CN114177512B - 一种逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片的制备方法，该微针属于微针制备方法领域，所采用的制备方法为逐层沉积微模塑法。本制备方法的优异性在于针对共混使用会发生化学反应导致无法共同使用的材料可以共同使用。本发明制备了一种抗菌促愈的可溶性微针贴片，以促愈保湿层作针尖，抗菌消炎层沉积在针尖上，最后再沉积一层促愈保湿层，制备成功能层，再将TPU医用胶带作为背衬层。其中，促愈保湿层含有如下成分：透明质酸、海藻酸钠。抗菌消炎层含有如下成分：壳聚糖季铵盐、明胶、聚六亚甲基胍盐酸盐、聚乙烯醇。本发明将聚阴离子多糖的优异促愈保湿效果和聚阳离子的优异抗菌消炎性能通过逐层沉积实现其更好的促愈保湿与抗菌消炎同步进行。
Description
技术领域：
本发明属于微针制备方法领域，具体涉及一种逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片的制备方法。
背景技术：
微针是一种新型的经皮给药技术，由微米级的细小针尖以阵列的方式排列在背衬上，它可以恰好穿过皮肤角质层而又不触及痛觉神经，在皮肤表面形成给药通道，使药物或天然抗菌物质到达皮肤指定深度，并进入皮下毛细血管网被吸收，促进药物与天然抗菌物质渗透的同时又不引起痛感和皮肤破坏性损伤。因此，微针有助于提高药物与天然抗菌物质的给药吸收性和改善病人的依从性。
目前微针的主要类型有：固体微针、涂层微针、空心微针和可溶性微针。固体微针是由金属或者不可降解的聚合物制备而成，其缺点是容易出现断针现象，针体滞留在皮肤内有一定的安全隐患。涂层微针所存在的问题是涂层表面的药物降低了微针尖端的尖锐度，增大了针体与皮肤间的摩擦力，易造成微针插入不完全。空心微针的制备成本高，且由于人体皮肤组织的紧密性，插入时易造成针尖堵塞。
可溶性微针的出现不仅解决了上述微针所存在的问题，而且还具备传统经皮给药技术的优势，其独特性质如下：1)实现高效的药物递送。2)确保药物稳定：模塑法制备条件温和，确保了载药过程中药物稳定。固态存储有利于保持药物活性，降低运输途中苛刻的冷链储存需求。3)安全性高：在满足微针力学性能前提下，选用安全性高、生物可降解性好、生物相容性好的针体材料，能有效避免针头回收的医疗废品二次危害及交叉感染等问题。目前，市面上所制备的可溶性微针大多数为一体模塑法，如，发明专利CN109846785A公开了一种具有祛斑功能的可溶性微针，其所使用的方法是一体烘干模塑法，此方法制备的微针要求所有成分必须可以共混。发明专利CN109010257A公开了一种复层可溶微针阵列的制备，其所使用的方法虽然是双层的微针制备方法，但是成分单一，基底与背衬均含有透明质酸，降低了微针的功能性，从本质上说，仍属于一体化的微针制备方法。
透明质酸是一种酸性粘多糖，能有效促进创伤愈合。海藻酸钠是一种聚阴离子多糖，具有良好的生物降解性和促愈性能，是FDA批准用于生物医学领域的天然生物材料之一。壳聚糖季铵盐具有良好的抗菌性、阳离子吸附性，且其抗菌性能优于壳聚糖及其它壳聚糖衍生物。聚六亚甲基胍盐酸盐中的胍基有很高的活性,使聚合物成正电性,具有良好的抗菌性。然而，大量的聚阳离子和聚阴离子多糖在混合时会发生迅速的静电吸附作用，从而发生聚沉或胶凝，使得微针的制备无法进行。
因此，微针制备过程中，实现微针多功能化的同时，解决材料或有效成分无法共混的问题成为研发者关注的焦点。
发明内容：
本发明针对上述目前微针存在的问题，以及人们对微创无痛的经皮给药中抗菌消炎的需求，提供一种逐层沉积抗菌可溶性微针的制备方法。本发明生产的可溶性微针不仅可以促愈保湿，还具有抗菌消炎的双重性能，其采用微模塑法生产的可溶性微针贴片为透皮抗菌消炎提供了新的方案。
为解决上述的技术问题，满足上述的技术要求，本发明采用如下技术方案：
(1)促愈保湿前驱液的配置：将海藻酸钠加入到70～80℃的去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度
(2)降至40℃后，加入透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A；
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入壳聚糖季铵盐、聚六亚甲基胍盐酸盐和明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B；
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.2～0.5ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.3～0.6ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.4～0.7ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
本发明具有以下有益效果：
1.该可溶性微针贴片的制备方法解决了材料共混使用会发生化学反应导致无法共同使用的问题，同时通过微创无痛的可溶性微针经皮给药技术将促愈保湿、抗菌消炎成分分别逐层负载于微针针体内，大幅降低药物与天然抗菌物质的用量，减少细(真)菌的耐药性，背衬中抗菌消炎成分能有效阻止细(真)菌的进入。由于本发明为可溶性微针，所以不会产生诸如传统注射针头回收的医疗废品二次危害及交叉感染等问题：
2.该可溶性微针贴片采用逐层沉积微模塑法制备，使得微针可以逐层沉积，制备出多层功能化的微针贴片，并且聚阴离子电解质和聚阳离子电解质之间的静电吸附作用，以及所使用的亲水聚合物官能团(例如，羟基，氨基等)之间的氢键相互作用，各层之间紧密结合，从而使得微针具有更好的力学性能的同时还具有促愈保湿性能和抗菌消炎性能的双重功效。
附图说明：
图1为具体实施方式所述的逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片的制备示意图；
图2为实施例1所制备的逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片的光学展示图。
具体实施方式：
下面将结合具体实施例对本发明的技术方案进行进一步的描述。需理解为以下实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
本发明若未特指，以下实施例中所用原材料和试剂均为市场正规销售产品，或者可以通过已经熟知的方法进行常规制备。
如图1所示，本发明中的抗菌促愈可溶性微针贴片的制备方法，包括如下步骤：
(1)促愈保湿前驱液的配置：将海藻酸钠加入到70～80℃的去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入壳聚糖季铵盐、聚六亚甲基胍盐酸盐和明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.2～0.5ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；
取0.3～0.6ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；
取0.4～0.7ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
以下为本发明的具体实施例：
实施例1
一种逐层沉积抗菌促愈可溶性微针贴片的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)促愈保湿前驱液的配置：将2份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入5份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将6份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入5份壳聚糖季铵盐、2份聚六亚甲基胍盐酸盐和1份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.2ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.3ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.4ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例2
(1)促愈保湿前驱液的配置：将2份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入6份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将4份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入6份壳聚糖季铵盐、3份聚六亚甲基胍盐酸盐和1份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.2ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.4ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.4ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例3
(1)促愈保湿前驱液的配置：将2份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入6份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将2份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入7份壳聚糖季铵盐、4份聚六亚甲基胍盐酸盐和1份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.3ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.4ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.6ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例4
(1)促愈保湿前驱液的配置：将3份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入7份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将3份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入8份壳聚糖季铵盐、5份聚六亚甲基胍盐酸盐和2份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.3ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.4ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.5ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例5
(1)促愈保湿前驱液的配置：将3份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入7份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将4份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入9份壳聚糖季铵盐、6份聚六亚甲基胍盐酸盐和2份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.4ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.5ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.5ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例6
(1)促愈保湿前驱液的配置：将3份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入8份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将5份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入8份壳聚糖季铵盐、7份聚六亚甲基胍盐酸盐和3份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.4ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.5ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.6ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例7
(1)促愈保湿前驱液的配置：将4份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入9份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将2份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入10份壳聚糖季铵盐、8份聚六亚甲基胍盐酸盐和3份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.5ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.6ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.6ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
实施例8
(1)促愈保湿前驱液的配置：将4份海藻酸钠加入到70～80℃去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后，加入9份透明质酸，充分搅拌至溶液澄清，得到促愈保湿前驱液A。
(2)抗菌消炎层溶液的配置：将2份聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至50～60℃时，依次加入9份壳聚糖季铵盐、8份聚六亚甲基胍盐酸盐和3份明胶，充分搅拌至溶液混合均匀，得到抗菌消炎前驱液B。
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备：抽取0.5ml前驱液A，25℃下真空负压注模，去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.6ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.7ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
Claims (3)
1.一种逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备方法,其特征在于，包含以下步骤：
(1)促愈保湿层前驱液的配置:将海藻酸钠加入到70～80℃的去离子水中，充分搅拌至完全溶解，待溶液温度降至40℃后,加入透明质酸，充分搅拌至溶液澄清,得到促愈保湿前驱液A；
(2)抗菌消炎层前驱液的配置：将聚乙烯醇加入到90～95℃的去离子水中，搅拌至溶解为均匀溶液，待溶液温度降至40～50℃时,依次加入壳聚糖季铵盐、聚六亚甲基胍盐酸盐和明胶,充分搅拌至溶液混合均匀,得到抗菌消炎前驱液B；
(3)逐层沉积抗菌促愈可溶性微针的制备:抽取0.2～0.5ml前驱液A，25℃下真空负压注模,去除多余溶液，35～40℃下干燥2～3h；取0.3～0.6ml前驱液B，覆盖背衬基底，35～40℃下干燥1～2h；取0.4～0.7ml前驱液A，盖满背衬基底，35～40℃下干燥3～6h后，取出微针模具，脱模，将TPU医用胶带贴在微针背衬上，制成抗菌促愈可溶性微针贴片。
2.一种根据权利要求1所述的逐层沉积抗菌促愈可溶性微针制备方法制备的逐层沉积抗菌促愈可溶性微针，其特征在于，所述促愈保湿层中包括：透明质酸5～10份、海藻酸钠2～4份；所述抗菌消炎层中包括：壳聚糖季胺盐5～12份、明胶1～4份、聚六亚甲基胍盐酸盐2～9份、聚乙烯醇2～6份。
3.根据权利要求2所述的逐层沉积抗菌促愈可溶性微针，其特征在于，所述的透明质酸的平均分子量为300000～600000，海藻酸钠的平均分子量为220000～350000，明胶的平均分子量50000～100000，壳聚糖季铵盐的平均分子量为160000～210000，聚六亚甲基胍盐酸盐的平均分子量为1100～1800，聚乙烯醇的平均分子量为120000～150000。
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