CN108310618A - 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法。本发明制备多层复合针壁丝素蛋白微针的方法为先制备中空微针，得到最外层丝素壳体，将后续的丝素蛋白与其他药物混合溶液浇注于壳体上，并固化，重复操作溶液浇注和固化步骤后，将微针片揭下，即可得到多层复合针壁丝素蛋白微针。本发明提供的多层复合针壁丝素蛋白微针由载有不同药物或不同载药量的丝素蛋白分层构成，且在针长一定范围内可多层叠加。与现有的微针相比，本发明提供的微针在单一的针体内实现了不同层的叠加，增加了可载药物的种类和数量，且可对每层载药丝素蛋白进行改性处理，调节其单层的释药速率。

Description

一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用微针给药系统，尤其涉及一种多层复合针壁丝素蛋白微针给药系统及其制备方法。
背景技术
微针透皮给药系统是指药物被涂抹或贴敷于皮肤表层，之后以一定的速率穿透皮肤被毛细血管吸收，从而进入人体的血液循环的一种释药形式。皮肤角质层是药物透皮给药进入人体最大的障碍，微针可穿透皮肤的角质层而几乎不产生痛感与损伤，透过角质层的针体可遇体液溶解或溶胀释放药物。当前的微针透皮给药系统仍存在一些问题，如针体材质的生物相容性差、制造成本过高、针体尖锐易折断、无统一的技术标准要求等。传统金属材质微针虽具备较好的刺入性能，但是一般将药物涂抹于微针表面，载药量小难以达到治疗效果，且金属材质微针长时间在体内停留可能造成不适与排斥反应。
在本发明之前，中国发明专利CN 104707241公开了一种两段式微针阵列，两段式微针阵列包括微针下段基座和微针上段尖端，上段尖端的空腔中的相配合的凸起结构，下段基座的制备材料为生物可降解的不可溶高分子材料能有效刺穿皮肤表层的角质层，可以实现载药段与针体快速分离从而减少微针操作时间，为不易控制的给药对象带来了方便。但是由于其两段式的结构导致针体载药量相对较小，对于用药量较高的病症并不适用。
中国发明专利CN103800998A公开了一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法，采用丝素蛋白与药物共混制得溶胀释药的微针，该微针系统为不溶性凝胶微针，且具有一定的强力能够刺入皮肤，在皮肤内接触到体液后发生溶胀释药。中国发明专利CN10258032A公开了一种丝素蛋白微针系统及丝素纳米颗粒的制备方法，用可溶的丝素蛋白固化物包裹载药丝素纳米颗粒，然后制成微针，该微针刺入皮肤后，外层的丝素蛋白固化物迅速溶解，释放出载药的纳米颗粒，达到药物释放的目的。
现阶段单一型聚合物微针同时具有生物相容性好，制作工艺简单的优点，且克服了一些蛋白类药物口服无法吸收的缺点，但在药物释放和载药多样性方面仍有不足，只能整体调节其释药速率，不能分段控制释药速率。
发明内容
本发明针对现有微针存在的不足，提供可在同一针体内同时加载不同种类的药物，具有一针多药效果的多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法。
实现本发明目的的技术方案提供一种多层复合针壁丝素蛋白微针的制备方法，以家蚕丝为原料，依次经过脱胶、溶解、透析获得丝素蛋白溶液，再进行如下步骤：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至1.5～3.0 wt%，与按所需载药量的药物进行溶液混合；按2.0～3.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于模具上，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时；向干燥后的微针片喷雾固化诱导剂于微针片背部，所述的固化诱导剂包括体积浓度70～90%的甲醇或乙醇的水溶液，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体；
（2） 微针中间层的制备：将药物按所需载药量加入到浓度为1.5～3.0 wt%的丝素蛋白溶液和浓度为10～20 wt/wt%的结构调节剂中共混，所述的结构调节剂包括尿素、乙二醇甲醚、甘油、乙二醇乙醚、甲酰胺；所得共混溶液按1.0～2.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）得到的微针外层壳体中，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时，得到微针中间层；
（3）内层微针壳体及基底层的制备：将浓度为10～20wt/wt%的结构调节剂加入到丝素蛋白溶液中共混，所得共混溶液按1.0～3.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时，得到内层微针壳体及丝素蛋白基底层；
（4）脱模：将步骤（3）中的多层复合针壁微针从模具上脱下，得到一种多层复合针壁微针。
本发明步骤（2）可重复1～4次，得到含有多层中间层的丝素蛋白微针。
本发明所述的药物包括布洛芬、阿霉素、玻尿酸、阿司匹林、胰岛素、酶、疫苗、免疫蛋白、生长激素、抗菌多肽、肉毒素。
本发明技术方案还包括按上述制备方法得到的一种多层复合针壁丝素蛋白微针，微针针体为分层结构，包括外层壳体、中间层及内层微针壳体及基底层构成。
所述的中间层可以为1～5层。
由于上述技术方案的采用，与现有技术相比本发明的优点在于：
1.提供的微针主要材质为丝素蛋白，在干态下力学性能优异，易于刺入皮肤发挥药效，且丝素蛋白为聚合物高分子材料，对生物体的相容性好，在刺入后即使针体断裂遗留在体内也无较大影响。
2.提供的微针为多层复合结构，具有更多的载药选择，可分层载药达到一针多药的效果；相比于其他单一型实心微针或涂药微针，该丝素蛋白微针结构可分层加载不同摩尔质量的相同药物，或加载不同的药物，药物释放由外向内，单层丝素蛋白可通过改性改变其结晶结构，从而调整该层的释药速率，以达到不同时段的病情需求。
3.本发明提供的这种新型微针结构并不限制层数或受限于某单一释药速率，可根据具体的病情要求进行变化，也可将不易共混的药物分层加载在同一针体内，在一次刺入过程中先后释放不同种类的药物。
附图说明
图1为本发明提供的多层复合针壁微针分解结构模型示意图；
图2为本发明实施例提供的三层复合微针在光学显微镜下的照片；
图3为本发明实施例提供的三层复合在激光共聚焦显微镜下的截面图片；
图4为本发明实施例提供的载有不同药物的复合针壁微针的药物释放曲线图。
图中，1.微针外层壳体；2.微针中间层；3.内层微针壳体及基底层。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
参见附图1，它是本发明提供的一种多层复合针壁微针结构，包括最外层圆锥形空心壳体为微针外层壳体1，向内依次叠加的空心圆锥状壳体为微针中间层2（中间层层数可≥1，附图1所示为5层结构），以及最内部的实心圆锥形壳体为内层微针壳体及基底层3，每层微针壁之间紧紧粘连。
实施例2
本实施例提供一种最外层丝素微针壳体由较高浓度降血糖药物胰岛素的溶液与丝素溶液共混后干燥而成，微针中间层为两层结构，微针壳体分别由适中浓度胰岛素溶液与丝素溶液共混后干燥而成，最内层为纯丝素蛋白构成。
微针以丝素蛋白为基材，尖端直径小于10μm，在刺入表皮层后，微针接触到体液由外层向内层逐渐溶胀溶解释放，从载药溶度最高的最外层开始，释药过程中释药量从高到低，可达到缓慢释药的效果。
本实施例提供的多层丝素蛋白复合针壁微针制备过程如下：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至2wt%，与降血糖药物胰岛素的溶液按质量比10:1进行溶液混合，按3 mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于PDMS（聚二甲基硅氧烷模）模具上，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度25℃，相对湿度：60%，干燥15小时。向干燥后的微针片喷雾70%甲醇溶液于微针片背部，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体。
（2）微针中间层的制备：将2.5 wt%丝素蛋白溶液与降血糖药物胰岛素的溶液按质量比20:1共混，加入丝素蛋白质量分数20wt%的结构调节剂乙二醇甲醚共混，所得溶液按2mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度27℃，相对湿度：55%，干燥18小时，获得微针中间层。重复本步骤一次，进一步获得含有两层中间层的丝素蛋白微针。
（3）内层微针壳体及基底层的制备：丝素蛋白溶液加入20 wt/wt%结构调节剂尿素共混，所得溶液按3mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度21℃，相对湿度：56%，干燥24小时，获得内层微针壳体及丝素蛋白基底层。
（4）脱模：将步骤（3）中的多层复合针壁微针轻轻从聚二甲基硅氧烷模具上脱下，即得到载胰岛素复合丝素蛋白的多层针壁微针。
实施例3
本实施例提供一种三层丝素蛋白复合针壁微针，最外层丝素微针壳体由较高浓度布洛芬钠盐的溶液与丝素溶液共混后干燥而成，中间层微针壳体由适中浓度布洛芬钠盐溶液与丝素溶液共混后干燥而成，最内层为纯丝素蛋白构成。该微针由丝素蛋白为基材，尖端直径小于10μm，在刺入表皮层后，微针接触到体液由外层向内层逐渐溶胀溶解释放，从载药溶度最高的最外层开始，释药过程中释药量从高到低，可达到缓慢释药的效果。
本实施例提供的三层丝素蛋白复合针壁微针制备过程如下：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至2.2wt%，与布洛芬钠盐的溶液按质量比10:1溶液混合，按2.8 mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于PDMS（聚二甲基硅氧烷模）模具上，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度26℃，相对湿度：61%，干燥13小时。向干燥后的微针片喷雾85%乙醇溶液于微针片背部，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体。
（2）微针中间层的制备：将2.2 wt%丝素蛋白溶液与布洛芬溶液按质量比20:1共混，加入丝素蛋白质量分数19wt%的结构调节剂甘油共混，所得溶液按2.1mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度27℃，相对湿度：52%，干燥15小时，获得微针中间层。
（3）内层微针壳体及基底层的制备：丝素蛋白溶液加入15 wt/wt%结构调节剂甲酰胺共混，所得溶液按2.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度24℃，相对湿度：59%，干燥20小时，获得内层微针壳体及丝素蛋白基底层。
（4）脱模：将步骤（3）中的多层复合针壁微针轻轻从聚二甲基硅氧烷模具上脱下，即得到载布洛芬钠盐三层复合针壁丝素蛋白微针。
参见附图2，为本实施例提供的三层复合微针在光学显微镜下的照片；
参见附图3，为本实施例提供的三层复合在激光共聚焦显微镜下的截面图片。
实施例4
本实施例提供的复合针壁丝素蛋白微针，其最外层丝素微针壳体由透明质酸的溶液与丝素溶液共混后干燥而成，中间层微针壳体由VEGF（促内皮细胞生长因子）溶液与丝素溶液共混后干燥而成，最内层为纯丝素蛋白构成。该微针由丝素蛋白为基材，尖端直径小于10μm，在刺入表皮层后，微针接触到体液由外层向内层逐渐溶胀溶解释放，从载玻尿酸溶液的最外层开始释放，再逐渐释放VEGF，可达到缓慢释药的效果。
本实施例提供的三层丝素蛋白复合针壁微针制备过程如下：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至2.5wt%，与0.02g/ml透明质酸溶液按质量比10:1共混，按2.3 mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于PDMS（聚二甲基硅氧烷模）模具上，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度30℃，相对湿度：64%，干燥16小时。向干燥后的微针片喷雾85%甲醇溶液于微针片背部，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体。
（2）微针中间层的制备：将1.6 wt%丝素蛋白溶液与0.02mg/ml的VEGF溶液质量比100:1共混，加入丝素蛋白质量分数20wt%的结构调节剂乙二醇乙醚共混，所得溶液按2.4mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度22℃，相对湿度：50%，干燥17小时，获得微针中间层。
（3）内层微针壳体及基底层的制备：丝素蛋白溶液加入17 wt/wt%结构调节剂甲酰胺共混，所得溶液按2.1mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度22℃，相对湿度：57%，干燥18小时，获得内层微针壳体及丝素蛋白基底层。
（4）脱模：将步骤（3）中的多层复合针壁微针轻轻从聚二甲基硅氧烷模具上脱下，即得到载透明质酸、VEGF的三层复合针壁丝素蛋白微针。
实施例5
本实施例提供一种最外层丝素微针壳体由透明质酸溶液浇注后干燥而成，中间层微针壳体为两层结构，其一由VEGF（促内皮细胞生长因子）溶液与透明质酸溶液共混后干燥而成，其二由透明质酸溶液与丝素蛋白溶液共混浇注后干燥形成，最内层为纯丝素蛋白构成。该微针由丝素蛋白为基材，在刺入表皮层后，微针接触到体液由外层向内层逐渐溶胀溶解释放，从载玻尿酸的最外层开始释放，再逐渐释放VEGF和玻尿酸，最内层丝素蛋白组成降低了整个针体的成本，且可达到缓慢释药的效果。
本实施例提供的多层丝素蛋白复合针壁微针制备过程如下：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至2.1wt%，与0.02g/ml透明质酸溶液2:1进行溶液混合，按2 mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于PDMS（聚二甲基硅氧烷模）模具上，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度35℃，相对湿度：63%，干燥17小时。向干燥后的微针片喷雾80%甲醇溶液于微针片背部，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体。
（2）微针中间层的制备：将1.6 wt%丝素蛋白溶液与0.02mg/ml的VEGF溶液按质量比200:1共混以及0.02g/ml透明质酸溶液共混按质量比20:1共混，加入丝素蛋白质量分数16wt%的结构调节剂乙二醇甲醚共混，所得溶液按1.7 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度28℃，相对湿度：54%，干燥18小时，获得微针中间层。
（3）微针中间第二层的制备：将1.7 wt%丝素蛋白溶液与0.02mg/ml透明质酸溶液共混按质量比20:1共混，加入丝素蛋白质量分数14wt%的结构调节剂甘油共混，所得溶液按1.6 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度29℃，相对湿度：58%，干燥16小时，获得微针中间第二层。
（4）内层微针壳体及基底层的制备：丝素蛋白溶液加入20 wt/wt%结构调节剂尿素共混，所得溶液按2.8 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度23℃，相对湿度：57%，干燥19小时，获得内层微针壳体及丝素蛋白基底层。
（5）脱模：将步骤（4）中的多层复合针壁微针轻轻从聚二甲基硅氧烷模具上脱下，即得到载透明质酸、VEGF四层复合针壁丝素蛋白微针。
实施例6
本实施例提供的多层复合针壁丝素蛋白微针，最外层丝素微针壳体由丝素蛋白溶液与胰岛素溶液混合浇注后干燥而成，中间层微针壳体包括两层，其一由丝素蛋白浇注后干燥而成，其二由抗菌多肽溶液与丝素蛋白共混后形成，最内层为纯丝素蛋白构成。该微针由丝素蛋白为基材，尖端直径小于10μm，在刺入表皮层后，微针接触到体液由外层向内层逐渐溶胀溶解释放，从载胰岛素的最外层开始释放，中间层的未载药丝素蛋白溶解溶胀释放后，载少量抗菌多肽的丝素蛋白接触体液后释放，最后最内层丝素蛋白接触体液，可达到缓慢释药的效果。
本实施例提供的多层丝素蛋白复合针壁微针制备过程如下：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至1.7wt%，与胰岛素按质量比15:1溶液混合，按1.7 mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于PDMS（聚二甲基硅氧烷模）模具上，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度25℃，相对湿度：55%，干燥17小时。向干燥后的微针片喷雾88%甲醇溶液于微针片背部，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体。
（2）微针中间第一层的制备：将1.5 wt%丝素蛋白溶液加入20 wt/wt%结构调节剂尿素共混，所得溶液按1.6 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度28℃，相对湿度：54%，干燥15小时，获得微针中间第一层。
（3）微针中间第二层的制备：将1.7 wt%丝素蛋白溶液与抗菌多肽共混，加入丝素蛋白质量分数20wt%的结构调节剂甘油共混，所得溶液按1.6 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）形成的微针外层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度27℃，相对湿度：57%，干燥16小时，获得微针中间第二层。
（4）内层微针壳体及基底层的制备：丝素蛋白溶液加入15 wt/wt%结构调节剂尿素共混，所得溶液按2.6 mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在小于90 kPa真空度条件下真空脱气泡后，恒温恒湿干燥，温度22℃，相对湿度：56%，干燥18小时，获得内层微针壳体及丝素蛋白基底层。
（5）脱模：将步骤（4）中的多层复合针壁微针轻轻从聚二甲基硅氧烷模具上脱下，即得到载胰岛素、抗菌多肽多层复合针壁丝素蛋白微针。
参见附图4，为本实施例提供的载有不同药物（A为载胰岛素，B为抗菌多肽）的复合针壁微针的药物释放曲线图。

Claims (5)

1.一种多层复合针壁丝素蛋白微针的制备方法，以家蚕丝为原料，依次经过脱胶、溶解、透析获得丝素蛋白溶液，其特征在于再进行如下步骤：
（1）微针外层壳体的制备：将丝素蛋白溶液浓度调节至1.5～3.0 wt%，与按所需载药量的药物进行溶液混合；按2.0～3.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列涂覆于模具上，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时；向干燥后的微针片喷雾固化诱导剂于微针片背部，所述的固化诱导剂包括体积浓度70～90%的甲醇或乙醇的水溶液，经挥发后诱导丝素蛋白形成不溶于水的微针壳体；
（2） 微针中间层的制备：将药物按所需载药量加入到浓度为1.5～3.0 wt%的丝素蛋白溶液和浓度为10～20 wt/wt%的结构调节剂中共混，所述的结构调节剂包括尿素、乙二醇甲醚、甘油、乙二醇乙醚、甲酰胺；所得共混溶液按1.0～2.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（1）得到的微针外层壳体中，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时，得到微针中间层；
（3）内层微针壳体及基底层的制备：将浓度为10～20wt/wt%的结构调节剂加入到丝素蛋白溶液中共混，所得共混溶液按1.0～3.5mg丝素蛋白干重每15*15阵列浇注于步骤（2）形成的微针中间层壳体中，在真空度小于90 kPa的条件下真空脱气泡后，置于温度为20～37℃，相对湿度为55%～65%的恒温恒湿条件下干燥处理12～24小时，得到内层微针壳体及丝素蛋白基底层；
（4）脱模：将步骤（3）中的多层复合针壁微针从模具上脱下，得到一种多层复合针壁微针。
2.根据权利要求1所述的一种多层复合针壁丝素蛋白微针的制备方法，其特征在于：重复步骤（2）1～4次，得到含有多层中间层的丝素蛋白微针。
3.根据权利要求1所述的一种多层复合针壁丝素蛋白微针的制备方法，其特征在于：所述的药物包括布洛芬、阿霉素、玻尿酸、阿司匹林、胰岛素、酶、疫苗、免疫蛋白、生长激素、抗菌多肽、肉毒素。
4.按权利要求1制备方法得到的一种多层复合针壁丝素蛋白微针，微针针体为分层结构，包括外层壳体、中间层及内层微针壳体及基底层构成。
5.根据权利要求4所述的一种多层复合针壁丝素蛋白微针，其特征在于：所述的中间层为1～5层。
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