CN113769177A - 一种可降解封堵器涂层及其制备方法 - Google Patents
一种可降解封堵器涂层及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种可降解封堵器涂层及其制备方法。制备方法为：首先，将封堵器浸泡在含有至少两个氨基的化合物的溶液中，取出清洗，将封堵器浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，取出，使用去离子水和乙醇清洗；然后在封堵器表面浸涂或喷涂明胶甲基丙烯酰胺溶液和引发剂溶液，或者将封堵器浸泡在两性离子单体、丙烯酸单体和引发剂的混合溶液中，在加热或光照条件下引发聚合，聚合后用去离子水清洗。本发明首先将明胶固定在封堵器表面，明胶是细胞外基质的组成成分之一，其中含有大量细胞黏附位点，可以促进细胞黏附，然后在明胶表面共价修饰两性离子聚合物，可以阻止血浆蛋白的非特异性吸附，从而防止血小板黏附和激活，最终同时实现内皮化和抗凝血功能。
Description
技术领域
本发明涉及一种可降解封堵器涂层及其制备方法，属于外科器械技术领域。
背景技术
现有可降解封堵器存在以下缺陷：
1、现有生物相容性涂层大多以非共价形式结合，容易脱落。
2、可降解封堵器植入心脏部位后，由于封堵器与血液直接接触，容易在封堵器表面形成血栓，血栓脱落会造成卒中，因此现有封堵器需要改善抗凝血性能。
3、可降解封堵器植入人体后会逐渐降解，失去力学性能，从而有脱落风险。因此，封堵器在植入人体后需要尽快实现内皮化，从而尽可能在封堵器失去力学性能之前实现组织与封堵器结合，避免封堵器中的碎片脱落。
4、现有涂层使用的两性离子聚合物进行表面修饰可以阻止血浆蛋白在植入物表面的非特异性吸附，从而改善了血液相容性，但是同样会妨碍细胞在植入物表面的生长，从而延迟内皮化。
5、植入物在植入人体后会引发氧化应激反应，引发严重的炎症反应，阻碍组织修复。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：如何提高可降解封堵器表面涂层的牢固度，改善封堵器的抗凝血性能，以及如何加快实现封堵器的内皮化。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种可降解封堵器涂层的制备方法，所述的封堵器表面设有可降解涂层，其特征在于，首先包括步骤1)：
步骤1)：将封堵器浸泡在含有至少两个氨基的化合物的溶液中，然后取出清洗；接着将封堵器浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，再取出，使用去离子水和乙醇清洗；
然后还包括步骤2)和步骤4)中的一个步骤，或者依次包括步骤2)、步骤4)：
步骤2)：在封堵器表面浸涂或喷涂明胶甲基丙烯酰胺溶液和引发剂溶液，在加热或光照条件下引发聚合，聚合后用去离子水清洗；
步骤4)：将封堵器浸泡在两性离子单体、丙烯酸单体和引发剂的混合溶液中，在加热或者光照条件下引发聚合，聚合后用去离子水清洗。
优选地，当依次包括所述步骤2)和步骤4)时，步骤2)与步骤4)之间还包括步骤3)：
将步骤2)所得的封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液中浸泡，取出后再浸泡在N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐溶液中，最后用去离子水清洗。
优选地，当包括步骤2)且不包括步骤4)时或当包括步骤4)时，还包括步骤5)：
将步骤2)或步骤4)所得的封堵器浸泡在N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液中，取出后浸泡在4-胺-2,2,6,6-四甲基二苯哌酯溶液中，取出后用去离子水清洗。
本发明还提供了一种采用上述可降解封堵器涂层的制备方法制备的可降解封堵器涂层。
优选地，所述的封堵器包括骨架及阻流膜，骨架上或阻流膜上设有可降解涂层，或者骨架和阻流膜上均设有可降解涂层。
更优选地，所述的骨架由可降解材料丝材编织而成。
进一步地，所述的可降解材料丝材采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚酰胺、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯中的至少一种。
更优选地，所述的阻流膜缝制在骨架上，其采用可降解高分子材料。
进一步地，所述的可降解高分子材料采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚酰胺、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯中的至少一种。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1.现有生物相容性涂层大多以非共价形式结合，容易脱落，本发明涂层各组分之间以及与基底之间以共价键连接，不容易脱落。
2.可降解封堵器植入心脏部位后，由于封堵器与血液直接接触，容易在封堵器表面形成血栓，血栓脱落会造成卒中，因此现有封堵器需要改善抗凝血性能。本发明中的涂层表面修饰有两性离子聚合物，可以改善血液相容性。
3.可降解封堵器植入人体后会逐渐降解，失去力学性能，从而有脱落风险。因此，封堵器在植入人体后需要尽快实现内皮化，从而尽可能在封堵器失去力学性能之前实现组织与封堵器结合，避免封堵器中的碎片脱落。本发明中涂层含有明胶涂层，明胶中含有促进细胞黏附的序列，因此可以促进内皮化。
4.现有涂层使用的两性离子聚合物进行表面修饰可以阻止血浆蛋白在植入物表面的非特异性吸附，从而改善了血液相容性，但是同样会妨碍细胞在植入物表面的生长，从而延迟内皮化。因此本发明的技术方案首先将明胶固定在封堵器表面，明胶是细胞外基质的组成成分之一，其中含有大量细胞黏附位点，可以促进细胞黏附，然后在明胶表面共价修饰两性离子聚合物，可以阻止血浆蛋白的非特异性吸附，从而防止血小板黏附和激活，最终同时实现内皮化和抗凝血功能。
5.植入物在植入人体后会引发氧化应激反应，引发严重的炎症反应，阻碍组织修复，本发明的技术方案在涂层中引入可淬灭自由基的基团，从而起到调节炎症反应的作用。
6.本发明中的涂层可以在生物体内降解。
附图说明
图1为内皮细胞在样品上生长后的吸光度数据；
图2为血小板在样品上的吸附定量结果；
图3为样品的抗氧化结果。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例，并配合附图作详细说明如下。
实施例1
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面固定明胶涂层
将步骤1)得到的封堵器骨架浸泡在2wt％明胶甲基丙烯酰胺和0.5wt％的Igracure 2959的水溶液中，2分钟后取出，在紫外光照射10分钟使骨架各部分表面的明胶完全交联，交联后去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入明胶分子，明胶丙烯酰胺分子中含有的双键基团可以与封堵器表面引入的双键基团进行自由基聚合反应，从而将明胶通过共价方式引入至封堵器表面。
实施例2
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗凝血功能化
将封堵器浸泡在磺酸甜菜碱单体(500mM)、丙烯酸单体(100mM)、过硫酸铵(10mM)、亚硫酸氢钠(10mM)的混合水溶液中，室温条件下引发聚合，聚合3小时后，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入两性离子聚合物，两性离子单体在引发剂作用下发生聚合反应，同时与封堵器表面引入的双键基团或者封堵器表面的明胶中的双键基团进行自由基聚合反应，从而将两性例子聚合物通过共价方式引入至封堵器表面。
实施例3
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面固定明胶涂层
将步骤1)得到的封堵器骨架浸泡在2wt％明胶甲基丙烯酰胺和0.5wt％的Igracure 2959的水溶液中，2分钟后取出，在紫外光照射10分钟使骨架各部分表面的明胶完全交联，交联后去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入明胶分子，明胶丙烯酰胺分子中含有的双键基团可以与封堵器表面引入的双键基团进行自由基聚合反应，从而将明胶通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤3)：封堵器骨架表面明胶涂层的双键功能化
将封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液(10mM，pH＝5.0)中1小时，取出浸泡在N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(50mM，pH＝7.0)溶液中6小时，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面修饰后明胶分子中引入双键基团，明胶丙烯酰胺在通过与封堵器表面的双键进行自由基聚合反应后，双键基团被消耗，因此本步骤可以通过碳二亚胺偶联反应在明胶残留的羧基基团中引入双键分子，便于在明胶分子表面进行后续的自由基聚合反应。
步骤4)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗凝血功能化
将封堵器浸泡在磺酸甜菜碱单体(500mM)、丙烯酸单体(100mM)、过硫酸铵(10mM)、亚硫酸氢钠(10mM)的混合水溶液中，室温条件下引发聚合，聚合3小时后，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入两性离子聚合物，两性离子单体在引发剂作用下发生聚合反应，同时与封堵器表面引入的双键基团或者封堵器表面的明胶中的双键基团进行自由基聚合反应，从而将两性例子聚合物通过共价方式引入至封堵器表面。
实施例4
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面固定明胶涂层
将步骤1)得到的封堵器骨架浸泡在2wt％明胶甲基丙烯酰胺和0.5wt％的Igracure 2959的水溶液中，2分钟后取出，在紫外光照射10分钟使骨架各部分表面的明胶完全交联，交联后去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入明胶分子，明胶丙烯酰胺分子中含有的双键基团可以与封堵器表面引入的双键基团进行自由基聚合反应，从而将明胶通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤3)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗氧化功能化
将清洗后的封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液(10mM，pH＝5.0)中1小时，取出浸泡在封堵器浸泡在4-胺-2,2,6,6-四甲基二苯哌酯水溶液(50mM，pH＝7.0)中6小时，去离子水清洗。
本步骤的目的是通过碳二亚胺偶联反应在封堵器表面中修饰的羧基上共价引入抗氧化基团，从而赋予封堵器抗氧化功能。
实施例5
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗凝血功能化
将封堵器浸泡在磺酸甜菜碱单体(500mM)、丙烯酸单体(100mM)、过硫酸铵(10mM)、亚硫酸氢钠(10mM)的混合水溶液中，室温条件下引发聚合，聚合3小时后，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入两性离子聚合物，两性离子单体在引发剂作用下发生聚合反应，同时与封堵器表面引入的双键基团或者封堵器表面的明胶中的双键基团进行自由基聚合反应，从而将两性例子聚合物通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤3)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗氧化功能化
将清洗后的封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液(10mM，pH＝5.0)中1小时，取出浸泡在封堵器浸泡在4-胺-2,2,6,6-四甲基二苯哌酯水溶液(50mM，pH＝7.0)中6小时，去离子水清洗。
本步骤的目的是通过碳二亚胺偶联反应在封堵器表面中修饰的羧基上共价引入抗氧化基团，从而赋予封堵器抗氧化功能。
实施例6
一种可降解封堵器涂层的制备方法，包括以下步骤：
步骤1)：封堵器骨架表面甲基丙烯酰胺化处理
将聚对二氧环己酮丝材编织的封堵器骨架放入1,6-己二胺的异丙醇溶液中(0.08g/mL)，50摄氏度加热10分钟，随后使用去离子水超声清洗。然后将氨基化的骨架浸泡在新配置的0.5wt％的甲基丙烯酸酸酐水溶液中，pH使用氢氧化钠溶液调节为8.0，室温反应3小时后，使用去离子水超声清洗，然后使用乙醇超声清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入双键基团，便于进行后续的自由基聚合反应，从而通过自由基聚合将修饰物质通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤2)：封堵器骨架表面固定明胶涂层
将步骤1)得到的封堵器骨架浸泡在2wt％明胶甲基丙烯酰胺和0.5wt％的Igracure 2959的水溶液中，2分钟后取出，在紫外光照射10分钟使骨架各部分表面的明胶完全交联，交联后去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入明胶分子，明胶丙烯酰胺分子中含有的双键基团可以与封堵器表面引入的双键基团进行自由基聚合反应，从而将明胶通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤3)：封堵器骨架表面明胶涂层的双键功能化
将封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液(10mM，pH＝5.0)中1小时，取出浸泡在N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐(50mM，pH＝7.0)溶液中6小时，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面修饰后明胶分子中引入双键基团，明胶丙烯酰胺在通过与封堵器表面的双键进行自由基聚合反应后，双键基团被消耗，因此本步骤可以通过碳二亚胺偶联反应在明胶残留的羧基基团中引入双键分子，便于在明胶分子表面进行后续的自由基聚合反应。
步骤4)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗凝血功能化
将封堵器浸泡在磺酸甜菜碱单体(500mM)、丙烯酸单体(100mM)、过硫酸铵(10mM)、亚硫酸氢钠(10mM)的混合水溶液中，室温条件下引发聚合，聚合3小时后，去离子水清洗。
本步骤的目的是在封堵器表面共价引入两性离子聚合物，两性离子单体在引发剂作用下发生聚合反应，同时与封堵器表面引入的双键基团或者封堵器表面的明胶中的双键基团进行自由基聚合反应，从而将两性例子聚合物通过共价方式引入至封堵器表面。
步骤5)：封堵器骨架表面明胶涂层的抗氧化功能化
将清洗后的封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液(10mM，pH＝5.0)中1小时，取出浸泡在封堵器浸泡在4-胺-2,2,6,6-四甲基二苯哌酯水溶液(50mM，pH＝7.0)中6小时，去离子水清洗。
本步骤的目的是通过碳二亚胺偶联反应在封堵器表面中修饰的羧基上共价引入抗氧化基团，从而赋予封堵器抗氧化功能。
实施例1-6对应所得的样品1-6其功能如表1所示。
表1
将实施例1-6对应所得的样品1-6进行相关试验：
一、内皮细胞生长测试及结果
将实施例1-6中制备的封堵器样品，和没有涂层的封堵器样品(对照组)使用环氧乙烷灭菌后放入96孔板中，在材料表面接种人脐带静脉内皮细胞，种植密度为：10000个/孔，培养3天。然后取出样品转移到新的96孔板中，每个孔中加入100微升CCK-8工作液，孵化1个小时后，测试悬浮液在450nm处的吸光度。实验结果显示(图1)，样品2、5内皮细胞生长情况较差，样品1、3、4、6内皮细胞生长良好。
二、血栓生成测试及结果
将实施例1-6中制备的封堵器样品，和没有涂层的封堵器样品(对照组)放置在96孔板中，并用去离子水清洗，向样品中加入100微升新鲜血小板血浆PRP，37℃孵化1小时，吸出血浆，PBS清洗。向样品中加入1wt％Triton-X PBS溶液，37℃孵化1小时，上清液与乳酸脱氢酶工作液混合，测定490nm处的吸光度。实验结果显示(图2)，样品2、3、5、6具有明显的抗凝血效果，对照样的抗凝血能力较差。
三、抗氧化能力测试及结果
配制下列浓度的溶液：硫酸亚铁2mM(0.304mg/mL)，番红O(0.36mg/mL)，H2O2溶液：6wt％。按照表2中的顺序加入试剂，其中空白对照组和阴性对照组不加入样品，实验组中加入实施例1-6中制备的封堵器样品，和没有涂层的封堵器样品。
表2
| 空白对照 | 阴性对照 | 实验组 | |
| 水 | 50微升 | 130微升 | 50微升 |
| 样品 | —— | —— | 5mg |
| 硫酸亚铁 | 60微升 | 60微升 | 60微升 |
| 番红O | 50微升 | 50微升 | 50微升 |
| 过氧化氢 | 80微升 | —— | 80微升 |
室温反应10min，然后55℃水浴加热反应30min。用酶标仪测定492nm处的吸光度。按照下列公式计算其对过氧化氢自由基的清除作用：
抗氧化度(％)＝(A实验组-A空白组)/(A阴性对照-A空白组)×100
实验结果显示(图3)，样品4、5、6具有明显的抗氧化效果，对照样的抗氧化能力较差。
Claims (9)
1.一种可降解封堵器涂层的制备方法，所述的封堵器表面设有可降解涂层，其特征在于，首先包括步骤1)：
步骤1)：将封堵器浸泡在含有至少两个氨基的化合物的溶液中，然后取出清洗；接着将封堵器浸泡在甲基丙烯酸酐水溶液中，再取出，使用去离子水和乙醇清洗；
然后还包括步骤2)和步骤4)中的一个步骤，或者依次包括步骤2)、步骤4)：
步骤2)：在封堵器表面浸涂或喷涂明胶甲基丙烯酰胺溶液和引发剂溶液，在加热或光照条件下引发聚合，聚合后用去离子水清洗；
步骤4)：将封堵器浸泡在两性离子单体、丙烯酸单体和引发剂的混合溶液中，在加热或者光照条件下引发聚合，聚合后用去离子水清洗。
2.如权利要求1所述的可降解封堵器涂层的制备方法，其特征在于，当依次包括所述步骤2)和步骤4)时，步骤2)与步骤4)之间还包括步骤3)：
将步骤2)所得的封堵器放入N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液中浸泡，取出后再浸泡在N-(3-氨丙基)甲基丙烯酰胺盐酸盐溶液中，最后用去离子水清洗。
3.如权利要求1或2所述的可降解封堵器涂层的制备方法，其特征在于，当包括步骤2)且不包括步骤4)时或当包括步骤4)时，还包括步骤5)：
将步骤2)或步骤4)所得的封堵器浸泡在N-3-二甲基氨基丙基-N'-乙基碳二亚胺溶液中，取出后浸泡在4-胺-2,2,6,6-四甲基二苯哌酯溶液中，取出后用去离子水清洗。
4.一种采用权利要求1-3任意一项所述的可降解封堵器涂层的制备方法制备的可降解封堵器涂层。
5.如权利要求4所述的降解封堵器涂层，其特征在于，所述的封堵器包括骨架及阻流膜，骨架上或阻流膜上设有可降解涂层，或者骨架和阻流膜上均设有可降解涂层。
6.如权利要求5所述的可降解封堵器涂层，其特征在于，所述的骨架由可降解材料丝材编织而成。
7.如权利要求6所述的可降解封堵器涂层，其特征在于，所述的可降解材料丝材采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚酰胺、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯中的至少一种。
8.如权利要求5所述的可降解封堵器涂层，其特征在于，所述的阻流膜缝制在骨架上，其采用可降解高分子材料。
9.如权利要求8所述的可降解封堵器涂层，其特征在于，所述的可降解高分子材料采用聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚羟基脂肪酸脂、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚酰胺、聚酸酐、聚磷酸酯、聚氨酯和聚碳酸酯中的至少一种。
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