CN114917415A - 一种用于心脏封堵器的可降解复合膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种可降解的复合膜及其制备方法和应用。该可降解的复合膜包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸‑羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、生物组织、心包组织、小肠黏膜下层；所述水凝胶膜中含有邻二羟基基团和/或酸根基团，其交联剂为明胶衍生物；所述水凝胶膜中负载有一种或者多种能够在炎症环境下响应性释放的药物。该复合膜抗凝血性能好，抗炎效果好，可以有效促进细胞生长，减少植入后的炎症反应。

Description

一种用于心脏封堵器的可降解复合膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域，特别是涉及一种可降解的复合膜及其制备方法和应用。
背景技术
房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、卵圆孔未闭是几种最为常见的先天性心脏病，导致血液在患者心脏中的流动路径发生异常，增加心脏负荷，严重时引起心脏衰竭甚至死亡。心房颤动简称房颤，是临床最常见的心律失常，致使心房中血液无法正常泵出，血液淤积会形成血栓，血栓经循环系统到达脑部血管会导致脑卒中，其中80％的血栓在左心耳部位产生。为了阻止以上部位血流的异常流动，介入心脏封堵器是临床上最为有效和安全的治疗方法。
目前已经上市的心脏封堵器主要包括①房间隔缺损(atrial septal defect,ASD)封堵器；②室间隔缺损(ventricular septal defect,VSD)封堵器；③动脉导管未闭(patent ductus arteriosus,PDA)封堵器；④卵圆孔未闭(patent foreman ovale,PFO)封堵器；⑤左心耳(left atrial appendage,LAA)封堵器。虽然各类心脏封堵器由于应用部位有所不同，其几何结构存在明显差异，但其组成部件和封堵器工作原理基本一致。目前临床应用的心脏封堵器结构主要由金属骨架和阻流膜组成，其中金属骨架绝大部分由镍钛合金支撑，阻流膜大部分为聚对苯二甲酸乙二醇酯支撑。金属骨架的主要功能在于为封堵器提供结构刚度，从而维持心脏封堵器在血流压力作用下对植入部位的牢固锚定，而阻流膜的主要功能是阻流血流通过，阻流膜具有柔软的特性，从而可以被缝合在金属骨架内部和表面，从而使阻流膜维持和骨架大致相似的形状，两者共同作用实现封堵血流的功能。
目前大部分临床使用的心脏封堵器的骨架和阻流膜均不可降解，植入后会永久残存于病人体内，尤其是阻流膜由高分子组成，长期存在于体内会发生缓慢分解，释放有毒物质，引起机体的长期炎症，阻碍心脏正常功能。为了克服传统封堵器不降解的缺陷，可降解封堵器的概念被提出，在植入初期可降解封堵器提供物理封堵功能，与此同时引导心脏组织在其表面生长，待新生组织包裹完毕后，自身组织便可完成对血流的封堵，封堵器的骨架或者阻流膜逐渐降解吸收，避免了传统封堵器永久残留引发的各种并发症风险。目前可降解封堵器常使用聚乳酸、聚对二氧环己酮和异种组织作为阻流膜，因为其具有良好的拉伸强度和柔软的特性，可以完成阻碍血流通过的功能，但是这些外来植入物在植入人体后会诱发机体的氧化应激反应，产生高表达的基质金属蛋白酶(matrix metalloprotease,MMP)和活性氧(reactive oxygen species,ROS)，过量的ROS阻碍细胞的正常功能，并使细胞死亡。阻流膜降解产生的酸性物质会导致局部炎症反应，阻碍正常心脏组织的生成。此外，封堵器植入后需要尽快再细胞化和引导新生组织形成，目前使用的可降解阻流膜缺乏生物活性，如在新生组织覆盖之前降解，则有脱落风险。当封堵器植入血液环境中，容易形成血栓，因此阻流膜需要具有良好的抗凝性能。以上几种原因均可能导致可降解封堵器过早失效，引发并发症，威胁病人生命。因此，需要进一步提高现有阻流膜的抗凝血、抗炎症、促细胞化性能。
发明内容
基于此，本发明提供了一种可降解的复合膜，该复合膜抗凝血性能好，抗炎效果好，可以有效促进细胞生长，减少植入后的炎症反应，可以用于心脏封堵器。
本发明包括以下技术方案。
一种可降解的复合膜，包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；
所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、生物组织、心包组织、小肠黏膜下层；
所述水凝胶膜中含有邻二羟基基团和/或酸根基团，其交联剂为明胶衍生物；
所述水凝胶膜中负载有一种或者多种能够在炎症环境下响应性释放的药物。
在其中一些实施例中，所述明胶衍生物为甲基丙烯酰胺基明胶。
在其中一些实施例中，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到。
在其中一些实施例中，所述双键修饰的高分子材料膜的制备方法包括如下步骤：将聚乳酸膜浸泡在聚乙烯亚胺的异丙醇溶液中，45℃-55℃加热8分钟-12分钟，用水清洗后再浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，调节溶液pH为7.5-8.5，反应2小时-4小时，依次用水和乙醇清洗，即得所述双键修饰的高分子材料膜。
在其中一些实施例中，所述聚乙烯亚胺的异丙醇溶液的浓度为0.08g/mL-0.12g/mL。
在其中一些实施例中，所述甲基丙烯酸酐水溶液的浓度为0.4wt％-0.6wt％。
在其中一些实施例中，所述高分子材料为猪心包，所述双键修饰的高分子材料膜由猪心包和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺反应后再与N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐反应得到。
在其中一些实施例中，所述双键修饰的高分子材料膜的制备方法包括如下步骤：将猪心包浸没在pH为5-6、含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的缓冲液中，0℃-8℃振荡反应40min-90min；再加入N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐，调节pH为7.0-7.4，反应20h-28h，即得所述双键修饰的高分子材料膜。
在其中一些实施例中，所述1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺在所述缓冲液中的浓度分别为80mmol/L-120mmol/L。
在其中一些实施例中，所述N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐在反应液中的浓度为150mmol/L-250mmol/L。
在其中一些实施例中，所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，所述水凝胶膜中负载的药物为抗炎药物，所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中。
在其中一些实施例中，所述水凝胶膜中含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子，所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中。
在其中一些实施例中，所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，同时含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子以及抗炎药物；所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中；所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中。
在其中一些实施例中，所述酸根基团和邻二羟基基团的摩尔比不小于1：1。
在其中一些实施例中，所述酸根基团和邻二羟基基团的摩尔比不小于1：1-2。
在其中一些实施例中，所述抗炎药物为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基。
在其中一些实施例中，所述可降解的复合膜是由双键修饰的高分子材料膜的一个表面与含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的溶液聚合反应后，再负载所述药物得到；所述聚合反应单体为含有邻二羟基的反应单体和/或含有酸根基团的反应单体。
在其中一些实施例中，所述含有邻二羟基的反应单体为2,3-二羟丙基甲基丙烯酸酯。
在其中一些实施例中，所述含有酸根基团的反应单体为对苯乙烯磺酸钠。
在其中一些实施例中，所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐。
在其中一些实施例中，所述高分子材料膜的湿态厚度为1-200微米，所述水凝胶膜的湿态厚度为1-100微米。较薄的厚度对于封堵器的应用是有利的，可以通过调节施加的单体溶液体积来调节厚度。
本发明还提供了上述的可降解的复合膜的制备方法，包括如下技术方案。
一种上述的可降解的复合膜的制备方法，包括如下步骤：
将所述双键修饰的高分子材料膜平铺在石英玻璃上，然后在膜上均匀喷洒含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的水溶液，然后盖上另一块石英玻璃，进行聚合反应；将聚合反应后的膜清洗干净后再负载所述药物，即得所述可降解的复合膜；
所述聚合反应单体为含有邻二羟基的反应单体和/或含有酸根基团的反应单体。
在其中一些实施例中，所述聚合反应的温度为35℃-45℃，聚合反应的时间为6h-10h。
在其中一些实施例中，所述聚合反应单体在所述水溶液中的浓度为0.4mol/L-1.5mol/L；所述明胶衍生物在所述水溶液中的浓度为4mg/mL-6mg/mL；所述引发剂在所述水溶液中的浓度为15mmol/L-25mmol/L。
在其中一些实施例中，所述负载所述药物包括如下步骤：将聚合反应后的膜浸泡在于含有苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的水溶液中，振荡反应40min-90min；清洗干净后再浸泡在含有内皮生长因子和/或细胞因子的水溶液中20min-40min，即得。
在其中一些实施例中，所述苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基在水溶液中的浓度为8mg/mL-12mg/mL。
在其中一些实施例中，所述内皮生长因子和/或细胞因子在水溶液中的浓度为450ng/mL-550ng/mL。
在其中一些实施例中，所述苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基由4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羧基苯硼酸和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐在有机溶剂中反应得到。
在其中一些实施例中，所述有机溶剂为体积比为1：0.8-1.2的N,N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合溶剂。
在其中一些实施例中，所述4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羧基苯硼酸和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2。
本发明还提供了上述可降解的复合膜的应用，包括如下技术方案。
上述可降解的复合膜作为阻流膜在制备心脏封堵器中的应用。
本发明通过在可降解的高分子材料膜的表面引入可发生聚合反应的双键基团，再将含有负电荷基团(酸根基团)和/或邻二羟基基团的聚合单体和交联剂甲基丙烯酰胺基明胶在可降解的高分子材料膜的表面原位交联共聚形成层叠覆盖于高分子材料膜表面的薄层水凝胶，然后再将抗炎药物(自由基淬灭剂)和/或内皮生长因子和/或细胞因子负载到水凝胶膜层上，制备得到了一种可降解的复合膜，该复合膜可作为阻流膜用于制备心脏封堵器，并且具有以下有益效果：
1、本发明的复合膜在聚合物基底上引入可自由基聚合的双键活性基团，使水凝胶与基底膜层之间有多个共价连接位点，从而增强了水凝胶层与聚合物膜层的结合力，为其植入应用提供了稳定性基础。
2、本发明的复合膜中含有的负电荷聚合物或者羟基聚合物具有良好的亲水性，可以减少血液中蛋白的非特异性吸附，从而减少血小板吸附，防止血栓生成。
3、进一步优选地，本发明的复合膜中含有的磺酸聚合物具有类似肝素的主动抗凝性质，同时在MMP酶(例如胶原蛋白酶)的作用下，水凝胶膜层降解释放出的磺酸聚合物可以扩散释放至血液中，进一步提升其抗凝血性能。
4、本发明的复合膜通过静电吸附将生长因子或者细胞因子负载到水凝胶层，炎症反应诱导基质金属蛋白酶(MMP)的高表达能使水凝胶降解以释放生长因子或者细胞因子，从而促进细胞的生长或者促进巨噬细胞向抗炎症表型转变，加速以该复合膜制备的心脏封堵器植入体内后的再细胞化，减少炎症反应。
5、本发明的复合膜通过硼酸酯键将抗炎药物以共价连接方式负载到水凝胶层中，可在炎症引起的氧化应激环境下通过诱导硼酸酯断裂，响应性释放抗炎药物，以减缓细胞氧化应激损伤和促炎因子的表达，从而进一步加速以该复合膜制备的心脏封堵器植入体内后的再细胞化，减少炎症反应。
附图说明
图1为实施例4步骤2中的凝胶复合膜的红外吸收光谱图。
图2为复合膜4在胶原蛋白酶和无胶原蛋白酶作用下的VEGF释放量。
图3为人脐带静脉内皮细胞在阻流膜上的生长情况。
图4为复合膜在双氧水条件下对羟基自由基的淬灭效果。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下是具体实施例。
实施例1苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基合成
Figure BDA0003556654080000071
4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基(3.43g,20mmol)、4-羧基苯硼酸(3.32g,20mmol)和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(6.42g,20mmol)溶解于100mlN,N-二甲基甲酰胺/吡啶混合溶剂(v/v＝1:1)中。该反应混合物在氮气气氛中搅拌过12小时，通过旋转蒸发除去溶剂。粗产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇，15:1)纯化得到橘色固体。所得产物经高分辨质谱鉴定分子量为319.1756，目标化合物计算分子量为319.1757，证明得到目标化合物苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由。
实施例2心包表面修饰
将新鲜猪心包用去离子水清洗干净，浸没在pH为5.5的100mM MES缓冲液中，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)使其在MES缓冲液中的浓度分别为100mmol/L，4℃冰浴振荡反应1h；再加入N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐使其在反应液中的浓度为200mmol/L，将溶液的pH调整为7.0-7.4并于室温反应24h。将反应后的组织清洗干净，得到表面修饰的猪心包。
实施例3聚乳酸膜表面修饰
将聚乳酸膜浸泡在聚乙烯亚胺的异丙醇溶液中(0.1g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的聚乳酸膜浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酐水溶液中，使用氢氧化钠溶液调节溶液pH为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗，得到表面双键修饰的聚乳酸膜。
实施例4复合膜制备
(1)配置含有0.5mol/L的对苯乙烯磺酸钠和0.5mol/L的2,3-二羟基丙基甲基丙烯酸酯的水溶液，然后加入偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐(VA0-44，终浓度为20mmol/L)和甲基丙烯酰胺基明胶(取代度100％，终浓度为5mg/mL)。
(2)将未修饰的猪心包、未修饰的聚乳酸膜、实施例2得到的表面修饰的猪心包、实施例3得到的表面双键修饰的聚乳酸膜分别平铺在石英玻璃上；然后在猪心包组织或者聚乳酸膜上喷洒步骤(1)配制的溶液(溶液的用量均匀覆盖猪心包组织或者聚乳酸膜即可，使用石英板覆盖后会挤出多余溶液)，表面覆盖另一块石英玻璃，40℃反应8h，聚合后取出膜，清除多余水凝胶，并使用去离子水彻底清洗，得到凝胶复合膜，复合膜的典型红外吸收光谱如图1，含有单体的侧链官能团，证明水凝胶复合成功。
(3)将凝胶复合膜浸没于含有10mg/mL的苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的水溶液中，室温振荡反应1h，用去离子水清洗膜后再将其浸泡在含有500ng/mL内皮生长因子(VEGF)的水溶液中30min，再用去离子水清洗后得到复合膜，复合膜1，2，3，4分别代表由未修饰的猪心包、未修饰的普通聚乳酸膜、实施例2得到的表面修饰的猪心包、实施例3得到的表面双键修饰的聚乳酸膜制备的复合膜。
实施例5结合力测试
将复合膜裁剪成3*3cm2的方形样品，冻干称重，重量为W1，然后装入直径为1cm的塑料管中，在37℃生理盐水中浸泡10分钟，将复合膜从管中推出，冻干称重，重量为W2，失重比＝(W1-W2)/W1*100％。
结果如下表1所示，从下表的数据可以看出，经过表面修饰的复合膜3和复合膜4相比未经表面修饰的复合膜1和复合膜2的失重显著减少，表明表面修饰可以增强上下层膜的结合。
表1
样品名 失重比(％)
复合膜1 8.2％
复合膜2 9.6*
复合膜3 2.2％
复合膜4 3.1％
实施例6抗凝血性能
将5片直径8mm复合膜4和未经修饰的聚乳酸膜分别浸泡在200微升含有20u/mLMMP酶(胶原蛋白酶II)的PBS溶液和不含酶的PBS溶液中，37℃孵化24小时。取兔血离心得到血浆，在经酶处理和未经酶处理的膜中分别加入500微升等量血浆，孵化1小时后，测试血浆的APTT时间。
结果如下表2所示，从下表数据可以看出，相比普通聚乳酸膜，复合膜的抗凝血性能明显增强，并且在胶原蛋白酶降解后，抗凝血活性进一步增强。
表2
样品名 APTT(s)
普通聚乳酸膜 18.3
普通聚乳酸膜+胶原蛋白酶 18.5*
复合膜4 35.9
复合膜4+胶原蛋白酶 50.4
实施例7 VEGF释放
将直径6mm的复合膜4样品浸泡在PBS溶液中，加入胶原蛋白酶20u/mL，不加酶的样品作为对照样，在不同时间点取PBS溶液使用ELISA试剂盒检测VEGF浓度。
结果如图1所示，复合膜在胶原蛋白酶降解下，VEGF释放量增加，表明复合膜可以对胶原蛋白酶响应性释放VEGF。
实施例8内皮细胞生长
将直径6mm的复合膜4样品和普通聚乳酸膜放入孔板中，在表面接种人脐带静脉内皮细胞溶液(RPMI1640培养基)100微升(含有10000个细胞)，培养3天后，取出样品，使用CCK-8试剂盒检测细胞的吸光度。
结果如图2所示，复合膜4的吸光度远远高于普通聚乳酸膜，表明本发明制备的复合膜相比普通聚乳酸膜可以更有效地促进内皮细胞生长。
实施例9 ROS响应淬灭
将直径6mm的复合膜4样品放入不同浓度的双氧水中，室温孵化2小时。取50μL孵化后的上清液，将其与60μL FeSO4溶液(2mM)、50μL Safranin O(0.36mg/mL)和80μL H2O2溶液(5wt％)混合反应10min，然后在55℃水浴中孵育30min，在492nm处测定吸光度。以无上清组作为背景校正，无上清液和H2O2溶液(即60μL FeSO4溶液(2mM)、50μL Safranin O+130微升水)作为对照。上清液对羟基自由基的清除能力按以下公式计算:淬灭率(％)＝吸光度(实验组)/吸光度(对照)*100％。
结果如图3所示，复合膜对羟基自由基的淬灭效率随着双氧水浓度的升高而升高，表明复合膜可在氧化应激环境下响应性释放ROS淬灭剂。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种可降解的复合膜，其特征在于，包括层叠的以共价键链接的两层膜，其中一层为高分子材料膜，另一层为水凝胶膜，其是由双键修饰的高分子材料膜和制备水凝胶膜的原料反应得到；
所述高分子材料膜中的高分子材料选自聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、生物组织、心包组织、小肠黏膜下层；
所述水凝胶膜中含有邻二羟基基团和/或酸根基团，其交联剂为明胶衍生物；
所述水凝胶膜中负载有一种或者多种能够在炎症环境下响应性释放的药物。
2.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述明胶衍生物为甲基丙烯酰胺基明胶。
3.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述高分子材料为聚乳酸，所述双键修饰的高分子材料膜由聚乳酸膜依次与聚乙烯亚胺和甲基丙烯酸酐反应得到；或者，
所述高分子材料为猪心包，所述双键修饰的高分子材料膜由猪心包和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺反应后再与N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐反应得到。
4.根据权利要求1所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，所述水凝胶膜中负载的药物为抗炎药物，所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中；或者，
所述水凝胶膜中含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子，所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中；或者
所述水凝胶膜中含有邻二醇基团和/或邻苯二酚基团，同时含有磺酸、羧酸和磷酸基团中的至少一种，所述水凝胶膜中负载的药物为带正电荷的内皮生长因子和/或细胞因子以及抗炎药物，所述抗炎药物通过苯硼酸酯键负载在水凝胶中，所述内皮生长因子和/或细胞因子通过水凝胶网络的静电吸附作用负载在水凝胶中，优选地，所述酸根基团和邻二羟基基团的摩尔比不小于1：1；
优选地，所述抗炎药物为2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧基自由基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的可降解的复合膜，其特征在于，其是由所述双键修饰的高分子材料膜的一个表面与含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的溶液聚合反应后，再负载所述药物得到；所述聚合反应单体为含有邻二羟基的反应单体和/或含有酸根基团的反应单体。
6.根据权利要求5所述的可降解的复合膜，其特征在于，所述含有邻二羟基的反应单体为2,3-二羟丙基甲基丙烯酸酯；和/或，
所述含有酸根基团的反应单体为对苯乙烯磺酸钠；和/或，
所述引发剂为偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐。
7.一种权利要求1-6任一项所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将所述双键修饰的高分子材料膜平铺在石英玻璃上，然后在膜上均匀喷洒含有聚合反应单体、明胶衍生物和引发剂的水溶液，然后盖上另一块石英玻璃，进行聚合反应；将聚合反应后的膜清洗干净后再负载所述药物，即得所述可降解的复合膜；
所述聚合反应单体为含有邻二羟基的反应单体和/或含有酸根基团的反应单体。
8.根据权利要求7所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，所述聚合反应的温度为35℃-45℃，聚合反应的时间为6h-10h；和/或，
所述聚合反应单体在所述水溶液中的浓度为0.4mol/L-1.5mol/L，所述明胶衍生物在所述水溶液中的浓度为4mg/mL-6mg/mL，所述引发剂在所述水溶液中的浓度为15mmol/L-25mmol/L；和/或，
所述负载所述药物包括如下步骤：将聚合反应后的膜浸泡在于含有苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的水溶液中，振荡反应40min-90min；清洗干净后再浸泡在含有内皮生长因子和/或细胞因子的水溶液中20min-40min，即得；
优选地，所述苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基在水溶液中的浓度为8mg/mL-12mg/mL；
优选地，所述内皮生长因子和/或细胞因子在水溶液中的浓度为450ng/mL-550ng/mL。
9.根据权利要求8所述的可降解的复合膜的制备方法，其特征在于，所述苯硼酸-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基由4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羧基苯硼酸和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐在有机溶剂中反应得到；优选地，所述有机溶剂为体积比为1：0.8-1.2的N,N-二甲基甲酰胺和吡啶的混合溶剂；
优选地，所述4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羧基苯硼酸和O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐的摩尔比为1：0.8-1.2：0.8-1.2。
10.权利要求1-6任一项所述的可降解的复合膜作为阻流膜在制备心脏封堵器中的应用。
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