CN111603435B - 一种可溶性微针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请还提供了可溶性微针的制备方法。本发明可溶性微针是由通过激光直写技术制备的微针阳模翻版得到的微针阴模制备得到，微针阴模材料具有好的柔韧性和脱模性，可用于制备任意形状微针，由此使得可溶性微针具有高宽比大、尺寸可控、给药量可控、集成度高、生产简单快速、成本低节约材料和加工灵活的特点。
Description
技术领域
本发明涉及纳米微针技术领域，尤其涉及一种可溶性微针及其制备方法。
背景技术
纳米微针是一种高效的新型经皮给药技术，具有多种微型针状结构，其长度一般为10～150μm。这些微型针头具有合适的长度和足够机械强度，能够刺破皮肤角质层，又不伤及神经末梢，打破了角质层屏障对药物的阻滞作用，大大提高了药物的递送效率，使大分子和亲水性药物的经皮递送成为可能。
目前纳米微针包括固体微针、涂层微针、中空微针和可溶性微针；其中固体微针通常用作皮肤的预处理使皮肤表面产生孔道，通过这些孔道，药物可以递送至皮肤产生作用。固体微针的制作一般采用一些硬度较好的材料，如，硅、金属、聚合物等。由于固体微针是对皮肤预处理后再进行药物的涂抹，因此对于药物实际进入体内的量难以精确的控制，而涂层微针则是建立在固体微针的基础上进一步开发的，药物一般涂覆在针头表面，在微针刺入皮肤后，涂覆的药物快速溶解在周围液体环境中从而进入体内发挥作用，对于脱氧核糖核酸(DNA)，蛋白质类药物的递送具有独特的优势。然而涂层微针的载药量受制于微针针体表面积的影响，通常载药量较小，因此极大得限制了它的应用范围。
中空微针通过在微针内部制造一个中空的结构作为药物储存或者药物传输的通道，当微针刺穿角质层以后，药物可以通过这个结构释放或者传输到体内。中空微针的制作材料有金属、玻璃和聚合物等。然而中空微针结构较为复杂，对制作的工艺要求高，因此增加了制作成本和难度，这为其应用推广增加了一定的难度。可溶解微针由水溶性较好的材料制作而成，当微针插入皮肤内后，针体吸收皮肤间质液，从而快速溶解释放出包埋在针体内的药物；与中空微针和和固体微针相比具有对皮肤伤害小、没有断裂在皮肤中的风险、可以确定进入皮内的药物剂量。与涂层微针相比，可溶解(或可降解)微针的载药区域为整个针体，在载药量上可以大大提升，并且可溶解(或可降解)微针的制作方式相对比较简单，成本低，与其他种类微针相比，具有更好的工业化的前景。
微针透皮给药系统集皮下注射给药方式和透皮贴给药的优点于一体，不仅无痛微创，而且药物吸收效率高，此外，微针给药时患者可自行给药，方便安全。鉴于其潜在的巨大市场价值，目前已有大量的机构针对微针透皮给药系统进行微针产品的开发。
乔治亚理工学院和疾病控制与预防中心(CDC)正在开发一种新的微针贴片，可以使人们更容易接种麻疹和其他可预防疫苗的疾病的疫苗。与常规疫苗相比，微针贴片旨在由受过最少培训的工人进行管理，并简化了存储，分配和处置。正在开发中的微针贴片的尺寸约为一平方厘米，并用拇指按压即可使用，贴片的下侧衬有100颗由聚合物、糖和疫苗制成的实心圆锥形微；贴上贴剂后，微针压入皮肤的上层，它们在几分钟内溶解，释放出疫苗。
美国TheraJect公司的微针给药系统DrugMat/VaxMat为可溶微针；通过微针衬底外的胶带黏附于皮肤上，使针体刺入皮肤，针体在细胞外基质的作用下溶解并释放药物，目前已证实该剂型中的药物能持续释放。
MicroCor是由美国Corium International研制的可溶解微针。活性治疗剂与专有的聚合物和赋形剂组合混合在一起，以制造出一系列固态可生物降解的微针。这些阵列专门设计用于优化局部、全身性治疗或预防药物的输送。微针阵列穿透皮肤的浅层，使用时溶解或生物降解。传统注射会导致流血和不适，可以减少或消除这种情况。
日本Osaka University开发了由透明质酸制成的可溶性微针贴剂(MicroHyala，MH)，使用MH的经皮疫苗接种可对小鼠的多种抗原产生强烈的免疫反应。研究者通过对两组人群进行研究对比了这种新型注射技术和常规注射疫苗的技术对个体抵御三种流感病毒A/H1N1、A/H3N2和B的效力；研究结果显示，这种微型针贴片可以更加有效地对个体进行接种，同时也会使接种个体产生等同或者更强的免疫反应。
由此可见，纳米微针技术作为一种无痛、高效、便利的体外透皮给药方法，可以有效解决大分子化合物和亲水性化合物经皮递送的难题，对疫苗(抗原)、蛋白质类(抗体、细胞因子、酶、激素、多肽等)、多糖类和核酸等生物大分子药物的经皮递送都取得了较好的成果。
传统上，微模板法制备微针模板主要通过离子刻蚀和激光刻蚀制备，其缺点是刻蚀的精度不高，且设备昂贵、刻蚀速度低，无法满足大批量的生产。因此，成型微针制备PDMS反转模具制备的微针精度和密度低，对于皮肤伤害大，有针体断入体内的风险，且在形状自由度、单次给药量以及价格上受到很大限制。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种可溶性微针及其制备方法，本申请提供的可溶性微针精度高、高宽比大、尺寸可控。
有鉴于此，本申请提供了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。
优选的，所述微针阴模中单个微孔的孔深为50～1000μm，最粗处直径为20～200μm；所述微针阴模中微孔的密度为500～10000根/cm2。
优选的，所述可溶性高分子材料选自透明质酸或盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羟丙基甲基纤维素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，所述可溶性活性材料选自表皮生长因子、曲酸、熊果苷、覆盆子酮、酮葡糖苷和辅酶Q10中的任意一种或多种；所述透明质酸或盐的分子量为5KDa～1500kDa；所述聚乙烯醇的醇解度为70～95％，粘度为5～50cps；所述羟丙基甲基纤维素的粘度50～400mpa.S；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量选自30k、60k和90k中的一种或多种。
优选的，所述可溶性微针的形状为圆锥形、三棱锥形、多棱锥形或异形锥形。
本申请还提供了所述的可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液；
在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化、脱模，得到可溶性微针；
所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。
优选的，所述微针阴模的制备方法具体为：
将聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂混合，将得到的混合液滴加至微针阳模上，真空脱泡后固化、脱模，得到微针阴模。
优选的，所述激光直写技术的显影和曝光具体为：
将微针阳模于丙二醇甲醚醋酸酯中浸泡5～10min，再置于异丙醇中浸泡1～5min进行显影；
将上述得到的微针阳模在紫外照射下5～10min进行二次曝光。
优选的，所述激光直写技术得到的固化光刻胶的表面固化，内部为液态的光刻胶。
本申请还提供了一种可溶性微针贴片，包括底板和上述方案所述的可溶性微针或所述的制备方法所制备的可溶性微针。
优选的，所述底板按照以下方法制备：
将聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、共聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种与溶剂以5％～35％：65％～95％的比例混合，真空消泡处理；所述溶剂为水、乙醇或丙二醇。
本申请提供了一种可溶性微针，其由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。本申请利用双光子聚合技术和聚二甲基硅氧烷(PDMS)微成型工艺相结合制备纳米可溶微针，即通过双光子激光直写技术制备了纳米微针模板，再通过纳米微针阳模利用聚二甲基硅氧烷(PDMS)材料制备阴模，最终可制备可溶纳米微针。本申请采用上述技术制备可溶纳米微针具有无需掩膜、对基底表面平整度要求低、加工流程简单、微针高宽比大、精度高、生产周期短、节约材料和加工灵活满足个性化需求特点。
附图说明
图1为本发明采用激光直写技术制备微针阳模示意图；
图2为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模模型；
图3为本发明采用激光直写技术制备的微针阳模翻版的微针模板；
图4为本发明采用激光直写技术制备的微针模板扫描电镜观察(×200)照片；
图5为本发明可以制备的微针形状示意图；
图6为采用光滑的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片；
图7为采用粗糙的底板制备的可溶性微针贴片的微观照片。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
针对现有技术中的可溶性微针的现状，本申请提供了一种可溶性微针及其制备方法，其通过激光直写技术制备微针阳模后翻版得到微针阴模，微针阴模具有好的柔韧性和脱模性，可用于制备任意形状的微针，该微针具有高宽比大、尺寸可控、给药量可控、集成度高，生产简单快速，成本低节约材料和加工灵活满足个性化需求的特点。具体的，本发明实施例公开了一种可溶性微针，由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到；所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。
根据实际需要，本申请提供的可溶性微针的外观形状可以为圆锥形、三棱锥形、多棱锥形或异形锥形，还可以为本领域常规的外观形状，对此本申请没有特别的限制，具体如图5所示。为了提高载药量，并且可以在使用时在浸入药液中添加药物，所述可溶性微针的外观形状具体可如图5中的第3个和第4个。所述可溶性微针异形锥形的外观可由微针阴模决定，实际最终由微针阳模决定。
在本申请中，所述可溶性微针由可溶性高分子材料和可溶性活性材料在微针阴模中制备得到。其中，可溶性高分子材料选自透明质酸或盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羟丙基甲基纤维素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，所述可溶性活性材料选自表皮生长因子、曲酸、熊果苷、覆盆子酮、酮葡糖苷和辅酶Q10中的任意一种或多种；所述可溶性高分子材料主要起物理支撑的作用，所述可溶性活性材料用于递送药物。更具体地，所述透明质酸或盐的分子量为5KDa～1500kDa；所述聚乙烯醇的醇解度为70～95％，粘度为5～50cps；所述羟丙基甲基纤维素的粘度50～400mpa.S；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量选自30k、60k和90k中的一种或多种。
所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具(模型如图3所示)；所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针(模型如图2所示)。即，所述微针阴模是由微针阳模倒模或翻模得到的，且微针阴模是一系列排列的任意形状微孔的聚二甲基硅氧烷模具。所述微针阳模是由激光直写技术制备的任一形状的排列的一系列微针。在本申请中，微针阳模是最基础的模具，微针阴模是由微针阳模翻模得到的模具，可溶性微针则又是在微针阴模的基础上进一步制备得到的微针，则微针阳模、微针阴模与可溶性微针的外观形状是相对应的。本申请所述微针阳模的表面固化，内部为液态的光刻胶。所述微针阴模中单个微孔的孔深为50～1000μm，最粗处直径为20～200μm；所述微针阴模中微孔的密度为500～10000根/cm2。
本申请还提供了可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液；
在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化、脱模，得到可溶性微针；
所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针。
在制备可溶性微针的过程中，本申请首先制备了微针阳模，其是通过激光直写技术制备得到，具体为：
构建待打印微针的模型，并将模型以光刻机可识别的格式导入光刻机中；
清洗打印基材，将光刻胶涂覆于载玻片表面，再将载玻片置于光刻机中进行纳米微针阵列打印。
在激光直写完成后显影、曝光即得到微针阳模，所述激光直写后的固化光刻胶的表面固化，内部为液态。
为了使得可溶性微针成功制备，若打印出微针阳模之后采用常规的显影方法容易造成针尖倾倒、断裂，本申请采用的相应方法为：将微针阳模于丙二醇甲醚醋酸酯中浸泡5～10min，再置于异丙醇中浸泡1～5min。现有技术采用丙酮显影会导致已固化的材料溶解破坏，特别是采用只固化微针模型的外表面内部为液态的打印方式制备的微针阳模更容易被破坏，采用丙二醇甲醚醋酸酯显影，对已固化的材料破坏小，可以最大程度保证打印的微针阳模的完整性。在显影之后则采用紫外光进行二次曝光，最终得到微针阳模。
在微针阳模制备完成后，则将微针阳模倒模，即得到微针阴模，具体为：
将聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂混合，将得到的混合液滴加至微针阳模上，真空脱泡后固化、脱模，得到微针阴模。
在上述微针阴模的制备过程中，所述聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂的质量比为(8～12)：1，在具体实施例中，所述聚二甲基硅氧烷的预聚物与所述固化剂的质量比为10:1。所述固化的温度为25～150℃，所述固化的时间为1～5h。
上述由微针阳模制备微针阴模的倒模过程为本领域技术人员熟知的技术手段，对此本申请不进行特别的限制。
按照本发明，所述微针阴模制备完成后，则以其为基础制备可溶性微针；具体是将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液；再在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化，脱模即得到可溶性微针。
在上述过程中，所述可溶性高分子材料和可溶性活性材料已进行了说明，此处不进行赘述。所述可溶性高分子材料和可溶性活性材料的质量比为(1～50)：1，在具体实施例中，所述可溶性高分子材料和所述可溶性活性材料的质量比为(3～25)：1。上述真空脱泡和固化为本领域技术人员熟知的操作手段，对此本申请不进行特别的限制。在本申请中，所述固化的方式可选自加热、冷冻、加压和光固化中的一种或多种。
在实际应用中，为了使用方便，可溶性微针并非单独使用，其与底板部分共同构成可溶性微针贴片，由此可溶性微针贴片的制备具体为：将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液；再在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化；然后加入底板材料溶液，固化脱模，即得到可溶性微针贴片。上述底板由聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、共聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种与溶剂以5％～35％：65％～95％的比例混合，真空消泡处理，倒入模具，室温干燥成膜；所述溶剂为水、乙醇或丙二醇。上述底板不含有药物和有益成分，可以有效降低成本；不含有药物不溶化，载药量可控；底板柔性好与皮肤贴合好；底板与可溶性微针结合性较好，脱模时可溶性微针不易倒塌，且可溶性微针底端平整。其他制备条件相同，仅底板的制备不同，以光滑的底板(例如高分子薄膜)和有一定粗糙度的底板(例如无纺布、纸)为例，可溶性微针贴片的微观形貌分别如图6和图7所示，显然贴片的形貌由于底板的不同具有很大差异。
本发明利用双光子激光直写技术的高精度特点制备了任意形状的微针阳模，获得的微针直径可以为20～200μm，高度为50～1000μm，打破了传统方法和现有3D打印方法的打印极限。可溶性微针具有精度高的优点，可以只突破皮肤的角质层，达不到真皮层，减少对人体皮肤伤害小。但是高精度必然导致打印速度低，本发明通过技术改进，打印微针阳模的外表面，打印完成后的微针阳模只是外表面固化，内部还是液态的光刻胶，显影之后用紫外光再进行二次曝光；采用这种工艺使得需要双光子激光固化的体积减小50～500倍，使得双光子激光直写技术应用于微针制备的精度和速度都得到满足。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的可溶性微针的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1激光直写技术制备微针阳模，具体如图1所示，图1为采用激光直写技术制备微针阳模的示意图，图1中1为载玻片，2为光刻胶，3为纳米微针，4为聚焦激光，5为镜头，6为振镜，7为打印平台，具体步骤如下：
1)构建待打印微针外轮廓的三维模型，将该三维模型导出成三维光刻机控制软件识别的格式导入到光刻机中，其中三维模型包括圆锥形、三棱锥形、多面棱锥形等；
2)取洁净76mm*26mm*1mm厚度玻璃片作为打印基材的载玻片1，使用压缩氮气吹净，将载玻片1浸没到丙酮溶液中超声10分钟后，转移到异丙醇溶液中浸没、漂洗1分钟；然后再将其迅速转移到纯水中浸没、漂洗1分钟后取出，用压缩氮气吹干表面液滴放入真空等离子清洁机中，单面进行5分钟等离子清洁处理；
3)取适量ormecomp光刻胶2涂覆在经真空等离子清洁的载玻片1表面，ormecomp光刻胶厚度大于300μm，面积约2～4平方厘米，将涂有光刻胶的载玻片1放入光刻机中进行纳米微针阵列打印，将激光聚焦在载玻片1上方0.1微米，通过镜头5与振镜6调整聚焦激光4的位置，使微针外轮廓模型的第一层固化成型，然后通过打印平台7下降0.1微米打印第二层；反复执行如上操作，直到打印完成；其中单个纳米微针3高度为250μm、直径50μm，每个纳米微针3之间间距为150μm，纳米微针3密度为4489根每平方厘米，ormecomp光刻胶2在使用前为液态，经过光刻机打印后得到表面固化，内部为液态的光刻胶；打印完成后，从光刻机中取出，进行显影；
4)打印完成后，将打印纳米微针3的载玻片1浸没到丙二醇甲醚醋酸酯溶液中5分钟后转移到异丙醇溶液中浸没2分钟；，自然挥发完表面液体，显影完成，然后使用紫外灯照射5min，二次曝光，加强固化效果，获得纳米微针阳模；将得到的纳米微针阳模进行观察，实施例1中激光直写技术制备的微针阳模的扫描电镜(×200)照片如图4所示；
5)将聚二甲基硅氧烷的预聚物与固化剂(质量比10：1)搅拌混合，把混合液滴加至激光直写技术制备的微针阳模上，真空除泡，在50～150℃下固化1～5h，脱模，即得到微针阴模，固化后封装。
实施例2可溶微针制备
1)微针制作液的制备
取乙烯吡咯烷酮0.5g溶于2.5g去离子水中，快速搅拌，称取透明质酸(分子量7000)0.3g，分三次加入，搅拌至充分溶解，称取辅酶Q10 0.05g，搅拌均匀，放置过夜后离心，去除多余气泡，即得微针制作液；
2)将微针制作液倒入实施例1制备的微针阴模中，再将微针阴模放于真空干燥箱中，温度为35℃、真空度为-0.1Mpa，真空30min，充分注模后，将微针阴模置于干燥器内24h充分干燥；
3)微针底板的制备
将共聚维酮0.3g、聚乙烯醇0.3g、羟丙基纤维素0.6g溶于10g去离子水中，搅拌至充分溶解，20～25℃下在真空度为-0.8MPa下脱泡，倒入模具，20～25℃干燥，脱模，得到可溶微针贴片。
低分子透明酸质具有高渗透，高保湿功效，对肌肤有深层补水的作用；低分子透明质酸促进皮肤胶原蛋白的生成与增加；辅酶Q10能够提高人体免疫力、抗氧化能力、减缓皮肤衰老。
实施例3
1)取羟丙基甲基纤维素0.5g溶于6g去离子水中，快速搅拌，充分溶胀，称取透明质酸0.1g(分子量100-150万)，分三次加入，加入维A酸0.05g，溶液中，搅拌至充分溶解充分搅拌均匀，静置过夜后离心，去除多余气泡，即得微针制作液；
2)将微针制作液倒入实施例1制备的微针阴模中，然后将微针阴模置于真空干燥相中，温度为35℃下，真空度-0.1Mpa，真空30min，充分注模后，将微针置于干燥器内24h充分干燥；
3)将共聚维酮0.3g、聚乙烯醇0.3g、羟丙基纤维素0.6g溶于10g去离子水中，搅拌至充分溶解，20～25℃下在真空度为-0.8MPa下脱泡，倒入模具，20～25℃干燥，脱模，得到可溶微针贴片。
羟丙基甲基纤维素在细胞中缓慢溶胀，达到缓释效果；维A酸透过角质层直达患处。并且缓慢释放，可产生持续治疗效果；维A酸具有缩小皮脂腺组织，抑制皮脂腺活性，减少黑色素的生成。
实施例4
1)取聚乙烯吡咯烷酮0.5g(分子量30k)，透明质酸0.01g(分子量7000KDa)，表皮生长因子EGF 0.01g，快速搅拌至充分溶解，静置过夜后离心，去除气泡，得到微针制作液；
2)将微针制作液倒入实施例1制备的微针阴模中，然后将微针阴模置于真空干燥相中，温度为35℃下，真空度-0.08Mpa，真空20min，充分注模后，将微针置于干燥器内24h充分干燥；
3)将共聚维酮0.3g；聚乙烯醇0.3g；羟丙基纤维素0.6g溶于10g去离子水中，搅拌至充分溶解，20～25℃下在真空度为-0.8MPa下脱泡，倒入模具，20～25℃干燥，脱模，得到可溶微针贴片。
聚乙烯吡咯烷酮为主的塑型材料能够快速溶解，释放美容因子；透明质酸能够起到保湿和促进胶原蛋白的生成；表皮生长因子EGF能够滋润皮肤、消除皱纹、预防色斑等美容效果。
通过压力-拉力测试仪表征可溶性微针的机械强度；具体过程为：将10×10mm微针贴片置于压力-拉力测试仪水平载物台中央，设置触发力为0.05N，最大力为20N，压缩速率为0.1mm/min，得到位移0.1mm时测得的压力，结果如表1所示；
将制备好的10×10mm可溶性微针置于24孔板，分别加入PBS溶液中；实时观察并记录微针溶解的过程，记录微针完全溶解的时间，结果如表1所示；
表1实施例2～4制备的可溶性微针的压力和溶解时间数据表
| 实施例 | 压力/N | 溶解时间/S |
| 2 | 11.2 | 63 |
| 3 | 10.9 | 78 |
| 4 | 12.5 | 69 |
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (6)
1.一种可溶性微针的制备方法，包括以下步骤：
将可溶性高分子材料和可溶性活性材料混合，得到混合液；
在微针阴模中加入混合液，再真空除泡后固化、脱模，得到可溶性微针；
所述微针阴模是由微针阳模倒模得到的微孔聚二甲基硅氧烷模具，所述微针阳模是由激光直写技术制备的任意形状的排列的一系列微针；
所述激光直写技术得到的固化光刻胶的表面固化，内部为液态的光刻胶;
所述激光直写技术的显影和曝光具体为：
将微针阳模于丙二醇甲醚醋酸酯中浸泡5～10min，再置于异丙醇中浸泡1～5min进行显影；
将上述得到的微针阳模在紫外照射下5～10min进行二次曝光；
所述微针阴模的制备方法具体为：
将聚二甲基硅氧烷的预聚物和固化剂混合，将得到的混合液滴加至微针阳模上，真空脱泡后固化、脱模，得到微针阴模。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述微针阴模中单个微孔的孔深为50～1000μm，最粗处直径为20～200μm；所述微针阴模中微孔的密度为500～10000根/cm2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性高分子材料选自透明质酸或盐、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、支链淀粉、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物、羟丙基甲基纤维素和聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种，所述可溶性活性材料选自表皮生长因子、曲酸、熊果苷、覆盆子酮、酮葡糖苷和辅酶Q10中的任意一种或多种；所述透明质酸或盐的分子量为5KDa～1500kDa；所述聚乙烯醇的醇解度为70～95％，粘度为5～50cps；所述羟丙基甲基纤维素的粘度50～400mpa.S；所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量选自30k、60k和90k中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性微针的形状为圆锥形、三棱锥形、多棱锥形或异形锥形
5.一种可溶性微针贴片，包括底板和权利要求1～4任一项所述的制备方法所制备的可溶性微针。
6.根据权利要求5所述的可溶性微针贴片，其特征在于，所述底板按照以下方法制备：
将聚乙烯醇或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、共聚维酮、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙甲基纤维素中的一种或多种与溶剂以5％～35％：65％～95％的比例混合，真空消泡处理；所述溶剂为水、乙醇或丙二醇。
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