CN103550139B - 可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学领域,具体涉及一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法。本发明以葡聚糖(Dex)、聚乙二醇(PEG)为主要原料,经化学修饰得到其衍生物:呋喃基葡聚糖衍生物(DF)以及马来酰亚氨基聚乙二醇(Mal-PEG-Mal),通过Diels-Alder反应得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料,并在此水凝胶材料上负载磺脲类,双胍类及胰岛素等一种或多种组合的降血糖药物。通过对降血糖药物的缓释,达到对血糖长期稳定控制的目的,并降低糖尿病并发症的发病率,甚至延长患者寿命。
Description
技术领域
本发明属于生物医学工程领域,具体涉及一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法。
背景技术
糖尿病是血中胰岛素绝对或相对不足,导致血糖过高,出现糖尿,进而引起脂肪和蛋白质代谢紊乱的一种常见的内分泌代谢性疾病。由于改革开放,国民生活方式及饮食结构发生改变,2000年以来,中国糖尿病的发病进入了快速增长期,每天都有数以万计的人成为糖尿病患者,约有4000人死于由糖尿病引起的各种并发症。糖尿病已成为国人健康一大重要杀手,且发病趋于年轻化,这于个人,家庭及国家都是巨大的负担。糖尿病的治疗通常是先用单药控制血糖,单药控制失效后,双药或者多药联合应用降血糖,多药联合应用失效后,患者只能通过长期注射胰岛素控制血糖,避免病情恶化,产生致命的并发症,但是长期注射胰岛素产生巨大的副作用。低血糖是注射胰岛素的最重要副作用,其次为全身性过敏反应,体重增加,脂肪组织增生,肝功能损害及胰岛素抗药性,严重者可危及患者生命。糖尿病患者多为老年人,由于糖尿病合并其他脏器功能减退或器官疾病,对低血糖反应不敏感,而低血糖往往容易出现晕厥,老年人一旦晕厥摔倒就很可能造成严重后果甚至死亡。非胰岛素依赖性糖尿病患者需每天服药,不服药没有明显的不适感,所以很多患者经常忘记按时服药。胰岛素依赖性的糖尿病患者,需要终生每天注射胰岛素,易造成注射部位硬化,及皮肤萎缩。糖尿病中维持稳定的血糖水平很重要,通常有一些患者由于某些原因忘记注射胰岛素,或者由于注射的痛苦而没有坚持每天注射胰岛素,这对稳定血糖非常不利,时高时低的血糖比略超过正常水平的血糖危害还大。本发明利用水凝胶的生物相容性及生物可降解性,用其作为基体与降血糖药物混合注射,在体内生理环境刺激下自固化成胶,将降血糖药物长期保存于体内,随着水凝胶在体内的缓慢降解可达到长期定量释放降血糖药物稳定血糖水平的目的,避免了每天服用降血糖药物的麻烦或者注射胰岛素产生的不良反应,增强患者的治疗依从性,减轻了患者的痛苦和精神负担。
综上所述,现有文献的报导中,尚未有关于本发明中所述的以葡聚糖及PEG为主要原料,化学修饰后得到其衍生物,通过Diels-Alder反应得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料,并在此水凝胶材料上负载降血糖药物,得到具有长期缓释降血糖药物的体内生理环境刺激下原位自固化成胶的生物可降解的水凝胶注射剂的相关研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法。
本发明提出的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
本发明提出的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,具体步骤如下:
(1)葡聚糖改性:首先将葡聚糖溶于有机溶剂中,在氮气气氛下,与氯甲酸对硝基苯酯(PNC)反应制备反应得到活性高的葡聚糖中间体DP,将所得葡聚糖中间体DP与糠胺反应,通过控制葡聚糖侧链呋喃基团的接枝率,得到不同取代度的带有呋喃环的葡聚糖衍生物(DF);葡聚糖与氯甲酸对硝基苯酯的反应投料质量比为6:1-5:2,反应时间为20-25h,反应温度为20-30℃;
(2)聚乙二醇改性:顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸溶于有机溶剂,在室温、氮气保护下,反应得到3-马来酰亚胺基丙酸(NCM),顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸的投料质量百分比为1:1,反应时间为8-10h。将反应得到的NCM进一步与N-羟基琥珀酰亚胺溶解于有机溶剂中反应,制备得到3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(NSM), NCM和NSM的投料质量比为4:6-6:4,在冰盐浴中(0℃至﹣5℃)反应30-40分钟,移走冰盐浴后室温下继续反应2-3h。以反应得到的NSM和端位氨基化的PEG(NH2-PEG-NH2)为原料,溶于有机溶剂中,通过控制PEG侧链马来酰亚胺基团的接枝率,合成带有不同分子量的马来酰亚氨基的PEG衍生物(Mal-PEG-Mal);NSM与端位氨基化的PEG的投料摩尔比为2:1-1:2,反应时间为20-25h,温度为20-30℃;
(3)将步骤(1)得到的不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和步骤(2)得到的不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物通过Diels-Alder反应,得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料,并在此水凝胶材料中负载降血糖药物,所负载药物与PEG衍生物(Mal-PEG-Mal)的质量百分比为0.01%-2%。得到具有在体内长期缓释和原位自固化成胶的生物可降解水凝胶;其中:不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物的质量比为:1:35-35:1,成胶时间为5-120min。
本发明中,步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶 、无水乙醚(C4H10O)、无水乙醇或N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或者多种的组合;步骤(2)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF),无水乙醚、顺丁烯二酸酐、β-丙氨酸、冰醋酸、乙酸乙酯、石油醚或二氯甲烷中的一种或者多种的组合。
本发明中,葡聚糖经化学修饰后得到的改性葡聚糖中间体(DP)的取代度为6%-60%;得到的呋喃基葡聚糖衍生物(DF)呋喃基团在葡聚糖上的取代度为6%-60%。
本发明中,步骤(2)中顺丁烯二酸酐与有机溶剂反应时间为6-8h,温度为20-30°C;聚乙二醇经化学修饰后得到的马来酰亚氨基聚乙二醇为双马来酰亚氨基聚乙二醇,其分子量为2000或10000,或为四臂马来酰亚氨基聚乙二醇,其分子量10000。
本发明中,水凝胶响应的体内生理环境包含但不限于恒定体温36-39°C,PH7.0-8.0等的一种或几种的组合。
本发明中,负载的降血糖药物为磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂或胰岛素中的一种或者几种的组合。
本发明中,所得降血糖水凝胶的缓释时间随载药种类及载药量的变化而变化,在1-12个月范围内可变。
本发明的优点:本发明所用的材料与药物在皮下或局部混合注射后,在体内生理环境刺激下自固化成胶,不需要外界的光或者其他条件的刺激,缩短成品时间并降低成本;可在体内长期缓释药物,避免频繁口服对胃肠道的刺激或注射对机体的伤害,增强患者治疗的依从性;水凝胶在体内可完全降解吸收,不影响患者的正常生活;由于体内的温度恒定,水凝胶在体内降解速度稳定,释药稳定,延缓甚至防止糖尿病并发症的发生,提高患者的生活质量,延长寿命。
附图说明
图1 水凝胶凝胶机理示意图及凝胶后实况图。其中:(a)为反应机理,(b)凝胶后图示。
图2自固化水凝胶的SEM形貌,图2反应了SEM形貌,同时经过测试得到的水凝胶的孔隙率达到80%,表明本发明得到的水凝胶具有良好的载药性能。
图3 在水凝胶的弹性测试中,储能模量(G'))远大于损耗模量(G''),表明水凝胶具有良好的弹性性质,证明本发明所得产品注射到体内后不流动而是固定于所注射部位。
图4 水凝胶包埋药物示意图。
图5反应了本发明得到的产品具有良好的药物缓释性能。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
在反应器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化锂、100 mL无水DMF,温度升至90℃,搅拌至完全溶解,停止加热降至室温后加入0.9 g吡啶,冰浴的条件下分批加入2.2 g PNC,室温下反应24 h(反应过程均在氮气保护下进行),冰浴条件下,将反应液滴入200 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到取代度为6%的葡聚糖中间体(DP6),称取2 g DP6,40 mL无水DMF,完全溶解后加入80 μL糠胺,室温下反应48 h。冰浴条件下,将反应液滴入50 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,将产物溶于40 mL去离子水中,氮气保护下超滤24 h,-20℃冷冻,放入冷冻干燥机干燥,得呋喃基葡聚糖衍生物(DF6)。取9.8 g顺丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和 8.9 gβ-丙氨酸,氮气保护下反应8 h,抽滤取沉淀,用去离子水洗涤,固体用200 mL水分散,加热回流后,回流反应2 h,冷却至室温,旋蒸蒸发浓缩除去大部分水,抽滤去除去残留的水分并用20 mL去离子水洗涤,置于真空干燥箱中干燥,得3-马来酰亚胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL无水DMF,搅拌溶解,在冰浴条件下依次加入4.2 g N-羟基琥珀酰亚胺,12.9 g DCC,反应30分钟后,撤去冰浴,继续反应2 h。过滤,用5 mL DMF洗涤,将滤液倒入100 g冰中,用二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥后减压浓缩,用柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离,得3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(NSM)。取1.3 g NSM 、10 mL二氯甲烷,搅拌溶解后,加入1.0 g分子量为2000的双氨基聚乙二醇(NH2-PEG-NH2-2K),氮气保护下反应24 h,将反应液滴入100 mL乙醚中,得到沉淀,将沉淀溶于40 mL去离子水中,滤去不溶物,超滤,过夜后冷冻干燥,得双马来酰亚氨基聚乙二醇(Mal-PEG-Mal-2K)。精密称定DF6和 Mal-PEG-Mal-2K各0.5000g,格列美脲和二甲双胍各0.0100g,用PH7.4的PBS 10 mL溶解,搅拌均匀,皮下注射,过20分钟,即可在体内自固化成胶,得到产品。
实施例2
在反应器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化锂、100 mL无水DMF,温度升至90℃,搅拌至完全溶解,停止加热降至室温后加入1.8 g吡啶,冰浴的条件下分批加入4.4 g PNC,室温下反应24 h(反应过程均在氮气保护下进行),冰浴条件下,将反应液滴入200 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到取代度为15%的葡聚糖中间体(DP15),称取2 g DP15,20 mL无水DMF,完全溶解后加入180 μL糠胺,室温下反应48 h。冰浴条件下,将反应液滴入50 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,将产物溶于40 mL去离子水中,氮气保护下超滤24 h,-20℃冷冻,放入冷冻干燥机干燥,得呋喃基葡聚糖衍生物(DF15)。取9.8 g顺丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和 8.9 gβ-丙氨酸,氮气保护下反应8 h,抽滤取沉淀,用去离子水洗涤,固体用200 mL水分散,加热回流后,回流反应2 h,冷却至室温,旋蒸蒸发浓缩除去大部分水,抽滤取除去残留的水分并用20 mL去离子水洗涤,置于真空干燥箱中干燥,得3-马来酰亚胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL无水DMF,搅拌溶解,在冰浴条件下依次加入4.2 g N-羟基琥珀酰亚胺,12.9 g DCC,反应30分钟后,撤去冰浴,继续反应2 h。过滤,用5 mL DMF洗涤,将滤液倒入100 g冰中,用二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥后减压浓缩,用柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离,得3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(NSM)。取0.26 g NSM 、10 mL二氯甲烷,搅拌溶解后,加入1.0 g分子量为10000的双氨基聚乙二醇(NH2-PEG-NH2-10K),氮气保护下反应24 h,将反应液滴入100 mL乙醚中,得到沉淀,将沉淀溶于40 mL去离子水中,滤去不溶物,超滤,过夜后冷冻干燥,得双马来酰亚氨基聚乙二醇(Mal-PEG-Mal-10K)。精密称定DF15和 Mal-PEG-Mal-10K各0.5000g,高鱼精蛋白锌胰岛素和二甲双胍各0.0100g,用PH7.4的PBS 10 mL溶解,搅拌均匀,皮下注射,过20分钟,即可在体内自固化成胶,得到产品。
实施例3
在反应器皿中加入5.0 g葡聚糖、2.0 g氯化锂、100 mL无水DMF,温度升至90℃,搅拌至完全溶解,停止加热降至室温后加入3.6 g吡啶,冰浴的条件下分批加入8.8 g PNC,室温下反应24 h(反应过程均在氮气保护下进行),冰浴条件下,将反应液滴入200 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,室温下真空干燥,得到取代度为60%的葡聚糖中间体(DP60),称取2 g DP60,20 mL无水DMF,完全溶解后加入230 μL糠胺,室温下反应48 h。冰浴条件下,将反应液滴入50 mL的乙醇中,抽滤取固体,乙醇洗涤数次后用乙醚洗涤,将产物溶于40 mL去离子水中,氮气保护下超滤24 h,-20℃冷冻,放入冷冻干燥机干燥,得呋喃基葡聚糖衍生物(DF28)。取9.8 g顺丁烯二酸酐、100 mL冰醋酸和 8.9 gβ-丙氨酸,氮气保护下反应8 h,抽滤取沉淀,用去离子水洗涤,固体用200 mL水分散,加热回流后,回流反应2 h,冷却至室温,旋蒸蒸发浓缩除去大部分水,抽滤取除去残留的水分并用20 mL去离子水洗涤,置于真空干燥箱中干燥,得3-马来酰亚胺基丙酸(NCM)。取5.1 g NCM,加入30 mL无水DMF,搅拌溶解,在冰浴条件下依次加入4.2 g N-羟基琥珀酰亚胺,12.9 g DCC,反应30分钟后,撤去冰浴,继续反应2 h。过滤,用5 mL DMF洗涤,将滤液倒入100 g冰中,用二氯甲烷萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥后减压浓缩,用柱层析(石油醚:乙酸乙酯=5:1)分离,得3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(NSM)。取0.52 g NSM 、10 mL二氯甲烷,搅拌溶解后,加入1.0 g分子量为10000的四臂氨基聚乙二醇(4-arm-NH2-PEG-10K),氮气保护下反应24 h,将反应液滴入100 mL乙醚中,得到沉淀,将沉淀溶于40 mL去离子水中,滤去不溶物,超滤,过夜后冷冻干燥,得四臂马来酰亚氨基聚乙二醇(4-arm-Mal-PEG-10K)。精密称定DF28和 4-arm-Mal-PEG-Mal-10K各0.5000g,高鱼精蛋白锌胰岛素和格列美脲各0.0100g,用PH7.4的PBS 10 mL溶解,搅拌均匀,皮下注射,过20分钟,即可在体内自固化成胶,得到产品。
Claims (7)
1.一种可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于具体步骤如下:
(1)葡聚糖改性:首先将葡聚糖溶于有机溶剂中,在氮气气氛下,与氯甲酸对硝基苯酯反应制备反应得到活性高的葡聚糖中间体DP,将所得葡聚糖中间体DP与糠胺反应,通过控制葡聚糖侧链呋喃基团的接枝率,得到不同取代度的带有呋喃环的葡聚糖衍生物;葡聚糖与氯甲酸对硝基苯酯的反应投料质量比为6:1-5:2,反应时间为20-25h,反应温度为20-30℃;
(2)聚乙二醇改性:顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸溶于有机溶剂,在室温、氮气保护下,反应得到3-马来酰亚胺基丙酸,顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸的投料质量百分比为1:1,反应时间为6-10h;将反应得到的3-马来酰亚胺基丙酸进一步与N-羟基琥珀酰亚胺溶解于有机溶剂中反应,制备得到3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯, 3-马来酰亚胺基丙酸和N-羟基琥珀酰亚胺的投料质量比为4:6-6:4,在冰盐浴中反应30-40分钟,移走冰盐浴后室温下继续反应2-3h;以反应得到的3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯和端位氨基化的聚乙二醇为原料,溶于有机溶剂中,通过控制PEG侧链马来酰亚胺基团的接枝率,合成带有不同分子量的马来酰亚氨基的PEG衍生物;3-马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯与端位氨基化的聚乙二醇的投料摩尔比为2:1-1:2,反应时间为20-25h,温度为20-30℃;
(3)将步骤(1)得到的不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和步骤(2)得到的不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物通过Diels-Alder反应,得到成胶时间可控的自固化水凝胶材料,并在此水凝胶材料中负载降血糖药物,所负载药物与含马来酰亚氨基的PEG衍生物的质量百分比为0.01%-2%;得到具有在体内长期缓释和原位自固化成胶的生物可降解水凝胶;其中:不同取代度的呋喃环葡聚糖衍生物和不同分子量的马来酰亚氨基PEG衍生物的质量比为:1:35-35:1,成胶时间为5-120min。
2.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于步骤(1)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、无水乙醚、无水乙醇或N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或者多种的组合;步骤(2)中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,无水乙醚、顺丁烯二酸酐、β-丙氨酸、冰醋酸、乙酸乙酯、石油醚或二氯甲烷中的一种或者多种的组合。
3.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于,葡聚糖经化学修饰后得到的改性葡聚糖中间体的取代度为6%-60%;得到的呋喃基葡聚糖衍生物呋喃基团在葡聚糖上的取代度为6%-60%。
4.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于步骤(2)中顺丁烯二酸酐与β-丙氨酸在有机溶剂反应时间为8-10h,温度为20-30°C;聚乙二醇经化学修饰后得到的马来酰亚氨基聚乙二醇为双马来酰亚氨基聚乙二醇,其分子量为2000或10000,或为四臂马来酰亚氨基聚乙二醇,其分子量10000。
5.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于水凝胶响应的体内生理环境包含但不限于恒定体温36-39°C,pH7.0-8.0的一种或几种的组合。
6.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于负载的降血糖药物为磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂或胰岛素中的一种或者几种的组合。
7.根据权利要求1所述的可注射的自固化降血糖水凝胶的制备方法,其特征在于所得降血糖水凝胶的缓释时间随载药种类及载药量的变化而变化,在1-12个月范围内可变。
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