CN114712696A - 一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种三段式持续给药聚合物微针的制备方法，首先使用热压印成型工艺制备不溶性微针主体，其次令包含可溶性聚合物基材以及药物溶液的复合溶液流入微针主体预留槽内，在模具中使其干燥，之后通过热压成型工艺制备微针基底层，最终在基底层上布置实现连续给药功能的含药脱脂棉片，得到一种具有穿刺导流段、快速释药段以及药物供给段的聚合物微针。本发明可以在不增大针体体积的前提下实现载药量的大幅提高。同时，快速释药段可以在微针刺入后及时释放药物。本发明利用热压印成型工艺制备不溶性微针针尖、针芯与基底，工艺操作简便，加工精度高，能够一定程度上缩短制备周期，提高良品率。

Description

一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法
技术领域
本发明涉及一种医疗用微针给药系统，尤其涉及三段式持续给药聚合物微针的制备方法。
背景技术
微针是一种较新的透皮给药剂型，一般由一组50-2500μm长的针尖排列在基座上组成，通过刺透皮肤角质层达到微创无痛的给药目的。目前从材料角度分类，微针主要分为硅、金属或聚合物微针。由于聚合物微针具有良好的生物相容性、生物可降解性、低毒性、低加工成本以及足够的强度，有望替代硅和金属微针，极具开发潜力。目前，聚合物微针大多采用单一型。虽然单一型聚合物微针具有生物相容性好，制作工艺简单的优点，且克服了一些药物口服无法吸收以及外敷效果不佳的缺点，但在实际使用以及载药量方面仍有不足。
在本专利申请前，中国发明专利(CN110870943A)公开了一种可植入型两段式微针贴片及其制备方法，用生物可降解不溶于水的高分子材料经注模、真空、加热后制成上段针尖，用水溶性高分子材料经真空、干燥后制成下段一体式基座，再通过拼接、冷却后形成针尖难溶于水、基座易溶于水的两段式微针。中国发明专利(CN104707241A)公开了一种两段式微针阵列及其制备方法，将药物溶液加入模板后冷却静置，再加入可溶性高分子材料溶液经静置后制成上段针尖，用不可溶的生物可降解高分子材料经真空、高温干燥后制作下段一体式基座，再通过拼接、静置、真空干燥后形成针尖易溶于水、基座难溶于水的两段式微针。上述两种微针成功实现了多段结构，能够顺利刺破表皮。但是上述两种微针均通过拼接手段实现两段式结构，其制备过程繁琐且易受外来因素影响。
中国发明专利(CN112023033A)公开了一种同时实现卡介苗接种及其诊断的两段式微针阵列药贴及其制备方法，通过将含卡介苗的可溶性高分子溶液倒入微针尖端凹槽模具中离心、冷冻干燥以在微针尖端凹槽模具中形成可溶性载药微针尖端，再将微针支撑端凹槽模具对准放在冷冻干燥后的微针尖端凹槽模具上方，向微针支撑端凹槽模具中倒入预聚合的不溶性微针支撑端的制备材料溶液，室温干燥，得到微针阵列。这种分段微针制备方法克服了拼接针体的弊端，但是模具的对接同样存在误差，且由于载药量限制，可载药物种类较为单一。
发明内容
本发明针对现阶段的各型聚合物微针存在的不足，提供了一种制备多段式聚合物微针的方法，该制备方法不仅可以在微针内同时高剂量搭载不同种类的药物，而且其工艺操作简单，微加工精度高，简化了加工流程，极大提高了制备效率。
本发明采用的技术方案为一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
步骤(1)微针穿刺导流段的制备：采用热压成型，在模具上涂抹脱模剂，室温干燥后将其置于热压设备模架上；将聚合物物料放置在模具上；将模具与物料在真空烘箱中加热到150～200℃，调节压力1.0MPa，使熔化的聚合物物料在真空条件下填充模具；调节温度至80～220℃，调节压力至5.0～10.0MPa，进行10分钟的热压成型以确保结构的准确性；自加载后保压60～120s后降温，直到聚合物物料和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，去除多余材料，即可获得穿刺导流段微针半成品，该一阶段微针半成品为箭头型单体微针。
步骤(2)快速释药段的制备：将步骤(1)得到的一阶段微针半成品连同模具一并取出，移除上模具；将配置好的可溶性药物-透明质酸钠溶液倒入移除上模具后下模具与一阶段微针半成品间的预留槽中，在温度为30～80℃的鼓风条件下干燥处理2～5h直至完全干燥，去除多余材料，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针半成品，该二阶段微针半成品仍为相互分离的单体结构。
步骤(3)基底层的制备：采用热压成型，将步骤(2)得到的二阶段微针半成品连同模具针尖朝上倒置于聚合物片材上，将其放置到热压印设备的上下模架之间，并将其加热到70～140℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为2.0～5.0MPa，进行5分钟的热压成型以使微针半成品与基底层稳固连接；自加载后保压30～90s后降温，直到聚合物片材和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针制品。
步骤(4)药物供给段的制备：将步骤(3)得到的微针制品针尖朝上水平放置，将经过处理、切割的医用脱脂棉片置于配置好的药物溶液中，浸泡吸收30分钟；将吸收完成的脱脂棉片取出悬空静置10分钟以使其不会滴落药液，最后将其安放在微针制品的基底层上，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段以及药物供给段的聚合物微针。
所述的模具由两部分组成，通过下模具与上模具的组合使用可以制备出箭头型微针半成品，在此基础上移除上模具，单独使用下模具可以制备出圆锥型微针半成品。
所述的热压印工艺是将模具和聚合物物料放置到热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物物料加热到热压印温度70～200℃，使物料熔化；加载使熔化的聚合物物料压入到模具中，调节温度80～220℃，调节压力0～10MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压30～120s后降温，直到聚合物物料和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得聚合物制品。
所述的微针阵列制备过程首先通过热压印工艺制备微针主体部分即穿刺导流段，在此基础上通过干燥手段制备可溶性的快速释药段，最终通过热压印工艺制备基底层。
所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中透明质酸钠溶液的质量分数为20％～40％。
所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中可溶性药物的质量分数根据所需载药量进行调整。
所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液的干燥温度为30～80℃，干燥时间为2～5h。
所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中可溶性药物的种类为地西泮、苯巴比妥、安痛定、杜冷丁、吗啡、氨茶碱、甲氧氯普胺、阿托品、苯唑西林(苯唑青霉素)、萘夫西林(乙氧萘青霉素)等。
所述的药物供给段通过含有药物溶液的脱脂棉片，通过外力挤压使药物溶液顺穿刺导流层进入组织间质液。
所述的药物供给段中药物溶液的种类为帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛、黛力新、普萘洛尔、阿米替林、丙戊酸、间苯三酚、山莨菪碱、头孢唑林、头孢菌素氟喹诺酮类红霉素、庆大霉素等。
所述的聚合物微针为分段结构，包括穿刺导流段、快速释药段和药物供给段。
本发明相比现有的聚合物微针制备方法，采用分段制备方式，先用热压印工艺制备不可溶硬质穿刺导流的微针针尖及针芯，再通过干燥方法使用可溶性药物-透明质酸钠溶液在预留的快速释药位置制备可溶性快速给药的微针外围针体，再使用热压印工艺制备不可溶硬质微针基底层。并在基底层上安放含药脱脂棉片，得到一种具有穿刺导流段、快速释药段和药物供给段的聚合物微针。这种新型聚合物微针在不增大针体体积的前提下实现载药量的大幅提高，且可同时搭载快速镇静类药物与治疗类药物。并利用热压印成型工艺制备不溶性微针针尖、针芯与基底，工艺操作简便，加工精度高，能够一定程度上缩短制备周期，提高良品率。且可通过对可溶性药物-透明质酸钠溶液中两者质量分数的改变，达到控制载药量与药物溶出速度的目的。
附图说明
图1是单个三段式持续给药聚合物微针示意图
图中：1-穿刺导流段2-快速释药段3-持续给药段4-基底层。
图2是三段式持续给药聚合物微针阵列示意图。
图3是三段式持续给药聚合物微针上模具示意图。
图4是三段式持续给药聚合物微针下模具示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式，对本发明进行进一步描述，但是本发明的保护范围不限于此。
实施例1
本实施例提供了一种搭载地西泮药物和帕罗西汀药物用以治疗焦虑症的三段式聚合物微针的制备方法，制备方法包括以下步骤：
(1)微针穿刺导流段的制备：实验用模具为不锈钢材料，下模具上分布着8×8微针凹形类圆锥型阵列，上模具上分布着8×8通孔圆台型阵列，将上下模具拼接，模具相邻锥孔间的距离为3mm，下模具微针沉孔底部直径(类圆锥大径)为0.3mm，顶部直径(类圆锥小径)为0.05mm，深度为0.6mm，上模具微针凸台底部直径(圆台大径)为0.3mm，顶部直径(圆台小径)为0.15mm，圆台深度为0.3mm。聚合物材料选用聚乳酸(PLA)，PLA玻璃化转变温度为56℃。在模具上涂抹脱模剂，室温干燥后将其置于热压设备模架上；将切割好的小于1cm细丝的PLA物料放置在模具上；将模具与物料在真空烘箱中加热到200℃，调节压力1.0MPa，使熔化PLA在真空条件下填充模具；调节温度至220℃，调节压力至5.0MPa，进行10分钟的热压成型以确保结构的准确性；自加载后保压60s后降温，直到PLA物料和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，去除多余材料，即可获得穿刺导流段微针半成品，该一阶段微针半成品为箭头型单体微针。
(2)快速释药段的制备：将步骤(1)得到的一阶段微针半成品连同模具一并取出，移除上模具；将配置好的可溶性地西泮药物-透明质酸钠溶液倒入移除上模具后下模具与一阶段微针半成品间的预留槽中，其中透明质酸钠质量分数20％，在温度为75℃的鼓风条件下干燥处理4h直至完全干燥，去除多余材料，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针半成品，该二阶段微针半成品仍为相互分离的单体结构。
(3)基底层的制备：基底层聚合物材料选用聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，PMMA玻璃化转变温度为105℃。采用热压成型，将步骤(2)得到的二阶段微针半成品连同模具针尖朝上倒置于PMMA片材上，将其放置到热压印设备的上下模架之间，并将其加热到110℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为4.0MPa，进行5分钟的热压成型以使微针半成品与基底层稳固连接；自加载后保压45s后降温，直到PMMA片材和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针制品。
步骤(4)药物供给段的制备：将步骤(3)得到的微针制品针尖朝上水平放置，将经过处理、切割的医用脱脂棉片置于配置好的质量分数50％的帕罗西汀药物溶液中，浸泡吸收30分钟；将吸收完成的脱脂棉片取出悬空静置10分钟以使其不会滴落药液，最后将其安放在微针制品的基底层上，即可获得搭载地西泮药物和帕罗西汀药物用以治疗焦虑症的三段式聚合物微针。
实施例2
本实施例提供了一种搭载安痛定药物和阿米替林药物用以治疗偏头痛的三段式聚合物微针的制备方法，制备方法包括以下步骤：
(1)微针穿刺导流段的制备：实验用模具为不锈钢材料，下模具上分布着8×8微针凹形类圆锥型阵列，上模具上分布着8×8通孔圆台型阵列，将上下模具拼接，模具相邻锥孔间的距离为3mm，下模具微针沉孔底部直径(类圆锥大径)为0.3mm，顶部直径(类圆锥小径)为0.05mm，深度为0.6mm，上模具微针凸台底部直径(圆台大径)为0.3mm，顶部直径(圆台小径)为0.15mm，圆台深度为0.3mm。聚合物材料选用聚乳酸(PLA)，PLA玻璃化转变温度为56℃。在模具上涂抹脱模剂，室温干燥后将其置于热压设备模架上；将切割好的小于1cm细丝的PLA物料放置在模具上；将模具与物料在真空烘箱中加热到200℃，调节压力1.0MPa，使熔化PLA在真空条件下填充模具；调节温度至220℃，调节压力至5.0MPa，进行10分钟的热压成型以确保结构的准确性；自加载后保压60s后降温，直到PLA物料和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，去除多余材料，即可获得穿刺导流段微针半成品，该一阶段微针半成品为箭头型单体微针。
(2)快速释药段的制备：将步骤(1)得到的一阶段微针半成品连同模具一并取出，移除上模具；将配置好的可溶性安痛定药物-透明质酸钠溶液倒入移除上模具后下模具与一阶段微针半成品间的预留槽中，其中透明质酸钠质量分数18％，在温度为75℃的鼓风条件下干燥处理4h直至完全干燥，去除多余材料，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针半成品，该二阶段微针半成品仍为相互分离的单体结构。
(3)基底层的制备：基底层聚合物材料选用聚碳酸酯(PC)，PC玻璃化转变温度为150℃。采用热压成型，将步骤(2)得到的二阶段微针半成品连同模具针尖朝上倒置于PC片材上，将其放置到热压印设备的上下模架之间，并将其加热到115℃；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，调节压力为5.0MPa，进行5分钟的热压成型以使微针半成品与基底层稳固连接；自加载后保压50s后降温，直到PC片材和模具温度降到玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针制品。
步骤(4)药物供给段的制备：将步骤(3)得到的微针制品针尖朝上水平放置，将经过处理、切割的医用脱脂棉片置于配置好的质量分数60％的阿米替林药物溶液中，浸泡吸收30分钟；将吸收完成的脱脂棉片取出悬空静置10分钟以使其不会滴落药液，最后将其安放在微针制品的基底层上，即可获得搭载安痛定药物和阿米替林药物用以治疗偏头痛的三段式聚合物微针。
在上述实施例中，制备的聚合物微针在不增大针体体积的前提下实现载药量的大幅提高，且可同时搭载快速镇静类药物与治疗类药物。并利用热压印成型工艺制备不溶性微针针尖、针芯与基底，工艺操作简便，加工精度高，能够一定程度上缩短制备周期，提高良品率。且可通过对可溶性药物-透明质酸钠溶液中两者质量分数的改变，达到控制载药量与药物溶出速度的目的。

Claims (10)

1.一种制备三段式持续给药聚合物微针聚合物微针的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
步骤(1)微针穿刺导流段的制备：采用热压成型，在模具上涂抹脱模剂，将聚合物物料放置在模具上；将模具与物料在真空烘箱中加热，使熔化的聚合物物料在真空条件下填充模具；调节温度进行热压成型，自加载后保压后降温，直到聚合物物料和模具温度降到玻璃化转变温度以下卸载，去除多余材料，即可获得穿刺导流阶段微针半成品，该穿刺导流阶段即一阶段微针半成品为箭头型单体微针；
步骤(2)快速释药段的制备：将步骤(1)得到的微针半成品连同模具一并取出，移除上模具即模具的上部分；将配置好的可溶性药物-透明质酸钠溶液倒入移除上模具后的下模具与一阶段微针半成品间的预留槽中，干燥处理后去除多余材料，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针半成品，该穿刺导流段、快速释药段微针半成品为相互分离的单体结构；
步骤(3)基底层的制备：采用热压成型，将步骤(2)得到的微针半成品连同模具针尖朝上倒置于聚合物片材上，放置到热压印设备的上下模架之间，并加热；加载使模具压入到软化的聚合物片材中，进行热压成型以使微针半成品与基底层稳固连接；自加载后保压降温，直到聚合物片材和模具温度降到玻璃化转变温度以下卸载，最终脱模即可获得具有穿刺导流段、快速释药段的微针制品；
步骤(4)药物供给段的制备：将步骤(3)得到的微针制品针尖朝上水平放置，将经过处理、切割的医用脱脂棉片置于配置好的药物溶液中，浸泡吸收；将吸收完成的脱脂棉片取出悬空静置，安放在微针制品的基底层上，即可获得具有穿刺导流段、快速释药段以及药物供给段的聚合物微针。
2.根据权利要求1所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的模具由两部分组成，通过下模具与上模具的组合使用制备出箭头型微针半成品，移除上模具，单独使用下模具制备出圆锥型微针半成品。
3.根据权利要求2所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的热压印工艺是将模具和聚合物物料放置到热压印设备的上下模架之间，然后将模具和聚合物物料加热到热压印温度70～200℃，使物料熔化；加载使熔化的聚合物物料压入到模具中，调节温度80～220℃，调节压力0～10MPa，保持压力一定的时间确保聚合物充分填充；自加载后保压30～120s后降温，直到聚合物物料和模具温度降到聚合物玻璃化转变温度以下10℃卸载，最终脱模即获得聚合物制品。
4.根据权利要求1所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的微针阵列制备过程首先通过热压印工艺制备微针主体部分即穿刺导流段，通过干燥手段制备可溶性的快速释药段，最终通过热压印工艺制备基底层。
5.根据权利要求4所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中透明质酸钠溶液的质量分数为20％～40％；
所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中可溶性药物的质量分数根据所需载药量进行调整。
6.根据权利要求4所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液的干燥温度为30～80℃，干燥时间为2～5h。
7.根据权利要求4所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的可溶性药物-透明质酸钠溶液中可溶性药物的种类为地西泮、苯巴比妥、安痛定、杜冷丁、吗啡、氨茶碱、甲氧氯普胺、阿托品、苯唑西林、萘夫西林。
8.根据权利要求1所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的药物供给段通过含有药物溶液的脱脂棉片，通过外力挤压使药物溶液顺穿刺导流层进入组织间质液。
9.根据权利要求8所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，所述的药物供给段中药物溶液的种类为帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛、黛力新、普萘洛尔、阿米替林、丙戊酸、间苯三酚、山莨菪碱、头孢唑林、头孢菌素氟喹诺酮类红霉素或庆大霉素。
10.根据权利要求1所述的一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法，其特征在于，聚合物微针为分段结构，包括穿刺导流段、快速释药段和药物供给段。
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