CN113368034B - 败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及微针贴片技术的领域，具体公开了一种败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法。败血症治疗用可溶性微针贴片包括基底和微针，所述微针与基底一体成型，所述基底和微针均由包括以下重量份的组分制成：透明质酸基质100‑150份，酰肼类交联剂40‑70份，缓释药物囊泡5‑10份，酸碱调节液5‑40份，成型助剂30‑60份，所述缓释药物囊泡是包裹有抗生素药物成分的海藻酸盐囊泡；其制备方法为：先将透明质酸基质、酰肼类交联剂、缓释药物囊泡和酸碱调节液混合并反应，再加入成型助剂进行成型。本申请的微针贴片具有延长败血症药物在人体内发挥作用时间的优点；另外，本申请的制备方法有助于缓释药物囊泡均匀分散在微针贴片中。

Description

败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法
技术领域
本申请涉及微针贴片技术的领域，更具体地说，它涉及一种败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法。
背景技术
败血症是一种非常严重的疾病，需要选用一些广谱的抗生素类药物进行治疗。对于引发败血症的致病菌需要彻底灭杀，因此，治疗败血症的用药周期较长，在患者的体温正常、症状消失后，还要继续用药数天。由于败血症的治疗周期较长，容易占用过多的医护资源，因此，需要探寻一种简便的用药方式，来减少医护人员的负担。微针技术是一种简便的新型经皮给药方式，将微针贴片贴在患者皮肤上，微针贴片上的微针可以刺穿皮肤角质层，产生短暂可逆的微孔，微针上负载的药物即可通过微孔进入人体。将微针技术应用于败血症治疗中，可以有效的减少医护人员的负担。
相关技术中公告号为CN103893018B的专利，公开了一种可溶性透明质酸微针贴片，包括：透明质酸或其盐75％-98.7％，超支化聚合物0.8％-24.5％，功能活性成分0.5％-24.2％，可溶性透明质酸微针贴片，是通过以下步骤得到的：A、将超支化聚合物溶于注射用水中，加入透明质酸或其盐搅拌均匀，加入功能活性成分，搅拌均匀，脱气泡得注模液；B、将注模液注入微针模具中，除水干燥；C、干燥完全后，剥离模具，即得基底上立有微针阵列的可溶性透明质酸微针贴片。
针对上述中的相关技术，发明人认为透明质酸微针在刺入皮肤后，会快速溶解并释放药物，不利于延长败血症药物在人体内发挥作用的时间。
发明内容
为了改善透明质酸微针容易快速溶解并释放药物的问题，本申请提供一种败血症治疗用可溶性微针贴片及其制作方法。
第一方面，本申请提供一种败血症治疗用可溶性微针贴片，采用如下的技术方案：
一种败血症治疗用可溶性微针贴片，包括基底和微针，所述微针与基底一体成型，所述基底和微针均由包括以下重量份的组分制成：透明质酸基质100-150份，酰肼类交联剂40-70份，缓释药物囊泡5-10份，酸碱调节液5-40份，成型助剂30-60份，所述缓释药物囊泡是包裹有抗生素药物成分的海藻酸盐囊泡。
通过采用上述技术方案，由于透明质酸基质分子中存在大量羧基，在弱酸性环境下，酰肼类交联剂中的酰肼基团可以与羧基连接在一起，使得透明质酸基质发生分子内或分子间交联，缓释药物囊泡嵌入透明质酸基质形成的交联网络中；酸碱调节液有助于将反应体系调节至弱酸性，成型助剂有助于透明质酸基质形成微针和基底；
当制成的微针刺入皮肤的真皮层后，可以减缓皮肤组织液对微针的溶解，有助于减缓缓释药物囊泡进入皮肤组织液中；而且，当缓释药物囊泡进入皮肤组织液中，缓释药物囊泡中的海藻酸盐囊泡先与皮肤组织液接触，当海藻酸盐囊泡溶解、破裂后，再释放抗生素药物成分，有助于延长释放抗生素药物成分的时间；因此，本申请改善了透明质酸微针容易快速溶解并释放药物的问题，有利于延长抗生素药物成分在人体内发挥作用的时间。
优选的，所述酰肼类交联剂为己二酸二酰肼或癸二酸二酰肼。
通过采用上述技术方案，己二酸二酰肼和癸二酸二酰肼分子中均含有两个氨基，一个氨基与透明质酸基质分子连接后，另一个氨基可以与另一个透明质酸基质分子连接，有助于透明质酸基质分子间发生交联。
优选的，所述透明质酸基质包括小分子基质和超小分子基质，所述小分子基质和超小分子基质的重量比为(3-5):1，所述小分子基质是分子量在10000-100000之间的透明质酸或透明质酸盐，所述超小分子基质是分子量在1000-10000之间的透明质酸或透明质酸盐。
通过采用上述技术方案，分子量较小的透明质酸或透明质酸盐易于制备成浓度较高的水溶液，但是制成的微针机械强度较小，不利于微针穿透皮肤角质层；分子量较大的透明质酸或透明质酸盐，制成的微针机械强度较大，但是分子量较大的透明质酸或透明质酸盐的水溶液粘度过大，不易于制备成微针，选用上述分子量范围内的透明质酸或透明质酸盐，并按照上述重量比混合，既有助于制成粘度较小的透明质酸或透明质酸盐水溶液，又有助于提高制成的微针的机械强度。
优选的，所述缓释药物囊泡的制备方法包括以下步骤：
(1)将5-8重量份的海藻酸钠与250-300重量份的去离子水混合均匀，得到海藻酸钠溶液；
(2)将氢氧化钙溶液和1-2重量份的抗生素药物成分，加入海藻酸钠溶液中，在25℃下搅拌22-26h后，得到缓释药物囊泡。
通过采用上述技术方案，Ca2+与海藻酸钠之间具有静电作用，使得海藻酸钠可以出现物理交联现象，有助于生成海藻酸盐囊泡，将抗生素药物成分和氢氧化钙溶液同时加入海藻酸钠溶液中，可以将抗生素药物成分包裹在海藻酸盐囊泡内，有助于形成缓释药物囊泡。
优选的，第(2)步骤中，加入的氢氧化钙溶液的重量份为80-140份，氢氧化钙溶液的浓度为0.01-0.04mol/L。
通过采用上述技术方案，氢氧化钙溶液的浓度过高，容易引起海藻酸钠溶液在短时间内发生交联，不利于将抗生素药物成分包裹在海藻酸盐囊泡内，加入上述配比和浓度下的氢氧化钙溶液，有助于减缓海藻酸钠溶液的交联过程，有利于将抗生素药物成分包裹在海藻酸盐囊泡内。
优选的，所述海藻酸钠是醛基化海藻酸钠。
通过采用上述技术方案，醛基化海藻酸钠中的醛基，可以与酰肼类交联剂中酰肼基团发生反应，生成酰腙键，使得缓释药物囊泡通过酰腙键连接在透明质酸基质上，进一步减缓缓释药物囊泡释放到皮肤组织液中。
优选的，所述成型助剂是壳聚糖或魔芋胶中的一种。
通过采用上述技术方案，壳聚糖可以与透明质酸发生偶联作用，魔芋胶具有高粘性，均有助于增强透明质酸基质凝结成微针和基底；而且壳聚糖在皮肤组织液中缓慢降解，还有助于减缓微针溶解，魔芋胶具有较强的保湿型，有助于减缓微针贴片在使用过程中干裂。
优选的，所述酸碱调节液包括盐酸溶液和氢氧化钠溶液。
通过采用上述技术方案，盐酸溶液和氢氧化钠溶液均不会引发副反应，有助于减少副产物生成。
第二方面，本申请提供一种败血症治疗用可溶性微针贴片的制备方法，采用如下的技术方案：
一种败血症治疗用可溶性微针贴片的制作方法，包括以下步骤：
S1、按配比，将透明质酸基质、酰肼类交联剂和缓释药物囊泡混合，加入酸碱调节液，将混合溶液的pH值调节至4.1-5.8，在搅拌条件下，混合溶液反应至pH值保持不变，得到反应液；
S2、按配比，将成型助剂与反应液混合均匀，脱气泡，得到铸膜液；
S3、将铸膜液注入微针模具中，除水干燥后，脱除微针模具，得到败血症治疗用可溶性微针贴片。
通过采用上述技术方案，先将透明质酸基质、酰肼类交联剂、缓释药物囊泡和酸碱调节液混合并反应，再加入成型助剂进行成型，有助于缓释药物囊泡均匀分散在微针贴片中。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1、由于本申请采用酰肼类交联剂、缓释药物囊泡和酸碱调节液，酰肼类交联剂与引发透明质酸基质发生交联，可以将缓释药物囊泡嵌入透明质酸基质形成的交联网络，可以减缓皮肤组织液对微针的溶解，改善了透明质酸微针容易快速溶解并释放药物的问题。
2、本申请中优选采用己二酸二酰肼或癸二酸二酰肼，有助于透明质酸基质分子间发生交联。
3、本申请中优选采用小分子基质和超小分子基质，既有助于制成粘度较小的透明质酸或透明质酸盐水溶液，又有助于提高制成的微针的机械强度。
4、本申请中优选采用醛基化海藻酸钠，可以将缓释药物囊泡通过酰腙键连接在透明质酸基质上，进一步减缓缓释药物囊泡释放到皮肤组织液中。
5、本申请的方法，通过先将原料混合反应后再进行成型，有助于缓释药物囊泡均匀分散在微针贴片中。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
本申请所用的原料除特殊说明外，均由市售购得。其中，透明质酸(10000-20000)、透明质酸(40000-60000)、透明质酸(80000-100000)、透明质酸钠(40000-60000)、透明质酸(1000-10000)和透明质酸钠(1000-10000)均购自山东济南福瑞达医药集团公司，海藻酸钠选用山西锦洋药用辅料有限公司的CP2015，青霉素为购自华北制药股份有限公司的青霉素钠，庆大霉素购自上海麦克林生化科技有限公司，货号为G854759，己二酸二酰肼购自南通润丰石油化工有限公司，壳聚糖为购自山东奥康生物科技有限公司的水溶性壳聚糖，癸二酸二酰肼购自山东穗华生物科技有限公司，魔芋胶为购自山东冠特生物科技有限公司的食品级魔芋胶，1,4丁二醇二缩水甘油醚购自济南泉星新材料科技有限公司。
透明质酸基质的制备例
制备例1-7
如表一所示，制备例1-7的主要区别之处在于原料的分子量和用量不同。
以下以制备例1为例进行说明。
透明质酸基质按照如下步骤制备：将小分子基质和超小分子基质加入搅拌器中，在240r/min下搅拌10min，得到透明质酸基质。
表一制备例1-7的原料配比表
Figure BDA0003129958620000051
缓释药物囊泡的制备例
制备例8-10
如表二所示，制备例8-10的主要区别之处在于原料的分子量和用量不同。
以下以制备例8为例进行说明。
缓释药物囊泡按照如下步骤制备：
(1)将海藻酸钠和去离子水加入搅拌器中，在180r/min下搅拌5min，得到海藻酸钠溶液；
(2)将氢氧化钙溶液和抗生素药物成分，加入搅拌器中，在25℃下搅拌24h后，得到缓释药物囊泡；
其中，氢氧化钙溶液的浓度为0.02mol/L。
表二制备例8-10的原料配比表
Figure BDA0003129958620000061
制备例11
本制备例与制备例10的不同之处在于，用等量的醛基化海藻酸钠替换海藻酸钠。
本制备例的醛基化海藻酸钠按照如下步骤制备：将100g海藻酸钠和500mL无水乙醇混合均匀，得到悬浊液I，将100g高锰酸钾和500mL去离子水混合均匀，得到溶液II，将悬浊液I和溶液II加入烧杯中，在避光条件下，搅拌24h，再加入120mL乙二醇，搅拌15min后，在剧烈搅拌下，将混合液倒入5600mL无水乙醇中，析出沉淀后，进行抽滤，将抽滤得到的固体在40℃下真空干燥后，将干燥得到的固体粉末采用蒸馏水透析24h后，再进行冷冻干燥，得到醛基化海藻酸钠。
实施例
实施例1
如表三所示，实施例1-5的主要区别之处在于原料的用量不同。
以下以实施例1为例进行说明。
一种败血症治疗用可溶性微针贴片，按照以下步骤制备：
S1、按配比，将透明质酸基质、酰肼类交联剂和缓释药物囊泡加入反应釜中，在140r/min的搅拌条件下，将0.02mol/L的盐酸溶液滴加入反应釜中，保持混合溶液的pH值在4.1-5.8之间，混合溶液发生反应，当混合溶液的pH值不再变化时，停止滴加盐酸溶液滴，将0.02mol/L的氢氧化钠溶液滴加入反应釜中，当混合溶液的pH值为7时，停止滴加氢氧化钠溶液，得到反应液；
S2、按配比，将成型助剂加入反应液中，搅拌均匀后，在抽真空条件下脱除气泡，得到铸膜液；
S3、将铸膜液注入微针模具中，再将微针模具放入真空干燥箱中，在30℃下真空干燥至完全，然后脱除微针模具，即得到败血症治疗用可溶性微针贴片。
其中，微针模具是圆锥、尖头的PDMS模具，微针长度450μm，基部宽度250微米。
表三实施例1-5的原料配比表
Figure BDA0003129958620000071
实施例6
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例2制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例7
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例3制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例8
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例4制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例9
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例5制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例10
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例6制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例11
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例7制得的透明质酸基质代替制备例1制得的透明质酸基质。
实施例12
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例9制得的缓释药物囊泡代替制备例8制得的缓释药物囊泡。
实施例13
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例10制得的缓释药物囊泡代替制备例9制得的缓释药物囊泡。
实施例14
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的制备例11制得的缓释药物囊泡代替制备例10制得的缓释药物囊泡。
实施例15
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的癸二酸二酰肼代替己二酸二酰肼。
实施例16
本实施例与实施例5的不同之处在于，用等量的魔芋胶代替壳聚糖。
对比例
对比例1
本对比例的透明质酸微针贴片按如下步骤制备：首先取2g超支化聚砜胺(分子量20kDa)，于30℃搅拌条件下溶解于50g注射用水中，然后取10g分子量为10kDa的透明质酸，边搅拌边加入溶有超支化聚砜胺的水中，然后加入Vc糖苷0.2g，于30℃下搅拌至完全溶解，得澄明溶液。将溶液抽真空除气泡，得注模液。将上述溶液倒入含有大量圆锥微孔的微针模具中，圆锥孔底边直径300μm，深600μm，再将微针模具置于真空干燥箱中，30℃加热下抽真空干燥至完全。剥离微针模具即得透明质酸微针贴片。
对比例2-3
如表四所示，对比例2-3与实施例1的不同之处在于，原料的配比不同。
表四对比例2-3的原料配比表
Figure BDA0003129958620000091
对比例4
本对比例与实施例5的不同之处在于，用等量的1,4丁二醇二缩水甘油醚代替酰肼类交联剂。
对比例5
本对比例与实施例5的不同之处在于，不添加酰肼类交联剂。
对比例6
本对比例与实施例5的不同之处在于，用等量的青霉素代替缓释药物囊泡。
对比例7
本对比例与实施例5的不同之处在于，不添加酸碱调节液。
性能检测试验
采用多层Parafilm封口膜叠加来模拟不同厚度的皮肤，将实施例1-16和对比例1-7制备的微针贴片分别垂直按在封口膜上2min之后拔出，用显微镜观察封口膜上留下的孔，统计微针穿透的封口膜的层数，来评价微针贴片上微针的机械性能。
由于皮肤不同深度的含水量从20％到70％变化，因此配制体积分数为50％的乙醇水溶液，模拟皮肤组织液，将实施例1-16和对比例1-6制备的微针贴片分别置于培养皿中，分别向培养皿中滴加相同质量的乙醇溶液，每隔15min取样，在光学显微镜下观察，记录微针完全溶解时间，来评价微针贴片的微针溶解的时间。
将实施例1-16和对比例1-7制备的微针贴片分别放入50mL体积分数为50％的乙醇水溶液中，每隔15min，取出5mL溶液，每次取样后再加入5mL体积分数为50％的乙醇水溶液，以保持溶液的总体积不变，用紫外-可见分光光度计测定取出的溶液的浓度，当取出的溶液的浓度不再变化时，认定缓释药物囊泡将抗生素药物成分完全释放，记录取出的溶液的浓度不再变化的时间，来评价微针贴片的微针释放药物的时间。
试验结果如表五所示。
表五实施例1-16和对比例1-7的试验数据表
Figure BDA0003129958620000101
Figure BDA0003129958620000111
结合实施例1-5和对比例1-3并结合表五可以看出，相比于对比例1-3，实施例1-5的机械性能和完全溶解时间均较好，这说明在实施例1-5的制备条件下，有助于增强制备的微针的机械强度，同时，延长微针的溶解时间，改善了透明质酸微针容易快速溶解的问题；相比于对比例1，实施例1-5的完全释放药物时间均比完全溶解时间更长，这说明，相比于直接将抗生素药物成分加入微针中，缓释药物囊泡有助于改善了透明质酸微针容易快速释放药物的问题。
结合实施例5-11并结合表五可以看出，相比于实施例8，实施例5-7和实施例9-11的机械性能较差，这说明加入分子量大的透明质酸更多，制得的微针的机械性能更好。
结合实施例5和实施例12-14并结合表五可以看出，相比于实施例5，实施例12和13的机械性能、完全溶解时间和完全释放药物时间均无变化，但是实施例14的机械性能、完全溶解时间和完全释放药物时间均更大，这说明在实施例8和9的原料配比下，对微针的影响不大，但是优选采用醛基化海藻酸钠，不仅有助于提高微针的机械性能，而且有助于改善透明质酸微针容易快速溶解和释放药物的问题。
结合实施例5和实施例15-16并结合表五可以看出，相比于实施例5，实施例15-16制得微针的机械性能、完全溶解时间和完全释放药物时间均无变化，这说明采用癸二酸二酰肼和魔芋胶，也有助于改善透明质酸微针容易快速溶解和释放药物的问题。
结合实施例5和对比例4并结合表五可以看出，相比于实施例5，对比例4的完全溶解时间较短，这说明，在本申请的配方中，采用酰肼类交联剂比采用1,4丁二醇二缩水甘油醚的效果更好。
结合实施例5和对比例5-7并结合表五可以看出，相比于实施例5，对比例5-7的机械性能、完全溶解时间和完全释放药物时间均较差，这说明，在酰肼类交联剂、缓释药物囊泡和酸碱调节液同时存在的条件，制备的微针具有更好的机械性能和更长的释放药物时间。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (6)

1.一种败血症治疗用可溶性微针贴片，其特征在于，包括基底和微针，所述微针与基底一体成型，所述基底和微针均由包括以下重量份的组分制成：透明质酸基质100-150份，酰肼类交联剂40-70份，缓释药物囊泡5-10份，酸碱调节液5-40份，成型助剂30-60份，所述缓释药物囊泡是包裹有抗生素药物成分的海藻酸盐囊泡；
所述缓释药物囊泡的制备方法包括以下步骤：
(1)将5-8重量份的海藻酸钠与250-300重量份的去离子水混合均匀，得到海藻酸钠溶液；
(2)将氢氧化钙溶液和1-2重量份的抗生素药物成分，加入海藻酸钠溶液中，在25℃下搅拌22-26h后，得到缓释药物囊泡；
所述海藻酸钠是醛基化海藻酸钠，所述成型助剂是壳聚糖或魔芋胶中的一种。
2.根据权利要求1所述的败血症治疗用可溶性微针贴片，其特征在于：所述酰肼类交联剂为己二酸二酰肼或癸二酸二酰肼。
3.根据权利要求1所述的败血症治疗用可溶性微针贴片，其特征在于：所述透明质酸基质包括小分子基质和超小分子基质，所述小分子基质和超小分子基质的重量比为(3-5):1，所述小分子基质是分子量在10000-100000之间的透明质酸或透明质酸盐，所述超小分子基质是分子量在1000-8000之间的透明质酸或透明质酸盐。
4.根据权利要求1所述的败血症治疗用可溶性微针贴片，其特征在于：第(2)步骤中，加入的氢氧化钙溶液的重量份为80-140份，氢氧化钙溶液的浓度为0.01-0.04mol/L。
5.根据权利要求1所述的败血症治疗用可溶性微针贴片，其特征在于：所述酸碱调节液包括盐酸溶液和氢氧化钠溶液。
6.权利要求1-5任意一项所述的败血症治疗用可溶性微针贴片的制作方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、按配比，将透明质酸基质、酰肼类交联剂和缓释药物囊泡混合，加入酸碱调节液，将混合溶液的pH值调节至4.1-5.8，在搅拌条件下，混合溶液反应至pH值保持不变，得到反应液；
S2、按配比，将成型助剂与反应液混合均匀，脱气泡，得到铸膜液；
S3、将铸膜液注入微针模具中，除水干燥后，脱除微针模具，得到败血症治疗用可溶性微针贴片。
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