CN113603816B - 一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用，卡波姆衍生物结构式如下式所示：
Figure DDA0003172998690000011
其中，x＝1.8×104～2.2×104，y＝3×102～4×102。其制备方法为以卡波姆和氨基苯硼酸为原料，反应得到所述的卡波姆衍生物。将所述的卡波姆衍生物用于制备葡萄糖敏感微针。与现有技术相比，本发明卡波姆衍生物拥有较低糖浓度下的响应能力，并具有pH敏感性，一定量衍生物所得微针具有足够强的刺穿能力，是一种优良的糖响应、pH响应微针的制备材料。

Description

一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药传递系统技术领域，具体涉及一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
缓释微针是一种作用皮内后，可实现药物持续、平缓递送的新型透皮给药制剂，适用于需长期给药，治疗窄窗药物的使用，具有减少给药次数、提高患者用药安全性和便利性等优点，极大地提高了患者的用药依从性，在新型微针给药制剂研究中占有重要地位。现有缓释微针主要基于(1)微球、脂质体、固体分散体等缓释体系；(2)聚乳酸-羟基乙酸共聚物、壳聚糖等可降解聚合物材料；(3)溶胶-凝胶相转换材料进行设计。
卡波姆因具有良好的温敏特点，在制药行业被广泛用作局部治疗药物的载体。卡波姆是丙烯酸与烯丙基蔗糖交联的高分子聚合物，作为一种常见的药用辅料，具有酸性、吸湿性和特殊微臭特性，在药剂中主要做增稠剂、助悬剂和粘合剂，做缓释制剂的骨架材料和阻滞剂，固体制剂的薄膜衣材料。由于卡波姆具有缓释功效且生物相容性良好，在甘精胰岛素(一种长效胰岛素)的释放过程能提供缓释环境，但是单纯卡波姆用于微针制备时机械强度不足，无法制成具有皮肤穿刺性的微针，现有研究均是先使用具有足够机械强度的金属微针或聚合物微针预处理皮肤，待微通道打开，再将载药的卡波姆溶液涂覆于微针处理过的皮肤表面，利用其温敏特性，发生溶胶-凝胶的相变过程，形成药物储库，实现药物的缓慢释放，操作较为复杂。并且，卡波姆不具有葡萄糖响应性，需要改性来满足葡萄糖响应微针的要求。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种卡波姆衍生物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：一种卡波姆衍生物，其特征在于，其结构式如下式所示：
Figure BDA0003172998670000021
其中，x＝1.8×104～2.2×104，y＝3×102～4×102。x、y表示交替共聚物中出现的重复单元(或称链节)的次数。
一种上述卡波姆衍生物的制备方法，以卡波姆和氨基苯硼酸为原料，反应得到所述的卡波姆衍生物。
苯硼酸是一种合成化合物，作为一种葡萄糖敏感的材料其耐久性和稳定性更强。由于苯硼酸或其衍生物能够与二醇键形成可逆的共价化合物，可作为葡萄糖响应的敏感基元。因此，在葡萄糖敏感材料的制备中，选择接枝苯硼酸制备成凝胶材料。由于苯硼酸是弱路易斯酸，pKa约8.8左右，在生理pH下不具有明显的葡萄糖敏感性，因此需要通过改性以降低材料的pKa。卡波姆作为聚丙烯酸的类似物，结构中含有大量的羧基。经过改性制得的凝胶材料，在水溶液中苯硼酸以带负电荷的解离态和中性的非解离态两种形式存在。非解离态呈平面三角形结构，带负电荷的解离态以四面体硼酸盐形式呈现，并且它们之间存在平衡。当水溶液中出现葡萄糖时，凝胶材料上带电荷的苯硼酸与葡萄糖可逆地结合在一起，形成了更加亲水的硼酸盐，促使不带电苯硼酸的解离，材料内部离子强度增大，凝胶网络松散，继而可以将包覆起来的药物释放出来。所制备的苯硼酸改性卡波姆衍生物葡萄糖响应过程如下：
Figure BDA0003172998670000022
反应式中列出的为卡波姆主要响应结构。
优选地，所述的卡波姆衍生物的制备方法，具体包括步骤：
(1)在20～30℃的温度下，将卡波姆溶解于水溶液中；
(2)降温至0～10℃，在卡波姆水溶液中加入引发剂和氨基苯硼酸，进行酰胺化反应得到所述的卡波姆衍生物。
优选地，步骤(2)所述的引发剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)。引发剂的用量影响卡波姆衍生物的糖响应性能。
优选地，步骤(2)在0～10℃水浴下避光搅拌反应。
优选地，反应结束后，将生成物在水、乙醇、水中分别洗涤三次。
优选地，反应体系pH值为5～9。此pH范围内可保证卡波姆衍生物具有良好的糖响应性能。优选地，反应体系的pH值通过添加氢氧化钠进行控制调节。
优选地，所述的卡波姆和氨基苯硼酸的质量比为1:(1～3)。超出此质量比范围时所得衍生物尽管有良好的葡萄糖响应性，但灌针难以揭膜成针。
优选地，反应时间为6～10h。
本发明制备过程中溶剂均为去离子水，净化处理方便。
一种上述卡波姆衍生物的应用，将所述的卡波姆衍生物用于制备葡萄糖敏感微针。
葡萄糖敏感微针可根据血糖浓度实现胰岛素的可控释放，在降低病人痛苦和控制血糖过低等不良反应方面起到了重要作用。苯硼酸体系的葡萄糖敏感材料具有长效性和良好的可重复能力，可长期将患者血糖浓度控制在正常范围内。
在制备葡萄糖敏感材料过程中，将苯硼酸接枝到卡波姆上，制备得到的新材料pKa为6.46，保证其在生理pH下的葡萄糖响应性，同时增强了制备的微针的机械强度，是一种可用于葡萄糖敏感性微针制备的新的卡波姆衍生物。
优选地，所述的微针制备方法包括：将卡波姆衍生物水溶液灌针，干燥后揭膜得到微针。
优选地，所述的卡波姆衍生物水溶液中添加有甘油。
优选地，所述的微针制备过程具体包括以下步骤：
(1)在25℃左右的温度下，准确称取一定量卡波姆衍生物分散溶解在去离子水中，得到浓度为10wt％～15wt％卡波姆接枝苯硼酸衍生物的水溶液，加入一定量的甘油；
(2)将卡波姆接枝苯硼酸衍生物水溶液倒入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm转速下离心，离心后取出微针模具置于干燥器中干燥。干燥48h后揭膜。
本发明卡波姆衍生物安全无毒，具有良好的生物相容性，在水溶液或碱性条件，室温及人体温度下具有优良溶胀性和成膜性，并具有良好的葡萄糖敏感性和pH敏感性。一定量所得衍生物溶液以微针模具制备成微针，锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，所制备的微针有足够穿透锡箔纸的机械性能而无任何变形。可实现载胰岛素的微针的制备，并实现胰岛素控制释放。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.与传统的葡萄糖敏感材料相比，本发明通过卡波姆接枝苯硼酸衍生物制备卡波姆衍生物材料，不仅方法简单，而且该材料机械强度增强，形成的微针有足够刺穿能力的机械强度，在室温或者人体温度环境下具有良好葡萄糖敏感性；
2.本发明采用卡波姆、氨基苯硼酸等为原料，材料低廉易得、合成路线简短，反应条件温和，操作简单，仅在适宜pH范围和温度下合成的卡波姆衍生物能制备微针，且具有良好的糖响应性，无需特别反应釜和高温条件，成本低消耗少，无副产物，后处理简单，形貌可控，产率较高；
3.本发明卡波姆衍生物，在适宜pH范围和温度下合成所得，其衍生物能制备完整形态的微针，且显示良好的葡萄糖响应性；
4.本发明制得的卡波姆衍生物除具有良好的葡萄糖敏感性外，还具有pH敏感性，一定量衍生物所得微针具有足够强的刺穿能力，是一种优良的糖响应、pH响应微针的制备材料，可根据环境的葡萄糖和pH的变化实现对药物的控制与释放；
5.本发明将卡波姆衍生物用于微针制备，通过优化其制备条件和浓度，倒入聚二甲基硅氧烷微针模具，离心干燥后可制得针形完整的微针；
6.本发明卡波姆衍生物制备微针贴成针性好，葡萄糖响应性能优良，可用于透皮给药系统促进药物的透皮传递，且制备过程简单，材料经济易得，具有较强的实际应用价值。
附图说明
图1为卡波姆接枝苯硼酸衍生物的合成路线图；
图2为实施例1原料(未改性卡波姆)和底物质量比1:2(卡波姆:苯硼酸)条件反应终产物的红外吸收光谱，其中：a是未改性卡波姆的红外吸收光谱图，b是卡波姆接枝苯硼酸衍生物的红外吸收光谱图；
图3为原料卡波姆制备成微针经显微镜观察的拍照图；
图4为实施例1底物质量比1:2反应所得终产物制备成微针经显微镜观察的拍照图；
图5为实施例1底物质量比1:2反应所得终产物制备微针机械测试后锡箔纸的拍照图，按压力度为5～10N；
图6为实施例1底物质量比1:2所得卡波姆衍生物pKa测定滴定曲线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
1、称取0.20g卡波姆，置于50mL烧杯中，加入20mL去离子水，常温下加热搅拌溶解(12h)得到1％的卡波姆水溶液；
2、称取0.1g EDC于50mL烧瓶中，0℃条件下加入1％的卡波姆水溶液，引发1h，分别称取0.10g、0.2g、0.4g、0.6g、0.8g 3-氨基苯硼酸加入烧瓶(相应卡波姆与3-氨基苯硼酸用量比，如表1)，温育8h，反应结束。
3、将步骤2制得的产物在水、乙醇、水中分别洗涤三次，离心后称取0.5g未干燥的产物，加入0.005g甘油、0.5ml去离子水搅拌，形成均相溶液。
4、将溶液注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于干燥器干燥。
5、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。
6、取一定量步骤2中用量比为1:2制备的产物，将其均匀的分散至水溶液中(浓度为3mg/L)。以0.1M的NaOH溶液滴定至终点，pH值为纵坐标，得图6。滴定公式计算其pKa为6.46，其它配比所得衍生物pKa如表1。
7、取步骤2中用原料量比为1:1、1:2、1:3的衍生物制成的微针材料，将材料浸泡于10mM的葡萄糖、pH 7.4的PBS溶液中溶胀至平衡(约9h)，计算溶胀比观察葡萄糖敏感性，结果如表1。
表1实验产物性能分析
Figure BDA0003172998670000061
卡波姆衍生物的合成路线图如图1所示。
如图2所示，未改性卡波姆的红外吸收光谱图中，3434cm-1为卡波姆中羧基上的-OH形成的峰，1717cm-1为卡波姆羧基上-C＝O伸缩振动；卡波姆接枝苯硼酸衍生物红外吸收光谱图中，618cm-1为苯环质子面外变形振动形成的吸收峰，1115cm-1为卡波姆上醇的C-O伸缩振动形成的吸收峰，1384cm-1为-B(OH)2的特征吸收峰，说明卡波姆上接枝了苯硼酸，1618cm-1为酰胺-C＝O伸缩振动，3414cm-1为酰胺N-H伸缩振动，说明卡波姆与苯硼酸二者反应生成了酰胺键。
图3为原料卡波姆制备成微针经显微镜观察的拍照图，可明显观察到微针针形结构不完整，有部分断针情况出现。
图4为本实施例底物质量比1:2所得卡波姆衍生物制备成微针经显微镜观察的拍照图，可明显观察到微针针形结构完整。
图5为本实施例底物质量比1:2反应所得终产物制备微针机械测试后锡箔纸的拍照图，可观察到锡箔纸上有明显小孔出现，表明铝箔纸被刺穿。表明本发明卡波姆接枝苯硼酸衍生物相比卡波姆具有更好的机械强度。
图6为实施例1中底物质量比1:2所得衍生物pKa测定的滴定曲线，由滴定公式计算得其pKa值为6.46，其它配比测定值如表1。
实施例2
1、重复实施例1步骤1，称取0.05、0.1、0.2、0.5、1.0g EDC于50mL烧瓶中，0℃条件下加入1％的卡波姆水溶液，引发1h，称取0.4g 3-氨基苯硼酸加入烧瓶，温育8h，反应结束。
2、将步骤2制得的产物在水、乙醇、水中分别洗涤三次，离心后称取0.5g未干燥的产物，加入0.005g甘油、0.5mL去离子水搅拌，形成均相溶液。
3、将溶液注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于干燥器干燥。
4、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。将材料浸泡在10mM的葡萄糖、pH 7.4的PBS溶液中，计算溶胀比观察葡萄糖敏感性，如表2，表明EDC的变化对所得衍生物的糖响应性有影响。
表2三组实验产物性能分析
Figure BDA0003172998670000071
实施例3
1、重复实施例1步骤1，称取0.1g EDC于50mL烧瓶中，0℃条件下加入1％的卡波姆水溶液，调节体系的pH为3、5、7、9、11，引发1h，称取0.4g 3-氨基苯硼酸加入烧瓶，恒温8h，反应结束。
2、将步骤2制得的产物在水、乙醇、水中分别洗涤三次，离心后称取0.5g未干燥的产物，加入0.005g甘油、0.5mL去离子水搅拌，形成均相溶液。
3、将溶液注入聚二甲基硅氧烷微针模具，3000rpm离心后取出微针模具置于干燥器干燥。
4、取出干燥微针模具，显微镜观察微针针形，并利用按压方法进行锡箔纸模拟人体皮肤机械强度测试，施加压力为10N。将材料浸泡在10mM的葡萄糖、pH 7.4PBS溶液中，计算溶胀比观察葡萄糖敏感性，如表3，表明反应体系的pH对所得卡波姆衍生物的糖响应有影响。
表3三组实验产物性能分析
Figure BDA0003172998670000081
实施例4
1、重复实施例1步骤1，称取0.1g EDC于50mL烧瓶中，0℃条件下加入1％的卡波姆水溶液，调节体系的pH为7，引发1h，称取0.4g 3-氨基苯硼酸加入烧瓶，恒温8h，反应结束。
2、将步骤2制得的产物在水、乙醇、水中分别洗涤三次，离心后称取0.5g未干燥的产物，加入0.005g甘油、0.5mL去离子水搅拌，形成均相溶液。
3、将溶液滴加到PDMS片上45℃烘干制得干凝胶块。
4、将凝胶块分别浸泡在由PBS缓冲液(pH 7.4)配制的0mM、1mM、2mM、5mM葡萄糖溶液中达到溶胀平衡时，计算溶胀比观察葡萄糖敏感性，如表4，可见材料具有明显的葡萄糖响应性。
表4实验产物性能分析
Figure BDA0003172998670000082
凝胶块在1mM、2mM、5mM中的溶胀比高于在0mM中的溶胀比，表明材料在1mM(远低于正常人体血糖的浓度范围3.9～6.0mmol/L)的葡萄糖溶液中即具有糖响应性，同时响应能力随着葡萄糖浓度的升高而增大。
实施例5
1、重复实施例1步骤1，称取0.1g EDC于50mL烧瓶中，0℃条件下加入1％的卡波姆水溶液调节体系的pH为7，引发1h，称取0.4g 3-氨基苯硼酸加入烧瓶，恒温8h，反应结束。
2、将制得的产物在水、乙醇、水中分别洗涤三次，离心后称取0.5g未干燥的产物，加入0.005g甘油、0.5mL去离子水搅拌，形成均相溶液。
3、将溶液滴加到PDMS片上45℃烘干制得干凝胶块。
4、将凝胶块分别浸泡在不同pH的PBS缓冲液中达到溶胀平衡时，计算溶胀比观察pH敏感性，结果如表5所示，表明材料具有一定的pH敏感性。
表5实验产物性能分析
pH 溶胀比
4 8.98
7 31.25
10 34.6
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种卡波姆衍生物，其特征在于，其结构式如下式所示：
Figure FDA0003172998660000011
其中，x＝1.8×104～2.2×104，y＝3×102～4×102。
2.一种如权利要求1所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，以卡波姆和氨基苯硼酸为原料，反应得到所述的卡波姆衍生物。
3.根据权利要求2所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括步骤：
(1)在20～30℃的温度下，将卡波姆溶解于水溶液中；
(2)降温至0～10℃，在卡波姆水溶液中加入引发剂和氨基苯硼酸，反应得到所述的卡波姆衍生物。
4.根据权利要求3所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的引发剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺。
5.根据权利要求2所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，反应体系pH值为5～9。
6.根据权利要求2所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，所述的卡波姆和氨基苯硼酸的质量比为1:(1～3)。
7.根据权利要求2所述的卡波姆衍生物的制备方法，其特征在于，反应时间为6～10h。
8.一种如权利要求1所述的卡波姆衍生物的应用，其特征在于，将所述的卡波姆衍生物用于制备葡萄糖敏感微针。
9.根据权利要求8所述的卡波姆衍生物的应用，其特征在于，所述的微针制备方法包括：将卡波姆衍生物水溶液灌针，干燥后揭膜得到微针。
10.根据权利要求9所述的卡波姆衍生物的应用，其特征在于，所述的卡波姆衍生物水溶液中添加有甘油。
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CN109675185A (zh) * 2019-01-02 2019-04-26 浙江大学 一种苯硼酸水凝胶基糖敏微针贴及其制备方法

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