CN110256669A - 巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及高分子领域,特别涉及巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。巯基/苯硼酸基修饰聚合物分散在邻二醇结构的多糖水溶液中,在近中性条件下搅拌溶胀,利用其分子中巯基自发氧化和其分子中绷酸基与邻二醇缩合交联,得到葡萄糖敏感水凝胶;本发明的葡萄糖敏感水凝胶制备方法简单,无需外加缩合剂或自由基引发剂,而且具有良好的可注射性、生物相容性和葡萄糖敏感性;作为药物载体时,只需将药物加入葡萄糖敏感水凝胶中溶解或分散均匀即可;制备得到的葡萄糖敏感载药水凝胶可以通过响应葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为,从而实现药物在高葡萄糖浓度时的快速释放。
Description
技术领域
本发明涉及高分子领域,特别涉及巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感水凝胶组合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。
背景技术
糖尿病是一种有多种病因引起的以慢性高血糖为特性的代谢紊乱疾病。随着生活水平的提高、人口老龄化和生活方式的改变以及诊断技术的进步,糖尿病的发病率逐年上升,预计到2035年,达到5.91亿人,成为继心血管和恶性肿瘤之后的第三大非传染病,严重危害人类健康和社会发展。1型糖尿病(T1DM)是由胰腺β细胞通过自身免疫反应选择性破坏引起的,并伴有许多症状:过度口渴,饥饿,尿频和糖尿病酮症酸中毒等。同时糖尿病还会引起一系列并发症,包括糖尿病心肌病,肾功能衰竭,糖尿病足,中风以及视力受损等。然而1型糖尿病患者必须接受胰岛素溶液注射治疗,而在某些情况下会导致严重的低血糖症。维持糖尿病患者稳定的血糖的平稳,通常需要每日多次注射胰岛素,但患者用药依从性差,而且有报道长期每日多次注射胰岛素给药并不能有效防止糖尿病并发症的发生。
葡萄糖敏感水凝胶是其溶胀度能随环境葡萄糖浓度改变的水凝胶,能有效依据患者血糖变化释放药物。目前葡萄糖敏感水凝胶体系依据其原理可分为三大类,即为,(1)以葡萄糖氧化酶(GOD)为敏感基元的)的pH 值敏感体系水凝胶;(2)以伴刀豆球蛋白 A为敏感基元的水凝胶;(3)以苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶。含有GOD 的pH 敏感材料是将GOD 固化在pH 敏感材料中,葡萄糖在GOD 的作用下转化成葡萄糖酸,由于葡萄糖酸的产生会降低pH 敏感材料的pH 值,进而引起材料水溶性及空间体积等一系列的变化而将所担载的降血糖药物释放出来。但在该体系中,GOD 的酶反应过程中会产生的过氧化氢。即便在体系加入过氧化氢酶来分解过氧化氢,但也同时增加了载体材料的生物毒性。伴刀豆球蛋白A(Con A)能与α- 葡萄糖专一地结合,将Con A 与糖基化胰岛素形成复合物,由于葡萄糖对Con A 结合位点的竞争性结合,糖基化胰岛素能够被葡萄糖取代而从复合物中释放出来。但ConA天然蛋白对环境的改变非常敏感,存储时间短、不稳定,而且暴露在体内会引起免疫反应,对于其在葡萄糖敏感胰岛素自调式控释中的应用具有一定的局限性。相比之下,苯基硼酸(PBA)为敏感基元的水凝胶为全合成的凝胶体系,具有稳定性好、毒性低、不存在免疫反应等问题。目前已有较多的研究将设计制备了含有苯硼酸的共聚物,苯硼酸与氨基葡萄糖形成可逆的脂键实现释放胰岛素。但是,在已有的研究报道中,所用的材料为不可降解或部分不可降解或生物相容性较差的聚合物,从而限制了它们的进一步应用。Choi等用3-丙烯基氨基苯基硼酸和丙烯酰胺加入过硫酸胺引发剂,通过自由基介导的聚合,后经葡糖基己二胺(DGHDA)交联得到了糖敏感的水凝胶,用于递送胰岛素(International Journal of Pharmacemics,1992年第80卷第1期9-16页)。但该水凝胶制备需要利用自由基引发剂,限制其在药物递送方面的应用。
γ-聚谷氨酸(γ-PGA)是由谷氨酸单体通过α-氨基和γ-羧基以酰胺键(或称肽键,易受环境中酶的作用,降解成无毒的短肽序列和氨基酸单体)的方式缩合而成的一种多肽型高分子。γ-PGA分子链上含有大量的活性较高游离侧链羧基,使得它具有极好的吸水保湿性,易于与一些药物形成稳定的复合物。但因其分子聚合度低和分子内存在负离子静电排斥作用,单独使用难以自身交联形成凝胶。中国专利(申请号:CN201410836327.2)利用带正电的壳聚糖与带负电荷的聚谷氨酸通过静电作用,形成三维结构的凝胶网络,再通过戊二醛交联制备机械强度稳定的水凝胶用于红霉素递送。但是该水凝胶因使用戊二醛作为交联剂,不适合用于生物大分子药物装载,而且残留交联剂存在一定的组织毒性。中国专利(公开号:CN 104857521 A)公开了一种氨基苯硼酸-g-聚谷氨酸接枝共聚物,该方法制备的氨基苯硼酸-g-聚谷氨酸接枝共聚物溶液能与乳糖酸-g-壳寡糖接枝共聚物交联形成葡萄糖明感的囊泡用于生物大分子药物的递送。但该发明所制备的囊泡需要使用二氧化硅纳米粒子为模板、工艺繁琐,不利于生物药物的装载,而且所制备的囊泡为混悬液,不能形成三维凝胶网络,药物控释性能有限。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足,而提供一种巯基/硼酸基修饰聚合物、葡萄糖敏感载药水凝胶及其制备方法。
第一方面,本发明提供巯基/苯硼酸基修饰聚合物,其化学式如式(Ⅰ)所示,
(Ⅰ)
其中,n为聚合度,4000≤n≤12000;i:为n 的1%~30%;j:为n 的10%~70%。
第二方面,本发明提供式(I)所示的聚合物的制备方法,包括以下步骤:
(1)γ-聚谷氨酸(γ-PGA)溶于MES溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS活化,加入盐酸半胱氨酸反应,透析除去缩合剂,冻干制备得到巯基化修饰聚合物;
(2)巯基化修饰聚合物溶于MES溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS活化,加入稀盐酸溶解的3-氨基苯硼酸(APBA)避光反应,透析除去缩合剂,冻干制备得到巯基/苯硼酸基修饰聚合物。
优选的,γ-聚谷氨酸的聚合度为4000~12000,半胱氨酸接枝率为10%~70%,苯硼酸接枝率为1%~30%。
第三方面,本发明提供了一种葡萄糖敏感水凝胶组合物,包括上述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖。
葡萄糖敏感水凝胶组合物可以用来临床配置载药水凝胶,在用药前一天根据病人情况进行制备交联形成负载有目标药剂量的水凝胶。
第四方面,本发明提供了一种葡萄糖敏感载药水凝胶,包括式(I)所示的聚合物、含有邻二醇结构的多糖、药物和水组成,式(I)所示的聚合物所占重量百分比在0.5%~20%,邻二醇结构的多糖所占重量百分比0.5%~10%;
所述的含有邻二醇结构的多糖为魔芋葡甘聚糖、海藻酸钠、β-环糊精、壳聚糖、透明质酸钠、聚乙烯醇中的一种或多种。
本发明提供的葡萄糖敏感载药水凝胶不需外加交联剂或其他处理,仅需在水溶液中简单混合其组分便可制备出性能稳定的葡萄糖明感的水凝胶。该葡萄糖敏感水凝胶具有稳定的机械强度和良好的葡萄糖敏感性,可以直接皮下或肌肉注射或植埋给药,能响应血液葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为,可以用于大分子降糖药物的释放控制。
第五方面,本发明提供了一种葡萄糖敏感载药水凝胶的制备方法,包括以下步骤:
(1)邻二醇结构的多糖完全溶解于蒸馏水中,形成澄清溶液,用NaOH调其pH至5.0-8.0;
(2)将式(I)所示的聚合物粉末直接加入步骤(1)所制备的多糖溶液中,搅拌过夜溶胀,其巯基自发氧化交联以及其硼酸基与邻二醇缩合,形成葡萄糖敏感水凝胶。
优选的,所述的邻二醇结构多糖水溶液浓度为0.5%~10%。
优选的,所述的式(I)所示的聚合物与邻二醇多糖的重量比为100:(0.01~50)。
葡萄糖敏感水凝胶具有良好的葡萄糖敏感性,可以作为降糖药物的载药材料,当体内的血糖浓度较高时,释放降糖药物使血糖浓度降低,也可以作为其它可以通过响应血液葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为的药物的载药材料。
第五方面,本发明公开了一种葡萄糖敏感载药水凝胶,包括:上述的葡萄糖敏感水凝胶和负载在所述葡萄糖敏感水凝胶上的大分子降糖药物。
优选的,所述大分子降糖药物选自胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽、成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)中的任意一种;其制备只需将药物加入上述所述的葡萄糖敏感水凝胶中溶解、分散均匀即可。
本发明提供一种巯基/苯硼酸基修饰的γ-聚谷氨酸聚合物,该材料不需外加交联剂或其他处理,在水中利用其分子中的巯基能自发交联形成水凝胶网络,利用其分子中的苯硼酸与邻二醇形成动态硼酸酯键,制备出机械性能稳定的葡萄糖明感水凝胶。该葡萄糖明感水凝胶作为药物载体时,只需将药物加入水凝胶基质中溶解或分散均匀即可;制备的葡萄糖敏感载药水凝胶可以直接皮下或肌肉注射或植埋给药,能响应血液葡萄糖浓度变化来调节药物的释放速度和释放行为,可以用于糖尿病病人血糖的精准控制。
具体地,本发明相比同类葡萄糖明感凝胶产品存在如下优势:1)该水凝胶不需要使用酶、毒性低、不会产生免疫反应;2)该水凝胶体系无需外加交联剂或其他处理,仅需在水溶液中简单混合其组分便可制备出性能稳定的葡萄糖敏感水凝胶;3)该水凝胶作为药物载体,在释药过程中,机械性能保持稳定,具有较好的葡萄糖响应释药性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动性的前提下,根据这些附图获得其他的附图仍属于本发明的范畴。
图1为组24所制备的葡萄糖敏感水凝胶外观,(A) 2.4%葡萄糖存下不成胶和(B)无葡萄糖存在下成凝胶状态;
图2为 组24所制备的葡萄糖敏感水凝胶扫描电镜;
图3为组24所制备的葡萄糖敏感水凝胶粘度曲线;
图4 中,(A)为组17,组19,组29以及组22所制备的葡萄糖敏感水凝胶振荡频率扫描;
图5为组29 制备的葡萄糖敏感水凝胶在不同葡萄糖浓度下的振荡频率扫描;
图6为葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶体外糖敏感释放曲线;
图 7为葡萄糖敏感载利拉鲁肽的水凝胶体外糖敏感释放曲线;
图 8为葡萄糖敏感载艾塞那肽的水凝胶体外糖敏感释放曲线;
图 9为葡萄糖敏感载艾塞那肽的水凝胶体外皮下植埋14天后组织毒性评价;
图10为巯基/硼酸基修饰聚合物的化学式。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
实施例1巯基/硼酸基修饰的聚合物
按照表1所列投料,100 mg γ-聚谷氨酸(γ-PGA)溶于MES(pH=6)溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS避光活化1h, 之后加入盐酸半胱氨酸(Cys)室温下反应6h。然后将反应液在去离子水中,用分子量为7kDa的透析袋透析72h,除去缩合剂,冻干制备得到巯基化修饰聚合物;称取巯基化修饰聚合物(PGA-Cys)溶于MES溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS避光活化0.5h,加入1N稀盐酸溶解的3-氨基苯硼酸室温下避光反应72h,用分子量为7kDa的透析袋透析72h,除去缩合剂,冻干制备得到巯基/苯硼酸基修饰聚合物(PGA-APBA-Cys)。
1.巯基接枝率测定:I2滴定法测定聚合物中巯基量,精确称取聚合物W克,溶于3ml蒸馏水,加入1%淀粉指示剂150μL后,立即用I2标准溶液滴定至浅蓝色,计算出每克聚合物中的巯基量(换算成半胱氨酸重量Q克),利用下列公式计算巯基接枝率:
巯基接枝率(%)=[Q/121] ×100/[W/129]。
2.聚合物中苯硼酸接枝率测定:利用聚合物中上苯硼酸基团在295nm处有最大UV吸收,根据此波长处的吸光度来测定聚合物中苯硼酸基团的实际接枝率。精确称取聚合物W克,使之聚合物溶解在0.1M的盐酸中,并使用UV光谱在295nm下测量吸光度,代入APBA绘制的标准曲线方程A=0.0003C+0.0115,计算聚合物中苯硼酸含量Q克,代入下列方程计算聚合物中本硼酸接枝率:
接枝率(%)=[Q/137] ×100/[W/129]。
实施例2葡萄糖敏感水凝胶的制备
按照表2所列配方,称量邻二醇多糖完全溶解于一定体积的蒸馏水中,形成浓度为澄清溶液,用1N的NaOH调其pH至8.0;将巯基/硼酸基修饰的聚合物粉末直接加入至上述所制备的多糖溶液中,搅拌过夜溶胀,其巯基自发氧化交联以及其硼酸基与邻二醇缩合,形成葡萄糖敏感水凝胶。
1.葡萄糖敏感水凝胶粘度测定:葡萄糖敏感水凝胶的表观粘度通过使用流变仪(TRILOS RH-x)来测定,参数设置为30mm Parallel Plate,1.0mm Gap,Speed: 5 rad/s。每一水凝胶样品平行测试 3 次,实验结果取 3 次均值。
2.葡萄糖敏感水凝胶流变性能:采用混合流变仪检测葡萄糖敏感水凝胶的流变学性能,考察水凝胶的剪切稀化行为和机械性能变化情况。选择40mm直径锥板,56μm gap,温度为 37±0.1℃下。首先是剪切稀化行为的检测:设定剪切速率范围0.1-100(1/s)下,进行表观粘度的测定,评价剪切稀化行为。之后在不同振荡频率(0.1 to 100 rad/s)下扫描,设定剪切应变为1%,温度设定为37℃,检测葡萄糖敏感水凝胶在不同振荡频率下的G′和G″值评价其机械性能。同时在0.1-1000%应变范围下,设定频率为1 rad/s,进行应变扫描分析。最后为了检测不同葡萄糖浓度对机械性能的影响,在制备完成的凝胶中加入不同浓度的葡萄糖溶液,并充分溶胀,配成含有不同葡萄糖浓度的水凝胶(4mg/ml,12mg/ml和24mg/ml),并对其进行频率扫描和应变扫描,检测其机械性能的变化。
葡萄糖敏感水凝胶扫描电镜:应用扫描电镜(SEM)观察葡萄糖敏感水凝胶的微观形态,观察 其表面微观形态、三维结构,孔径分布等特征。将制备好的水凝胶进行冷冻干燥,取冻干后的胶粉末置于铜板上,抽真空并喷金,通过 SEM 观察葡萄糖敏感水凝胶的微观形态。
以组24为例,如图1所示,在2.4%葡萄糖存下不成胶,无葡萄糖存在下成凝胶状态,说明其具有葡萄糖敏感性;如图2所示,组24所制备的葡萄糖敏感水凝胶具有三维网状结构;如图3所示,组24所制备的葡萄糖敏感水凝胶展现出剪切稀化现象,具有良好的可注射性;如图4,组17,组19,组29以及组22所制备的葡萄糖敏感水凝胶在频率1-100rad/s内G′均大于G″,表明具所制备的水凝胶具有稳定的机械性能和成胶性能;如图5所示,组29 制备的葡萄糖敏感水凝胶当存在不同浓度葡萄糖时,其凝胶机械性能发生改变,在频率1-100rad/s内G′减小,G″增大,存在相交点,表面具所制备的水凝胶三维网络结构有良好的葡萄糖敏感性。
实施例3葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶制备
精密称取一定量的魔芋葡甘聚糖配成1.5%的溶液,加入一定量胰岛素粉末,调节pH到5.0,充分搅拌,胰岛素在碱性条件下溶解。然后加入巯基/苯硼酸基修饰聚合物,终浓度为2%,搅拌溶胀形成葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶。其表观粘度为45±3.5 Pa.s,弹性模量(G′)在80±5.6 Pa左右。
实施例4 葡萄糖敏感载利拉鲁肽的水凝胶制备
精密称取一定量的魔芋葡甘聚糖配成1.5%的溶液,加入一定量利拉鲁肽粉末,调节pH到8.0,充分搅拌,利拉鲁肽在碱性条件下溶解。然后加入巯基/苯硼酸基修饰聚合物,终浓度为2%,搅拌溶胀形成葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶。其表观粘度为35±6.2 Pa.s,弹性模量(G′)在71±3.1 Pa。
实施例5 葡萄糖敏感载艾塞那肽的水凝胶制备
精密称取一定量的魔芋葡甘聚糖配成1.5%的溶液,加入一定量艾塞那肽粉末,调节pH到6.0,充分搅拌,艾塞那肽溶解。然后加入巯基/苯硼酸基修饰聚合物,终浓度为2%,搅拌溶胀形成葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶。其表观粘度为42±3.7 Pa.s,弹性模量(G′)在85±5.3 Pa。
实施例6 葡萄糖敏感载FGF-21的水凝胶制备
精密称取一定量的魔芋葡甘聚糖配成1.5%的溶液,加入一定量艾塞那肽粉末,调节pH到7.0,充分搅拌,FGF-21溶解。然后加入巯基/苯硼酸基修饰聚合物,终浓度为2%,搅拌溶胀形成葡萄糖敏感载胰岛素的水凝胶。其表观粘度为42±2.3 Pa.s,弹性模量(G′)在73±3.4Pa。
以下为对实施例3-6所制备得到的葡萄糖敏感载药水凝胶进行测试:
1.葡萄糖敏感载药水凝胶药物释放:在4mL EP管中的加入1mL水凝胶(胰岛素3mg/mL)进行释放实验。将pH7.4的1200μL磷酸盐缓冲液加入每个管中,并在预定时间(0.5, 1h,2h,3h,6h,12h,24h,36h,48h)收集200μL磷酸盐缓冲液,并补充200μL新鲜缓冲液。使用Bradford方法,用UV分光光度计(Cary Win UV,Varian,Inc.,Palo Alto,CA)测量释放的胰岛素浓度。同时为了测定其糖敏感性,将释放介质PBS中加入不同浓度的葡萄糖(4mg/ml,8mg/ml,12mg/ml),以测定凝胶释放对葡萄糖浓度的响应。如图6-8所示,葡萄糖敏感载药水凝胶具有缓释性能,且随着葡萄糖浓度的提升,药物释放量增大。
2.大鼠皮下植埋安全性评价:将0.2ml 葡萄糖敏感水凝胶皮下注射到SD大鼠的背部,在给药后14天,通过颈脱位处死大鼠。切下含有剩余水凝胶的周围组织并在4%福尔马林中固定并包埋在石蜡中。将组织切成5μm厚,并用苏木精-伊红(HE)染色。分析切片并使用Nikon ECLIPSE 80i(Nikon,Japan)拍摄图像。观察组织形态与炎症反应,如图9所示,实施例5体外皮下植埋14天后组织毒性评价结果表明组织形态完整,不存在明显的炎症细胞浸润。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已,当然不能以此来限定本发明之权利范围,因此依本发明权利要求所作的等同变化,仍属本发明所涵盖的范围。
Claims (9)
1.巯基/苯硼酸基修饰聚合物,其化学式如式(Ⅰ)所示,
(Ⅰ)
其中,n为聚合度,4000≤n≤12000;i为n 的1%~30%;j为n 的10%~70%。
2.权利要求1 所述的巯基/硼酸基修饰聚合物的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)γ-聚谷氨酸溶于MES溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS活化,加入盐酸半胱氨酸反应,透析除去缩合剂,冻干制备得到巯基化修饰聚合物;
(2)巯基化修饰聚合物溶于MES溶液,其侧链羧基先用EDC/NHS活化,加入稀盐酸溶解的3-氨基苯硼酸避光反应,透析除去缩合剂,冻干制备得到巯基/苯硼酸基修饰聚合物;
所述γ-聚谷氨酸的聚合度为4000~12000,半胱氨酸接枝率为10%~70%,苯硼酸接枝率为1%~30%。
3.一种葡萄糖敏感水凝胶组合物,其特征在于:包括权利要求1 所述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖。
4.一种葡萄糖敏感载药水凝胶,其特征在于:包括权利要求1 所述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物、含有邻二醇结构的多糖、药物和水;其中,巯基/苯硼酸基修饰聚合物所占重量百分比在0.5%~20%,邻二醇结构的多糖所占重量百分比0.5%~10%。
5.根据权利要求4 所述的葡萄糖敏感载药水凝胶,其特征在于:所述的含有邻二醇结构的多糖为魔芋葡甘聚糖、海藻酸钠、β-环糊精、壳聚糖、透明质酸钠、聚乙烯醇中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的葡萄糖敏感载药水凝胶,其特征在于:所述的药物为大分子降糖药物。
7.根据权利要求6所述的葡萄糖敏感载药水凝胶,其特征在于:所述的药物为胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽、成纤维细胞生长因子-21中的任意一种。
8.权利要求4-7任一项所述的葡萄糖敏感载药水凝胶的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)含有邻二醇结构的多糖和药物溶解于水中,形成澄清溶液,用NaOH调其pH至5.0-8.0,得到多糖溶液;
(2)将权利要求1 所述的巯基/苯硼酸基修饰聚合物粉末直接加入步骤(1)所制备的多糖溶液中,搅拌过夜溶胀,其巯基自发氧化交联以及其绷酸基与邻二醇缩合,形成葡萄糖敏感水凝胶。
9.根据权利要求8所述的葡萄糖敏感载药水凝胶的制备方法,其特征在于:步骤(1)所制备的多糖溶液中含有邻二醇结构的多糖浓度为0.5%~10%。
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