CN115708892B - 一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂及其制备方法与应用 - Google Patents

一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂及其制备方法，该水凝胶组织黏合剂是一种聚两性电解质水凝胶，将带负电荷的丙烯酸与带正电荷的甲基丙烯酸二甲氨乙酯以及N‑羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的均匀溶液脱氧后在引发剂作用下自由基聚合形成水凝胶薄膜。本发明公开制备的组织黏合剂具有优异的体内体外生物相容性、降解性和黏附性，可以作为急救止血和伤口处理医用材料，有望辅助或替代伤口缝合技术，简化伤口处理难度。

Description

一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医用软材料领域，特别涉及一种可在湿表面快速强黏附的、具有良好生物相容性和可降解性的水凝胶组织黏合剂及其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是聚合物中与生物组织最为相似的一类材料(如高含水量、柔软等)，使水凝胶成为医学材料领域最热门的研究方向。近些年不断有新的水凝胶生物医用材料被开发出来，应用于药物传递系统、细胞封装、组织工程支架、组织黏合剂、软组织替代等领域。特别是水凝胶组织黏合剂的不断发展和优化，改进了现有的用缝合线和吻合器进行伤口缝合的技术，其类似双面胶的贴附不会因缝合对周围组织造成不利影响，是最有可能快速实现商用的生物医用材料。
目前，生物组织的黏附与常规工程固体的黏附的一个显著区别在于：生物组织的表面通常覆盖着一层薄薄的水，这层水的存在大大阻碍组织和生物黏合剂之间快速而强力粘合的形成。到目前为止，实现表面有水环境下的特异性组织黏合仍存在一些技术难题，解决的办法主要有吸水和疏水两种策略。
如何在含水环境下实现黏附，我们不妨把眼光放在自然界中去寻找灵感。自然界中能实现水下黏附的生物无外乎通过粘液的化学作用或吸盘结构的物理吸附达到黏附的效果，往往具有动态和自适应的特性。沙塔蠕虫(Sandcastle worms)是众多黏附性海洋生物中很有意思的一种。它分泌的胶水含有2种阴离子型蛋白质和4种阳离子型蛋白质，带相反电荷的聚电解质在黏附过程中离子络合，形成稳定的胶状物，此外适量DOPA(酪氨酸衍生氨基酸L-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-3,4-dihydroxyphenyalanine,DOPA))的存在促进大量共价键的形成，也提高了稳定的黏附。虽然已经研究出了很多基于贻贝或藤壶胶合成的组织黏合剂，但基于沙塔蠕虫胶合成的组织黏合剂仍未被探索。
发明内容
针对上述技术背景中的问题，本发明的目的是提供一种在湿界面条件下实现与生物组织快速强黏附，同时具有良好生物相容性和可降解性的水凝胶生物组织黏合剂。
为了实现以上目的，本发明采用的技术方案为：
仿沙塔蠕虫胶，利用带相反电荷的电解质——丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯为功能性单体，采用自由基聚合一步法合成了聚两性电解质水凝胶。同时将N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯接枝到丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯组成的聚合物网络上。
正负电荷随机分布通过链间和链内络合作用形成了多个离子键(可分为强键和弱键)，使水凝胶具备了一定条件下自愈合和可降解的特性。聚合物分子链中带负电荷的羧酸基团与各种组织表面形成即时的物理交联(包括氢键和离子键)，而物理交联不受湿界面影响，是实现湿界面黏附的主要因素。同时，聚合物分子链上的琥珀酰亚胺酯基团还能与各种组织上的伯胺基团在几个分钟内形成共价交联，为组织提供长久稳定的黏附。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)原材料易得，成本低，合成方法简单，易于实现；
(2)阴阳离子无规共聚，只含有离子键，可实现自愈合的特性；
(3)在体内、体外都具有优异的生物相容性和可降解性；
(4)可以实现对动物组织湿表面的黏附；
(5)对多种组织器官都具有良好的黏附效果；
(6)黏附速度极快，小于1min；
(7)与手术缝合等复杂专业的操作相比，用组织黏合剂对伤口进行封闭更为简单方便，适用人群更广，有利于应对突发紧急情况的伤口封闭；
(8)粘附力强而稳定，高于现有的商用组织黏合剂的黏附强度；
(9)具有良好的促进伤口愈合的作用。
附图说明
通过以下参照附图对本发明实施例的描述，本发明的上述以及其他目的、特征和优点将更为清楚，在附图中：
图1为本发明水凝胶合成示意图及黏附机理图。
图2为实施例1水凝胶组织黏合剂的自愈合特性测试曲线图。
图3为实施例1三种不同受力模式下水凝胶对猪皮的高黏附强度曲线图。
图4为实施例1水凝胶组织黏合剂与商用组织黏合剂对猪皮肤的黏附强度对比图。
图5为实施例1水凝胶组织黏合剂对离体猪新鲜器官的密封效果图。
图6为实施例1水凝胶组织黏合剂与对照组体外细胞培养的生物相容性对比图。
图7为实施例1水凝胶组织黏合剂与对照组对伤口愈合效果的对比图。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。实施例中记载的各个特征可进行组合，形成多个可选方案。另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与本发明相关的部分而非全部结构。
试剂说明：
本发明中的所有试剂若未特别标明均按原样使用，未经纯化。
丙烯酸(AA，99％)购自中国上海阿拉丁试剂有限公司。
N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯(AA-NHS，98％)购自中国上海迈瑞尔化学技术有限公司。
O-甲基丙烯酸二甲氨乙酯(DMAEMA，99％)购自中国上海麦克林生物化学有限公司，采用过中性氧化铝(200～300目)柱的方式除去阻聚剂MEHQ。
2-氧代戊二酸(99％)购自上海梯希爱化成工业发展有限公司。
实施例1
仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，利用带相反电荷的电解质——丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯，采用自由基聚合一步法合成了聚两性电解质水凝胶，同时将N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯接枝到丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯组成的聚合物网络上。
具体方法如下：
S1、配置丙烯酸、甲基丙烯酸二甲氨乙酯、N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯组成的混合溶液，混合溶液中丙烯酸的浓度为30wt％，甲基丙烯酸二甲氨乙酯的浓度为5wt％，N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的浓度为1wt％；
S2、向步骤S1配置的混合溶液中加入光引发剂2-氧代戊二酸(0.5molAA％)，并搅拌均匀，向溶液通入氮气5min去除溶解在水中的氧气，随后超声清洗2min；
S3、将S2透明均匀溶液倒入带有隔垫(厚度500μm)的玻璃模具中。在4℃环境下紫外光固化3h；
S4、聚合后，将制备好的凝胶浸入大量去离子水中，每天换水4次，彻底透析3天，以使水凝胶达到溶胀平衡并透析掉未反应的单体。最后用干净的热塑性聚氨酯薄膜贴附在水凝胶表面，并储存于装有干燥剂(硅胶包)的密封袋中，在使用前储存在4℃冰箱中。
性能测试
(一)自愈合性能的测试
水凝胶样品的拉伸试验是在室温下通过配置有100N传感器的TestMaster电子万能试验机进行测的。每种水凝胶样品至少三组有效数据。
对于初始拉伸测试，将水凝胶切割成宽10mm，长20mm的矩形。拉伸测试以50mm/min-1的恒定速率进行，绘制应力-应变曲线图。
将同样尺寸的水凝胶沿宽度方向切割，随后将两个新切割的表面贴合在一起，自愈合5h，同样对其进行50mm/min-1的恒定速率拉伸。
附图2为实施例1水凝胶组织黏合剂的自愈合特性测试曲线图，可以看出，实施例1制备的水凝胶组织粘合剂具有非常良好的自愈合性能，自愈合率高达90.08％，高的自愈合特性对水凝胶组织粘合剂在实际应用的耐久性和可靠性具有非常重要的意义，可以避免由于裂纹的累积而导致的失效，从而提高材料的安全性。
(二)水凝胶对猪皮的高黏附性能的测试
用冰和PBS覆盖新鲜的组织样品，测量之前储存在4℃冰箱中以防止发生自溶、腐败或脱水。猪皮在实验前用手术刀去除粘连的脂肪，所有组织样品用75％的酒精和吸水纸清洁表面脂油。除非另有说明，否则所有组织黏附后用手指轻轻按压30s，等待2min后开始测试。
(1)为了测量剪切强度，制备具有宽度为20mm和长度为10mm的黏附区域的水凝胶样品，并使用万能试验机通过标准搭接剪切试验(ASTM F2255)进行测试。所有测试均以50mm min-1的恒定拉伸速度进行。通过将最大力除以粘合面积来确定剪切强度。
(2)为了测量界面韧性，制备了宽度为20mm，长度为40mm的黏附区域的水凝胶样品，并按照标准180°剥离测试(ASTM F2256)要求使用万能试验机进行测试。所有测试均以50mm min-1的恒定剥离速度进行。随着剥离过程进入稳定状态，测得的力达到一个平台。界面韧性是通过将平台力的两倍除以组织样品的宽度来确定。
(3)为了测量拉伸强度，制备具有宽度为25mm和长度为25mm的黏附区域的水凝胶样品，并使用万能试验机通过标准拉伸试验(ASTM F2258)进行测试。通过3D打印制作出用于拉伸测试的夹具，使用氰基丙烯酸酯胶水(502胶水)将组织与3D打印的夹具粘贴牢固。所有测试均以50mm min-1的恒定拉伸速度进行。通过将最大力除以粘合面积来确定拉伸强度。
附图3为实施例1三种不同受力模式下水凝胶对猪皮的高黏附强度曲线图，可以看出，实施例1制备的水凝胶组织粘合剂可以在新鲜猪皮之间建立坚韧强大的黏附力，界面韧性超过510J m-2，剪切和拉伸强度分别超过260kPa和150kPa。
(三)水凝胶组织黏合剂与商用组织黏合剂对猪皮肤的黏附强度对比
水凝胶组织粘合剂与商用组织黏合剂对猪皮肤的三种不同受力模式下黏附强度对比，黏附强度的测试条件与性能测试(二)水凝胶对猪皮的高黏附性能的测试条件一致，具有可比性。
商用组织黏合剂黏附性能数据来源于参考文献Yuk H,Varela C E,Nabzdyk C S,et al.Dry double-sided tape for adhesion of wet tissues and devices[J].Nature,2019,575(7781):169-174.
附图4为实施例1制备的水凝胶组织黏合剂与商用组织黏合剂对猪皮肤的黏附强度对比图，可以看出，水凝胶组织黏合剂表现出卓越的粘合性能，现有的商用组织黏合剂在新鲜组织上的粘附性能差强人意，开发具有更高黏附性的生物组织黏合剂是十分必要且迫切的。
(四)水凝胶对离体猪新鲜器官密封效果的测试
前处理：用PBS清洗新鲜器官。为防止器官脱水，经常在器官表面喷洒PBS，以保持器官表面湿润。
(1)为了评估聚电解质水凝胶对受损肺叶的密封性，实验将空气泵连接到猪肺气管，泵入空气(约20mm Hg压力)，完整的猪肺可正常鼓起。之后用手术刀在猪肺叶上造成了一个长约15mm的裂伤。泵入空气观察空气从肺叶渗漏的情况。为了封闭裂伤，在损伤的肺叶上粘贴一块水凝胶贴片(宽30mm，长40mm)，等待30s。当空气再次泵入肺部时，观察肺的鼓起状态和气密性状况。
(2)为了评估聚电解质水凝胶对穿孔的猪胃的密闭性，在完整的猪胃上打了一个直径约8mm的洞。然后将400ml去离子水倒入猪胃，以观察液体从胃中流出的情况。为了封闭这个洞，用25mm×25mm的聚电解质水凝胶贴在穿孔的胃上，按压20s。再次倒入400ml去离子水，观察胃漏水情况。
(3)为了评估聚电解质水凝胶对心脏的封闭性，将气泵接入血管，用间歇气流模拟心脏的跳动。此处在猪心脏右心室的位置用手术刀刺了一道长10mm的贯穿伤，观察气体泄露情况。为了封闭这道伤口，用25mm×25mm的聚电解质水凝胶贴在心脏表面，等待30s。
附图5为实施例1水凝胶组织黏合剂对离体猪新鲜器官的密封效果图，可以看出，在猪肺伤口处贴上实施例1水凝胶组织黏合剂，30s后猪肺即可恢复正常膨胀，且无空气泄露。将实施例1水凝胶组织黏合剂黏附在右心室(相对较薄，变形较左心室明显)破损的猪心脏上，以气压代替水压提供心脏跳动的动力，可以看到密封后的心脏有规律的跳动，且气密性良好。实施例1水凝胶组织黏合剂还可以封闭穿孔(8mm)的猪胃，使其在装有400ml的水的压力下保持密闭性。
(五)生物相容性的测试
人肾近端小管上皮细胞系(Human Renal Proximal Tubular Epithelial Cell；购买自北京北纳创联生物科技有限公司)、人肺成纤维细胞系(Human Lung Fibroblasts；HFL1；实验室存储)均使用含有胎牛血清(10％)(澳大利亚Life Science Products&Services)及青链霉素(1％)(北京全式金生物技术有限公司)的DMEM培养基培养。
(1)将水凝胶浸没于细胞培养基中制成浸提液，用0.2μm针头滤器对浸提液进行除菌；
(2)用0.25％胰酶-EDTA(北京索莱宝)处理细胞，用除菌后的浸提液重悬细胞；
(3)将细胞均匀的接种在96孔细胞培养板中，细胞密度约为1×103/孔；
(4)将接种后的细胞培养板置于5％ CO2的细胞培养箱内培养，在培养至24h、48h、96h时，分析细胞存活率。
荧光染色后使用倒置荧光显微镜观察细胞活性，使用ImageJ软件统计细胞存活率。每组实验重复4次。
实验组为加入水凝胶的细胞培养基浸提液，对照组为细胞培养基。
附图6为实施例1水凝胶组织黏合剂与对照组体外细胞培养的生物相容性对比图，可以看出，加入水凝胶的细胞培养基浸提液培养的各类细胞经过96h的培养没有发现明显的活性降低，由此可以证明P-ND水凝胶具有良好的体外生物相容性。
(六)伤口愈合效果的测试
所有大鼠研究均经中国科学技术大学动物护理委员会批准。雄性SD大鼠6只(180g～200g)购自斯贝福(北京)，在控制的温度(22℃～25℃)条件下，它们可以自由获得食物和水。正常喂养5天～7天后(体重约220g～240g)用于伤口愈合实验。主要实验过程如下：
(1)在室温(25℃)下，使用戊巴比妥钠(1wt％，5ml/kg)将大鼠麻醉；
(2)使用脱毛膏去除大鼠背部的毛发，在每只大鼠的背部建立4个约2cm的切口，以评价创面愈合效果；
(3)切口分别使用间断缝合法(医用真丝非吸收缝线，扬州市金环)闭合，3MVetbond组织黏合剂闭合，P-ND水凝胶组织黏合剂闭合，和不作任何处理的空白对照；
(4)分别于术后第1、3、5、7天观察切口创面愈合效果；
(5)术后7天对大鼠实施颈椎脱臼法处死，取含有创面的皮肤组织；
(6)将皮肤组织置于组织固定液24h，进行石蜡切片(5μm厚)和H&E染色，最后进行组织学分析。
附图7为实施例1水凝胶组织黏合剂与对照组对伤口愈合效果的对比图，可以发现，不做处理的伤口7天后仍未闭合，而经过缝合或组织黏合剂的闭合处理伤口更有利于恢复。从伤口长度看，实施例1水凝胶组织黏合剂的愈合能力可与现代手术常用的缝合处理相媲美。从伤口的发炎情况看，P-ND水凝胶具有非常优异的生物相容性，从第3天往后伤口的发炎情况基本消失，愈合速度加快，并且还伴有毛发再生，这表明它具有出色的组织修复能力。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (7)

1.一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，以带相反电荷的电解质——丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯为功能单体，采用自由基聚合一步法合成聚两性电解质水凝胶，同时将N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯接枝到丙烯酸和甲基丙烯酸二甲氨乙酯组成的聚合物网络上；
仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂的制备方法，具体方法如下：
S1、向去离子水中加入丙烯酸、甲基丙烯酸二甲氨乙酯、N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯，搅拌形成透明溶液；
S2、向步骤S1配置的透明溶液中加入引发剂并搅拌均匀，向溶液通入氮气去除溶解在水中的氧气，随后超声清洗；
S3、将步骤S2的溶液倒入模具，固化即可得到聚两性电解质水凝胶；
步骤S1透明溶液中所述丙烯酸和所述甲基丙烯酸二甲氨乙酯的摩尔比为 1:(0.05~0.25)；所述丙烯酸和所述N-羟基琥珀酰亚胺丙烯酸酯的摩尔比为 1:(1/70~1/35)；其中所述丙烯酸的浓度为20wt%~50wt%；
步骤S2中所述引发剂选择使用光引发剂，所述光引发剂包括2-氧代戊二酸、4-丙烯酰氧基二苯甲酮、2-氯-4’-苯基二苯甲酮或2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮的至少一种，使用浓度为(0.3～0.6)molAA%。
2.根据权利要求1所述的一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，步骤S2中通入氮气的时间不低于5min。
3.根据权利要求1所述的一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，步骤S2中超声清洗时间不低于2min。
4.根据权利要求1所述的一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，模具厚度范围为0.1 mm~2 mm。
5.根据权利要求1所述的一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，步骤S3中固化条件为：4 ℃~25 ℃温度范围下紫外光固化；紫外光固化时间根据厚度选择0.5 h~6h。
6.根据权利要求1所述的一种仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂，其特征在于，所述制备方法还包括，将聚合制备好的凝胶浸入大量去离子水中，换水透析，以使水凝胶达到溶胀平衡并透析掉未反应的单体。
7.如权利要求1所述的仿沙塔蠕虫胶的水凝胶组织黏合剂在制备组织黏结、伤口敷料贴片上的应用。
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