CN113750079A - 一种双层微针贴片及其制备方法 - Google Patents
一种双层微针贴片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113750079A CN113750079A CN202111018682.5A CN202111018682A CN113750079A CN 113750079 A CN113750079 A CN 113750079A CN 202111018682 A CN202111018682 A CN 202111018682A CN 113750079 A CN113750079 A CN 113750079A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- layer
- needle body
- double
- microneedle
- microneedle patch
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 56
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 32
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 24
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 24
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 20
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 20
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 20
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 20
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 20
- XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N methyl vinyl ether Chemical compound COC=C XJRBAMWJDBPFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 20
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 20
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 20
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 19
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 claims description 18
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 18
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 18
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 16
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 16
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 claims description 10
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 claims description 10
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 10
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 10
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 10
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 6
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000007790 scraping Methods 0.000 claims description 4
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 3
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 101710145505 Fiber protein Proteins 0.000 claims description 2
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 claims description 2
- 229920001872 Spider silk Polymers 0.000 claims description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003090 carboxymethyl hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229960005097 diphtheria vaccines Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 229920005594 polymer fiber Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002766 tetanus vaccines Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 32
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 32
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 32
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 22
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 22
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 12
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 12
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 6-[4,6-dihydroxy-5-(2-hydroxyethoxy)-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxymethyl)-5-(2-hydroxypropoxy)oxane-3,4-diol Chemical compound CC(O)COC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OCCO)C(O)OC1CO RFRMMZAKBNXNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- -1 polydimethylsiloxane Polymers 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 229940124873 Influenza virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229940124861 Rabies virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007052 brain toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000976 cerebrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/08—Clostridium, e.g. Clostridium tetani
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/085—Staphylococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0053—Methods for producing microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种双层微针贴片,其特征在于,所述双层微针贴片包括背衬和针体,所述针体从外到内依次包括速溶外层针体和速溶内层针体,所述速溶外层针体包括纤维素类材料、高分子纤维蛋白、保护剂和第一药物/疫苗,所述速溶内层针体包括水溶性高分子聚合物和第二药物/佐剂;其中,第一药物相同或不同。本发明提供的双层微针贴片实现了疫苗/药物的分层差速释放,有利于满足用药需求的顺序递送,此外该双层微针贴片在单一针体中增加了可载内容物的种类,有利于不相容药物的共同递送。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域,具体涉及一种双层微针贴片的制备方法。
背景技术
皮肤是人体最大的器官,存在着丰富的抗原提呈细胞(APCs),其皮内APCs含量远比肌肉丰富,因而经皮免疫比肌肉注射所需的抗原量更少,被视为一个具有独特免疫功能并与整个免疫系统密切相关的组织器官。近年来,以皮肤为免疫靶点的疫苗接种一直是临床的研究热点。皮肤的角质层屏障限制了蛋白及基因等生物大分子类疫苗的经皮递送。微针能够刺破角质层屏障,建立药物经皮递送的可逆通道,是一种理想的疫苗经皮递送载体。此外,微针本身可作为一种“机械性佐剂”,通过皮肤局部细胞微创释放相应因子来增强机体的免疫应答,对免疫力低下的老年人及存在免疫耐受的孕妇等意义重大。且微针便于存储运输,有望减少冷链的使用,可实现微痛无痛、自主、经济且环保的疫苗接种。
疫苗接种是目前预防、控制传染病最经济且最有效的措施。疫苗佐剂的使用能够提高机体对抗原的适应性免疫应答。但实际应用过程中,往往需要先注射佐剂再给予抗原,或者某些佐剂的存在会影响抗原的活性,极大程度上影响了疫苗接种的有效性和便利性。此外,如铝佐剂还存在皮下或肌肉注射会产生肉芽肿,大量注射易引发脑毒性等问题。在本发明之前,中国发明专利CN 104707241A公开了一种两段式微针阵列,可实现载药外壳与针体的快速分离,从而减少微针操作时间,为不易控制的给药对象带来方便。但是这种设计导致针体载药量相对较小,对于用药量高的病症并不适用。中国发明专利CN 108392728A公开了一种丝素蛋白多层复合微针的制备方法,通过对每层丝素蛋白结构调整,改变各层丝素蛋白的结晶结构,达到不同释放速度或不同药物装载。但其丝素蛋白结构调整过程复杂,制备方法繁琐,成本较高,不利于产业化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双层微针贴片及其制备方法,本发明提供的双层微针贴片实现了疫苗/药物的分层差速释放,有利于满足用药需求的顺序递送,此外该双层微针贴片在单一针体中增加了可载内容物的种类,有利于不相容药物的共同递送。
本发明提供如下技术方案:
一种双层微针贴片,所述双层微针贴片包括背衬和针体,所述针体从外到内依次包括速溶外层针体和速溶内层针体,所述速溶外层针体包括纤维素类材料、高分子纤维蛋白、保护剂和第一药物/疫苗,所述速溶内层针体包括水溶性高分子聚合物和第二药物/佐剂;其中,第一药物与第二药物相同或不同。
本发明提供的双层微针贴片的目的在于实现内外层不同内容物的装载或内容物的不同速率释放。尤其适用于疫苗/佐剂体系的经皮递送。通过缓释外层装载抗原物质,速溶内层装载佐剂,提供一种制备简便、疫苗递送效率高、佐剂用量少、具有长期稳定性且机械性能良好的微创微痛双层微针贴片。
所述缓释外层针体中:所述纤维素类材料、所述高分子纤维蛋白、所述保护剂和所述第一药物/所述疫苗的质量配比为(0.2-2):(1-10):(5-20):(0.1-50);所述速溶内层针体中:所述水溶性高分子聚合物和所述第二药物/所述佐剂的质量配比为(10-100):(5-50)。
优选地,所述缓释外层针体中的纤维素类材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
优选地,所述缓释外层针体中的高分子纤维蛋白选自蛛丝蛋白、蚕丝素蛋白中的一种或多种。
优选地,所述缓释外层针体中还包括保护剂;所述保护剂选自甘露醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、甘氨酸或精氨酸中的一种或多种。
优选地,所述速溶内层针体中的水溶性高分子聚合物选自透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或聚乙烯醇中的一种或多种。
优选地,所述背衬由质量分数10%~80%高分子聚合物组成。所述高分子聚合物选自支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
优选地,所述疫苗包括但不限制于流感病毒疫苗、金黄色葡萄球菌疫苗、新型冠状病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、卡介苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、出血热疫苗。
优选地,所述佐剂包括但不限制于铝盐、MF59、AS03、脂质体、细胞因子。
优选地,所述第一药物和第二药物为治疗性药物或预防性药物:所述第一药物和第二药物包含但不限于镇痛药、麻醉药、降糖药、甾体类抗炎药。
在本发明中,所述双层微针贴片由一个或多个0.5-4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36-324根微针,每根微针的高度在100-1000微米之间,针尖直径在1-10微米之间。
按照本发明的另一方面,提供了一种上文所述的双层微针贴片的制备方法,所述方法包括下列步骤:(1)配制缓释外层针体聚合物溶液,将纤维素类材料、高分子纤维蛋白、保护剂和疫苗/药物溶液混合得到混合溶液,将该混合溶液注入微针模具中,通过离心使混合溶液填满整个微针模具,刮去多余的聚合物溶液,干燥;(2)配制速溶内层针体聚合物溶液,将水溶性高分子聚合物及佐剂/药物溶液混合得到混合溶液,将该混合溶液再一次注入微针模具中,通过离心使混合溶液填满整个微针模具,刮去多余的聚合物溶液,干燥;(3)配制背衬聚合物溶液,将该聚合物溶液注入微针模具中,通过离心使背衬聚合物溶液填满模具背衬部分,干燥后从模具上剥离该微针,得到双层微针贴片。
优选地,所述步骤(1)缓释外层针体聚合物溶液中,所述纤维素类材料、所述高分子纤维蛋白、所述保护剂和所述疫苗/药物的质量配比为:(0.2-2):(1-10):(5-20):(0.1-50)。
优选地,所述步骤(2)速溶内层针体聚合物溶液中,所述水溶性高分子聚合物和所述佐剂/药物的质量配比为:(10-100):(5-50)。
优选地,所述步骤(3)中背衬聚合物溶液的质量分数为10~80%。
优选地,所述步骤(1)的离心速度为1000~10000rpm,离心时间为1~30min。干燥时间为1~12h。
优选地,所述步骤(2)的离心速度为1000~10000rpm,离心时间为1~30min。干燥时间为1~12h。
优选地,所述步骤(3)的离心速度为1000~5000rpm,离心时间为1~10min。干燥时间为24~72h。
本发明微针贴片的制备环境条件是2-8℃或室温下制备,湿度维持在0%-60%之间。
由所述方法制备得到的双层微针疫苗贴片也属于本发明的保护范围。
总体而言,通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比,具有以下优点:
(1)本发明提供的双层微针贴片,其背衬、外层缓释针体、速溶内层针体材料均为药典中批准使用的药用辅料,安全性高,具有实现临床转化的应用前景。
(2)本发明中提供的双层微针贴片由三步离心法制备得到,制备方法简便,仅针体载药,不会引起活性物质的浪费。使用时,贴片背衬可被移除,针体留在皮肤内,给药过程较短,且不影响美观,病人依从性较高。
(3)本发明中提供的双层微针贴片可通过更低剂量的佐剂和抗原获得更强效的免疫效果。其占用体积小,运输方便,常温下保存时间较液态疫苗长。
(4)本发明提供的双层微针贴片实现了疫苗/药物的分层差速释放,有利于满足用药需求的顺序递送。此外该双层微针贴片在单一针体中增加了可载内容物的种类,有利于不相容药物的共同递送。本发明提供的双层微针贴片具有良好的机械性能和良好的长期稳定性,制备工艺简单,生产成本低廉,有利于产业化进入临床。
附图说明
图1是本发明双层微针贴片的制备流程示意图。
图2提供的是双层微针贴片的实物光镜图。
图3提供的是双层微针贴片的共聚焦显微镜下双层结构图。
图4是本发明制备的双层微针贴片的体外猪皮穿刺能力图。
图5是本发明制备的双层微针贴片内外层的体外释放曲线。
图6是实施例1中双层微针贴片的小鼠体内免疫抗体IgG(i)、IgG1(ii)、IgG2a(iii)的图。
图7是实施例1中双层微针贴片的小鼠体内多次免疫后脾脏中(i)CD3+、(ii)CD4+、(iii)CD8+T细胞含量图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和说明书附图对本发明作进一步说明。
实施例1
本实施例提供了一种双层微针贴片的制备方法并考察了该双层微针贴片的小鼠体内免疫效果,包括:
1、配制缓释外层针体聚合物溶液:将羧甲基纤维素钠、蚕丝丝素蛋白、蔗糖和OVA模式抗原以质量配比1:5:10:50混合得到混合溶液a。
2、配制速溶内层针体聚合物溶液:将透明质酸钠和氢氧化铝佐剂以质量配比50:5混合得到混合溶液b。
3、配制背衬聚合物溶液:取40%质量分数的聚乙烯醇溶于水,混匀得到混合溶液c。
4、双层微针制备:先将混合溶液a注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。取出该PDMS微针阵列模具,注入混合溶液b,接着,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。最后将c溶液注入PDMS微针阵列模具以4000rpm离心5分钟,形成背衬后取出。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥24h,即得到含模式抗原OVA和氢氧化铝佐剂的双层微针贴片。
5、小鼠体内免疫效果考察:取20g左右的Balb/c小鼠若干只,剃毛器加脱毛膏除去背部毛发,观察24h后选取背部无红肿损伤的小鼠进行试验。使用三溴乙醇将其麻醉,并进行免疫给药。分为空白对照组(Control):仅进行麻醉和剃毛。铝佐剂-OVA微针给药组(Al-OVA-MNs):小鼠麻醉后每只给予一片上述双层微针贴片。皮内注射OVA+铝佐剂组(Al-OVA-SC):小鼠麻醉后每只皮内注射与微针等量OVA和100倍含量铝佐剂的溶液。分别于第0天、10天、20天进行免疫,分别取血清使用Elisa双夹心法检测anti-OVA IgG,IgG1和IgG2a的浓度。使用Elisa(双抗体夹心法)检测血清中anti-OVA IgG、IgG1和IgG2a含量的方法如下:
1)将OVA溶解在包被液中配置成10μg/mL的溶液,以50μL/孔铺在96孔板后用封板膜密封,于4℃过夜;
2)除去包被液,每孔加入200μL封闭液,37℃孵育2小时;
3)用稀释液将血清样品稀释5倍,将稀释好的样品以50μL/孔加入ELISA板,37℃孵育1h,使用200μL洗涤液清洗3次;
4)使用稀释液以1:5000稀释HRP标记抗体(anti-OVA IgG、IgG1、IgG2a),每孔加入50~100μL稀释后的抗体,37℃孵育1h,洗涤液清洗3次,每孔加入双组分TMB底物100μL,室温下避光反应15min;
5)直接加入50μL/孔终止液,迅速在450nm波长下测定O.D.吸光值。
上述双层微针贴片的制备流程示意图如图1所示,实物光镜图如图2所示,共聚焦显微镜下双层结构图如图3所示,体外猪皮穿刺能力图如图4所示,内外层的体外释放曲线如图5所示。
在本实施例中,羧甲基纤维素钠可以替换成或再包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
在本实施例中,蚕丝丝素蛋白可以替换成蛛丝蛋白。
在本实施例中,蔗糖可以替换成或再包括海藻糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、甘氨酸、精氨酸中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,氢氧化铝可以替换成或再包含MF59、AS03、脂质体、细胞因子中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
如图6和图7所示,本实施例中,经过3次免疫后,微针给药组小鼠以更低的佐剂含量达到了与皮下注射相当的抗体含量,且微针免疫组小鼠脾脏中CD3+、CD4+T淋巴细胞数量均显著高于对照和皮下注射组,说明微针给药可以促进免疫细胞的生成及增殖分化,且能有效诱导体液免疫的进行。
实施例2
本实施例提供了一种双层微针贴片的制备方法,包括:
1、配制缓释外层针体聚合物溶液:将羧甲基纤维素钠、蚕丝丝素蛋白、蔗糖和OVA模式抗原以质量配比0.5:2:15:5混合得到混合溶液a。
2、配制速溶内层针体聚合物溶液:将透明质酸钠和氢氧化铝佐剂以质量配比20:25混合得到混合溶液b。
3、配制背衬聚合物溶液:取10%质量分数的聚乙烯醇溶于水,混匀得到混合溶液c。
4、双层微针制备:先将混合溶液a注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。取出该PDMS微针阵列模具,注入混合溶液b,接着,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。最后将c溶液注入PDMS微针阵列模具以4000rpm离心5分钟,形成背衬后取出。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥24h,即得到含模式抗原OVA和氢氧化铝佐剂的双层微针贴片。
在本实施例中,羧甲基纤维素钠可以替换成或再包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
在本实施例中,蚕丝丝素蛋白可以替换成蛛丝蛋白。
在本实施例中,蔗糖可以替换成或再包括海藻糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、甘氨酸、精氨酸中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,氢氧化铝可以替换成或再包含MF59、AS03、脂质体、细胞因子中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
实施例3
本实施例提供了一种双层微针贴片的制备方法,包括:
1、配制缓释外层针体聚合物溶液:将羧甲基纤维素钠、蚕丝丝素蛋白、蔗糖和OVA模式抗原以质量配比2:10:20:30混合得到混合溶液a。
2、配制速溶内层针体聚合物溶液:将透明质酸钠和氢氧化铝佐剂以质量配比80:50混合得到混合溶液b。
3、配制背衬聚合物溶液:取60%质量分数的聚乙烯醇溶于水,混匀得到混合溶液c。
4、双层微针制备:先将混合溶液a注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。取出该PDMS微针阵列模具,注入混合溶液b,接着,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。最后将c溶液注入PDMS微针阵列模具以4000rpm离心5分钟,形成背衬后取出。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥24h,即得到含模式抗原OVA和氢氧化铝佐剂的双层微针贴片。
在本实施例中,羧甲基纤维素钠可以替换成或再包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
在本实施例中,蚕丝丝素蛋白可以替换成蛛丝蛋白。
在本实施例中,蔗糖可以替换成或再包括海藻糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、甘氨酸、精氨酸中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,氢氧化铝可以替换成或再包含MF59、AS03、脂质体、细胞因子中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
实施例4
本实施例提供了一种双层微针贴片的制备方法,包括:
1、配制缓释外层针体聚合物溶液:将羧甲基纤维素钠、蚕丝丝素蛋白、蔗糖和OVA模式抗原以质量配比0.2:1:5:50混合得到混合溶液a。
2、配制速溶内层针体聚合物溶液:将透明质酸钠和氢氧化铝佐剂以质量配比100:5混合得到混合溶液b。
3、配制背衬聚合物溶液:取30%质量分数的聚乙烯醇溶于水,混匀得到混合溶液c。
4、双层微针制备:先将混合溶液a注入定制的聚二甲基硅氧烷(PDMS,Sylgard184)微针阵列模具中,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。取出该PDMS微针阵列模具,注入混合溶液b,接着,将该PDMS微针阵列模具以5000rpm离心10分钟,使其被完全填满后取出,刮去多余的预混溶液。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥2h。最后将c溶液注入PDMS微针阵列模具以4000rpm离心5分钟,形成背衬后取出。将该PDMS微针阵列模具置于硅胶干燥器内,室温下干燥24h,即得到含模式抗原OVA和氢氧化铝佐剂的双层微针贴片。
在本实施例中,羧甲基纤维素钠可以替换成或再包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种。
在本实施例中,蚕丝丝素蛋白可以替换成蛛丝蛋白。
在本实施例中,蔗糖可以替换成或再包括海藻糖、甘露醇、乳糖、麦芽糖、甘氨酸、精氨酸中的一种或多种。
在本实施例中,OVA模式抗原可替换成流感病毒抗原、金黄色葡萄球菌抗原、新型冠状病毒抗原、狂犬病毒抗原、破伤风抗原、白喉抗原、出血热抗原中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,氢氧化铝可以替换成或再包含MF59、AS03、脂质体、细胞因子中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
在本实施例中,透明质酸钠可以替换为或再包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的一种或多种。
在本实施例中,聚乙烯醇可以替换为或再包括支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
Claims (10)
1.一种双层微针贴片,其特征在于,所述双层微针贴片包括背衬和针体,所述针体从外到内依次包括速溶外层针体和速溶内层针体,所述速溶外层针体包括纤维素类材料、高分子纤维蛋白、保护剂和第一药物/疫苗,所述速溶内层针体包括水溶性高分子聚合物和第二药物/佐剂;其中,第一药物与第二药物相同或不同。
2.根据权利要求1所述的双层微针贴片,其特征在于,所述缓释外层针体中:所述纤维素类材料、所述高分子纤维蛋白、所述保护剂和所述第一药物/所述疫苗的质量配比为(0.2-2):(1-10):(5-20):(0.1-50);所述速溶内层针体中:所述水溶性高分子聚合物和所述第二药物/所述佐剂的质量配比为(10-100):(5-50)。
3.根据权利要求1所述的双层微针贴片,其特征在于,所述缓释外层针体中的纤维素类材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述缓释外层针体中的高分子纤维蛋白选自蛛丝蛋白、蚕丝素蛋白中的一种或多种;所述保护剂选自甘露醇、海藻糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、甘氨酸或精氨酸中的一种或多种;
所述速溶内层针体中的水溶性高分子聚合物选自透明质酸、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或聚乙烯醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的双层微针贴片,其特征在于,所述疫苗选自如下中任一种或多种:流感病毒疫苗、金黄色葡萄球菌疫苗、新型冠状病毒疫苗、狂犬病毒疫苗、卡介苗、破伤风疫苗、白喉疫苗、出血热疫苗;
所述第一药物和第二药物为治疗性药物或预防性药物:所述第一药物和第二药物选自如下中任一种或多种:镇痛药、麻醉药、降糖药、甾体类抗炎药;
所述佐剂选自如下中任一种或多种:铝盐、MF59、AS03、脂质体、细胞因子。
5.根据权利要求1所述的双层微针贴片,其特征在于,所述背衬由质量分数10%~80%高分子聚合物组成;
所述高分子聚合物选自支链淀粉、聚乳酸、聚乙醇酸、聚氧化乙烯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚(甲基乙烯基醚/马来酸)半酯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
6.一种权利要求1-5任一所述的双层微针贴片的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
1)配制缓释外层针体聚合物溶液,将纤维素类材料、高分子纤维蛋白、保护剂和疫苗/第一药物溶液混合得到混合溶液,将该混合溶液注入微针模具中,通过离心使混合溶液填满整个微针模具,刮去多余的聚合物溶液,干燥;
2)配制速溶内层针体聚合物溶液,将水溶性高分子聚合物及佐剂/第二药物溶液混合得到混合溶液,将该混合溶液再一次注入微针模具中,通过离心使混合溶液填满整个微针模具,刮去多余的聚合物溶液,干燥;
3)配制背衬聚合物溶液,将该聚合物溶液注入微针模具中,通过离心使背衬聚合物溶液填满模具背衬部分,干燥后从模具上剥离该微针,得到双层微针贴片。
7.根据权利要求6所述的双层微针贴片的制备方法,其特征在于,所述步骤1)缓释外层针体聚合物溶液中,所述纤维素类材料、所述高分子纤维蛋白、所述保护剂和所述疫苗/药物的质量配比为:(0.2-2):(1-10):(5-20):(0.1-50);所述步骤1)的离心速度为1000~10000rpm,离心时间为1~30min;所述步骤1)的干燥时间为1~12h。
8.根据权利要求6所述的双层微针贴片的制备方法,其特征在于,所述步骤2)速溶内层针体聚合物溶液中,所述水溶性高分子聚合物和所述佐剂/药物的质量配比为:(10-100):(5-50);所述步骤2)的离心速度为1000~10000rpm,离心时间为1~30min;所述步骤2)的干燥时间为1~12h。
9.根据权利要求6所述的双层微针贴片的制备方法,其特征在于,所述步骤3)背衬聚合物溶液的质量分数为10~80%;所述步骤3)的离心速度为1000~5000rpm,离心时间为1~10min;所述步骤3)的干燥时间为24~72h。
10.根据权利要求6-9中任一所述的双层微针贴片的制备方法,其特征在于,所述微针模具满足如下条件:利用所述微针模具制备得到的双层微针贴片由一个或多个0.5-4平方厘米阵列组合而成,其中每平方厘米含36-324根微针,每根微针的高度在100-1000微米之间,针尖直径在1-10微米之间。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111018682.5A CN113750079B (zh) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 一种双层微针贴片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111018682.5A CN113750079B (zh) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 一种双层微针贴片及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113750079A true CN113750079A (zh) | 2021-12-07 |
CN113750079B CN113750079B (zh) | 2024-05-10 |
Family
ID=78792367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111018682.5A Active CN113750079B (zh) | 2021-09-01 | 2021-09-01 | 一种双层微针贴片及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113750079B (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114393764A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-04-26 | 南京工业大学 | 一种基于双向拉伸技术的超细微针贴片制作方法 |
CN114732800A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-07-12 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于特应性皮炎的炎症响应性微针贴片的制备方法 |
CN115475138A (zh) * | 2022-10-10 | 2022-12-16 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种可分离并具有双层结构的可溶性微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115920222A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-07 | 成都柔电云科科技有限公司 | 微针及其制备方法、微针贴片及其制备方法 |
WO2023120858A1 (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들의 제조방법 |
CN115475138B (zh) * | 2022-10-10 | 2024-09-03 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种可分离并具有双层结构的可溶性微针贴片及其制备方法和应用 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012090767A (ja) * | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Bioserentack Co Ltd | ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性3層マイクロニードル・アレイ・パッチ |
CN104338235A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-02-11 | 清华大学 | 一种叠层式微针系统及其制备方法 |
CN108310618A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-24 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 |
CN108392728A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-14 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白多层复合微针及其制备方法 |
US20190117561A1 (en) * | 2016-03-07 | 2019-04-25 | Research Business Foundation Sungkyunkwan University | Self-assembled nanoparticle releasing soluble microneedle structure and preparation method therefor |
CN208990042U (zh) * | 2018-02-12 | 2019-06-18 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白微针 |
WO2021047628A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 一种缓释微针贴片及其制备方法 |
-
2021
- 2021-09-01 CN CN202111018682.5A patent/CN113750079B/zh active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012090767A (ja) * | 2010-10-27 | 2012-05-17 | Bioserentack Co Ltd | ワクチン抗原表皮デリバリー用溶解性3層マイクロニードル・アレイ・パッチ |
CN104338235A (zh) * | 2014-10-28 | 2015-02-11 | 清华大学 | 一种叠层式微针系统及其制备方法 |
US20190117561A1 (en) * | 2016-03-07 | 2019-04-25 | Research Business Foundation Sungkyunkwan University | Self-assembled nanoparticle releasing soluble microneedle structure and preparation method therefor |
CN108310618A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-24 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 |
CN108392728A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-14 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白多层复合微针及其制备方法 |
CN208990042U (zh) * | 2018-02-12 | 2019-06-18 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白微针 |
WO2021047628A1 (zh) * | 2019-09-12 | 2021-03-18 | 中科微针(北京)科技有限公司 | 一种缓释微针贴片及其制备方法 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023120858A1 (ko) * | 2021-12-20 | 2023-06-29 | 주식회사 페로카 | 마이크로니들의 제조방법 |
CN114393764A (zh) * | 2022-01-14 | 2022-04-26 | 南京工业大学 | 一种基于双向拉伸技术的超细微针贴片制作方法 |
CN114732800A (zh) * | 2022-04-07 | 2022-07-12 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种用于特应性皮炎的炎症响应性微针贴片的制备方法 |
CN115475138A (zh) * | 2022-10-10 | 2022-12-16 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种可分离并具有双层结构的可溶性微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115475138B (zh) * | 2022-10-10 | 2024-09-03 | 中国医学科学院生物医学工程研究所 | 一种可分离并具有双层结构的可溶性微针贴片及其制备方法和应用 |
CN115920222A (zh) * | 2022-11-29 | 2023-04-07 | 成都柔电云科科技有限公司 | 微针及其制备方法、微针贴片及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113750079B (zh) | 2024-05-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113750079B (zh) | 一种双层微针贴片及其制备方法 | |
CN102000020B (zh) | 新型可降解聚合物微针贴剂及其制备方法 | |
Chen et al. | Fully embeddable chitosan microneedles as a sustained release depot for intradermal vaccination | |
Ye et al. | Polymeric microneedles for transdermal protein delivery | |
Li et al. | Dissolving microneedle arrays with optimized needle geometry for transcutaneous immunization | |
TWI554289B (zh) | 鑲嵌式經皮藥物釋放貼片及其製造方法 | |
EP2327419B1 (en) | Microneedle device for enhancing the efficacy of influenza vaccine by using microneedle device | |
Moniz et al. | Marine polymeric microneedles for transdermal drug delivery | |
JP5472770B2 (ja) | 短時間溶解型マイクロニードル | |
ES2478623T3 (es) | Perforador de solución sólido que contiene partículas de medicamentos y/o partículas adsorbentes de medicamentos | |
TWI528975B (zh) | 微針經皮傳輸裝置及應用其之微針經皮傳輸方法 | |
Zhu et al. | Transcutaneous immunization via rapidly dissolvable microneedles protects against hand-foot-and-mouth disease caused by enterovirus 71 | |
JPWO2014142135A1 (ja) | マイクロニードルパッチ | |
KR20140143216A (ko) | 백신의 구강점막 전달용인 용해성 미세바늘 어레이 | |
CN104027324A (zh) | 一种可溶性微针疫苗贴片及其制备方法 | |
KR20100098406A (ko) | 체표 적용 제제 및 체표 적용 제제 보유 시트 | |
CN101745177A (zh) | 一次性使用并拥有自身动力的给药装置 | |
US11844920B2 (en) | Microneedle immunotherapeutic multi-component system and a method for vaccination | |
CN113874065A (zh) | 用于皮肤和非皮肤药物递送的具有底切特征的微针阵列 | |
CN112023033A (zh) | 一种同时实现卡介苗接种及其诊断的两段式微针阵列药贴及其制备方法 | |
Cao et al. | Sustained release of insulin from silk microneedles | |
CN110840823B (zh) | 一种传递体复合自溶微针及其制备方法 | |
Ling et al. | Self‐Healing Porous Microneedles Fabricated Via Cryogenic Micromoulding and Phase Separation for Efficient Loading and Sustained Delivery of Diverse Therapeutics | |
CN110680911B (zh) | 一种乙脑疫苗可溶性微针贴及其制备方法 | |
Chakraborty et al. | Current Status of Microneedle Array Technology for Therapeutic Delivery: From Bench to Clinic |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |