低血糖副作用，成功地实现了体内外的葡萄糖响应性胰岛素释放，能够减少病人多次注射胰岛素的痛苦，为糖尿病治疗领域带来新的突破。
附图说明
图1为实施例1步骤(1)制备的FPBA-PEG的核磁共振1H-NMR图谱；
图2为本发明实施例2中使用双注射器形成原位成型水凝胶的照片；
图3为本发明实施例2中得到的可注射水凝胶的扫描电镜照片；
图4为本发明实施例3中得到水凝胶自愈性能的照片；
图5为本发明实施例4中制备的可注射水凝胶的流变测试曲线图；
图6为本发明实施例5中制备的可注射水凝胶的溶胀行为研究图；
图7为本发明实施例6中载胰岛素水凝胶的体外葡萄糖响应性释药的研究图，其中，载胰岛素水凝胶分别编号为FI-Gel-10,FI-Gel-12.5,FI-Gel-15；
图8为本发明实施例7中对糖尿病模型皮下注射载胰岛素的葡萄糖响应自愈水凝胶的血糖浓度曲线；
图9为本发明实施例8中糖尿病模型皮下注射载胰岛素的葡萄糖响应自愈水凝胶的摄食量；
图10为本发明实施例8中糖尿病模型皮下注射载胰岛素的葡萄糖响应自愈水凝胶的体重变化。
具体实施方式
通过以下实施例并结合附图对本发明的水凝胶及其制备方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例一
基于4-羧基-3-氟-苯硼酸改性4-臂-聚乙二醇-氨基制备苯硼酸基修饰聚合物(FPBA-PEG)和聚乙烯醇0588(PVA)葡萄糖响应型水凝胶的制备
(1)FPBA-PEG的合成
在50ml圆底烧瓶中加入1g(0.2mmol)4-臂-聚乙二醇-氨基并将其溶于二氯甲烷中，随后加入0.441g(2.4mmol)4-羧基-3-氟-苯硼酸(FPBA)、0.367g(2.4mmol)1-羟基苯并三唑一水合物(HOBt)、0.910g(2.4mmol)苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)、0.67mL三乙胺，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)以溶解HOBt、HBTU和FPBA。在室温下反应24小时后，旋蒸除去二氯甲烷，将反应物转移到截留分子量为2kDa的透析袋中，在去离子水中透析24h，每6个小时换一次水。将透析后的样品进行冷冻干燥，得到白色产物。将制备得产物进行核磁共振表征，如附图1所示，FPBA-PEG的1H-NMR(500MHz,D2O)：δ7.69-7.52(m,11.93H)，δ3.72-3.42(m,449H)。FPBA-PEG结构中的氢原子(除了氨基氢和酰胺氢外)的位移与峰面积均可准确归属，证明FPBA成功加成在PEG上，且由FPBA与PEG氢的峰积分比值约为12:449，计算可知得到的产物是4加成的。
(2)FPBA-PEG/PVA水凝胶的制备
将制备好的0.1ml溶解于pH7.4 PBS中的FPBA-PEG溶液(10％w/v，15％w/v，20％w/v)和0.1ml PVA溶液(10％w/v)混合，混合溶液在室温条件下30s内即可自动形成水凝胶。将凝胶分别命名为Gel-10、Gel-12.5、Gel-15，数字代表的是水凝胶的固含量。
实施例二
双注射器制备原位成型水凝胶
将制备好的0.1ml FPBA-PEG溶液(10％w/v，15％w/v，20％w/v)与0.1ml PVA(10％w/v)溶液通过双注射器混合，形成原位成型凝胶。图2为使用双注射器制备原位成型水凝胶的照片。利用扫描电子显微对实施例二中得到的水凝胶进行分析，得到其扫描电镜照片如图3所示。
从图3中可以观察到，随着水凝胶的固含量增加，体系中的苯硼酸酯形成的数量增加，凝胶的交联密度增加，表现为网格越紧密，Gel-15网格密度最小，Gel-10网格密度最大，Gel-12.5网格密度在两者之间。
实施例三
FPBA-PEG/PVA水凝胶的自修复性能
以Gel-15为例研究凝胶的自修复性，由于凝胶为无色透明状，为能更直观的感受水凝胶的自修复，分别在凝胶中加入结晶紫，罗丹明B以及FITC-insulin，随后将三块凝胶粘合在一起，水凝胶在60s内就自修复成一个完整的整体。水凝胶自修复的照片如图4所示。
实施例四
FPBA-PEG/PVA水凝胶的流变性能
FPBA-PEG/PVA水凝胶的流变性能是哈克流变仪(流变仪转子直径为25mm,板间距为0.4mm。在恒定应变(2％)的模式下，频率范围是0.1-100rad/s测得水凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)。
FPBA-PEG/PVA的频率扫描如图5所示，水凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)都随着水凝胶的固含量增加而增大，表明水凝胶的交联强度随着体系中水凝胶的固含量增大而增大，交联强度为Gel-15>Gel-12.5>Gel-10。
实施例五
水凝胶的溶胀行为研究
FPBA-PEG/PVA水凝胶的溶胀比通过称重法来测定。将冻干后的GEL水凝胶样品分别置于pH为7.4的PBS中，置于37℃的恒温水浴，在特定的时间点，取出水凝胶样品并用湿滤纸拭干其表面的多余水分，称重，观测凝胶在生理条件下的溶胀行为。结果如图6所示，溶胀率为Gel-10>Gel-12.5>Gel-15，这是因为随着水凝胶固含量的增加，形成更高强度的水凝胶，抑制了溶液介质进入到水凝胶内部，表现出随着凝胶交联强度增加，溶胀率降低的趋势。
实施例六
载胰岛素水凝胶的体外葡萄糖响应性释药的研究
为了便于胰岛素释放实验的检测，用异硫氰酸荧光素(FITC)对胰岛素(insulin)进行标记的具有荧光的FITC-insulin。载FITC-insulin水凝胶制备方法与实施例一类似，不同的是预先将FITC-insulin溶解于FPBA-PEG溶液中，得到的凝胶称为(FI-Gel-10,FI-Gel-12.5,FI-Gel-15)，凝胶中FITC-insulin含量为1mg。随后分别加入0.5mL含有不同葡萄糖浓度的pH为7.4的PBS溶液中(0mg/dl，100mg/dl，400mg/dl)，置于37℃的摇床中，在特定的时间段取出20微升溶剂用于测定，并补充相应溶剂以维持溶剂体积。结果如图7所示，当溶液中葡萄糖浓度升高后，FITC-insulin的释放量增加，表现为糖响应释放，且FI-Gel-10,FI-Gel-12.5,FI-Gel-15糖响应释放趋势类似，即凝胶的网格密度不影响载FI-insulin凝胶的糖响应效果。
实施例七
动物药效学检测
实验采用的糖尿病模型小鼠(链脲佐菌素诱导的C57小鼠)，采用血糖浓度测试试剂盒以葡萄糖氧化酶的方法进行测定。小鼠分为6组，每组6只。分别给予(1)作为对照组；(2)皮下注射胰岛素溶液，给药量为50mg/kg；(3)皮下注射空白FPBA-PEG/PVA水凝胶；(4)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-10),给药量为50mg/kg；(5)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-12.5),给药量为50mg/kg；(6)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-15)给药量为50mg/kg。取血方法采用剪尾取血法，每周用血糖试纸进行血糖的检测。结果如图8所示。在图8中，空白凝胶组对动物血糖无影响，含药凝胶组与对照组以及单次注射胰岛素溶液相比，血糖有了明显的下降，含药凝胶组(Gel-10、Gel-12.5、Gel-15)维持正常血糖时间为3天。
实施例八
摄食量实验
实验采用糖尿病模型小鼠(链脲佐菌素诱导的C57小鼠)，小鼠分为6组，每组6只。分别给予(1)作为对照组；(2)皮下注射胰岛素溶液，给药量为50mg/kg；(3)皮下注射空白FPBA-PEG/PVA水凝胶；(4)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-10),给药量为50mg/kg；(5)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-12.5),给药量为50mg/kg；(6)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-15)给药量为50mg/kg。给予一定饲料，每天监控一次小鼠摄食量。结果如图9所示。在图9中，含药凝胶组(Gel-10、Gel-12.5、Gel-15)与其他组别相比，摄食量有了明显的下降。
实施例九
体重变化实验
实验采用糖尿病模型小鼠(链脲佐菌素诱导的C57小鼠)，小鼠分为6组，每组6只。分别给予(1)作为对照组；(2)皮下注射胰岛素溶液，给药量为50mg/kg；(3)皮下注射空白FPBA-PEG/PVA水凝胶；(4)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-10),给药量为50mg/kg；(5)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-12.5),给药量为50mg/kg；(6)皮下注射200μL载胰岛素的FPBA-PEG/PVA水凝胶(Gel-15)给药量为50mg/kg。给予一定饲料，每天监控一次小鼠体重变化。结果如图10所示。在图10中，在观测血糖期间，各组小鼠的体重变化差异不大。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，其特征在于，它包含活性成分苯硼酸基修饰聚合物和聚乙烯醇，其中苯硼酸基修饰聚合物的化学结构式如下：
Figure FDA0002333443210000011
其中，n为聚合度，4500≤n≤5000。
2.根据权利要求1所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，其特征在于，所述苯硼酸基修饰聚合物所占重量体积比为2％～20％；优选为3％～15％；更优选为5％～10％；所述聚乙烯醇所占重量体积比为2％～12％；优选为3％～8％；更优选为5％。
3.根据权利要求1所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，其特征在于，所述聚乙烯醇的醇解度为87.0～99.0％；优选为87.0～89.0％；更优选为聚乙烯醇0588、聚乙烯醇1788或聚乙烯醇1799中的一种或几种；特别更优选为聚乙烯醇0588。
4.根据权利要求1所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，其特征在于，所述苯硼酸基修饰聚合物的制备方法如下：在碱性条件下，以1-羟基苯并三唑一水合物和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐作为催化剂，4-臂-聚乙二醇-氨基与4-羧基-3-氟-苯硼酸进行酰胺化反应，制备苯硼酸基修饰聚合物。
5.根据权利要求4所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶，其特征在于，所述4-臂-聚乙二醇-氨基与所述4-羧基-3-氟-苯硼酸之间的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12；所述4-臂-聚乙二醇-氨基与所述1-羟基苯并三唑一水合物的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12；所述4-臂-聚乙二醇-氨基与所述苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐的摩尔比为1:8～1:20；优选为1:10～1:15；更优选为1:12。
6.权利要求1所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：苯硼酸基修饰聚合物PBS水溶液和聚乙烯醇水溶液混合后进行交联反应制成。
7.一种硼酸基修饰聚合物，其化学结构式如下：
Figure FDA0002333443210000021
其中，n为聚合度，4500≤n≤5500。
8.权利要求7所述的硼酸基修饰聚合物的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在碱性条件下，以1-羟基苯并三唑一水合物和苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐作为催化剂，4-臂-聚乙二醇-氨基与4-羧基-3-氟-苯硼酸进行酰胺化反应，制备苯硼酸基修饰聚合物。
9.一种胰岛素载药水凝胶，其特征在于，其包括胰岛素和权利要求1至5中任一项所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶。
10.权利要求1至5中任一项所述的可注射葡萄糖响应自愈水凝胶在制备胰岛素载药水凝胶中的用途。
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