CN112370648A

CN112370648A - 一种塔形微针阵列皮肤贴及其制备方法和应用方法

Info

Publication number: CN112370648A
Application number: CN202011195331.7A
Authority: CN
Inventors: 顾振; 顾奇; 宋凯宇; 田佳; 刘文力; 周莉平; 郝明达; 温永强
Original assignee: University of Science and Technology Beijing USTB
Current assignee: University of Science and Technology Beijing USTB
Priority date: 2020-10-30
Filing date: 2020-10-30
Publication date: 2021-02-19

Abstract

本发明属于生物材料和生物制造领域，具体涉及一种塔形微针阵列皮肤贴及其制备方法和应用方法。利用紫外光在不同介质中散射程度不同，控制每层打印的厚度、紫外光的波长、紫外光在每层的光照强度及光照时间，采用紫外光交联固化方式，获得可定制微针针尖直径、可定制微针锥底直径、可定制微针高度的个性化微针阵列皮肤贴。目标药物分子溶液经过浸渍方式进入塔形微针凹面，通过控制塔形微针形貌、目标药物分子溶液粘度、微针浸入药物分子溶液深度、浸渍之后向上提拉微针速度，进而控制塔形微针阵列皮肤贴载药量。干燥后装载有目标药物分子的微针方便存储和输运。

Description

一种塔形微针阵列皮肤贴及其制备方法和应用方法

技术领域

本发明属于生物材料和生物制造领域，具体涉及一种塔形微针阵列皮肤贴及其制备方法和应用方法，基于逐层紫外光固化，根据光在不同介质中的散射程度不同，制备载药量不同的塔型微针。

背景技术

微针治疗允许多种药物分子以微创方式运输到皮肤中，克服了常规透皮药物递送方法的限制，引起了广泛的关注。目前典型的微针制备方法主要包括两种，微成型法和平板印刷法，因为它们具有良好的再现性，同时成本可控、易于扩大生产。尽管微成型法和平板印刷法已经显示出制备聚合物微针的许多优点，但仍然存在生物医学应用的一些问题。首先，复杂的多个制造步骤耗时并且可能导致包封药物的活性丧失。其次，制造过程中可能涉及热，这限制了敏感药物如肽、蛋白质和疫苗的使用。再者，与微针材料共混的载药方式，不可避免有生物降解材料残留体内，涂覆于微针表面载药方式载药量有限，同时在微针刺入皮肤过程中，药物在皮肤内分布不可控。面对日益增加的使用要求，患者个性化药物治疗的需要，具有高度灵活性和可控性，定制化制备微针仍然面临着巨大的考验。

发明内容

针对现有技术制备微针的不足及个性化药物传输的需求，本发明提出了一种塔形微针阵列皮肤贴及其制备方法和应用方法，基于光在不同介质中散射程度差异性制备塔形微针阵列皮肤贴，塔形微针可以增加药物负载量，同时可实现定制化塔形微针制备及药物传输。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种塔形微针阵列皮肤贴，所述塔形微针阵列皮肤贴采用紫外光固化材料，逐层紫外光固化得到；

所述塔形微针阵列皮肤贴包括若干个塔形微针锥体结构；

所述塔形微针阵列皮肤贴的结构参数能够根据需要进行定制调整；所述结构参数包括塔形微针锥体结构的锥尖直径、锥底直径、锥高度、塔形微针每一层厚度、锥与锥之间距离；

所述塔形微针锥体结构为从锥底到锥尖逐层堆叠结构，每层直径逐层减小，锥体结构的表面包括从锥底到锥尖的台阶。从锥底到锥尖的台阶之间形成凹面，塔形微针阵列表面凹面的存在增加了药物分子的负载量，减少了微针刺入皮肤过程中药物分子的损失。

进一步地，塔形微针的针尖直径为10-100 um，塔形微针每一层高度为5-200 um，塔形微针高度400-1200 um。

一种塔形微针阵列皮肤贴的制备方法，所述方法包括：

根据需求确定所述塔形微针阵列皮肤贴的结构参数：所述结构参数包括塔形微针锥体结构的锥尖直径、锥底直径、锥高度、塔形微针每一层厚度、锥与锥之间距离；

紫外光交联逐层固化：采用紫外光固化材料，基于逐层紫外光固化，控制每层打印的厚度、紫外光的光照强度和光照时间，获得结构参数满足需求的塔形结构微针阵列皮肤贴；

二次固化：逐层固化反应完成后，取下塔形微针阵列皮肤贴，采用高压气枪去除表面未反应的预聚液，放入乙醇中超声以溶解残留部分预聚液，用高压气枪吹干，在紫外灯下二次固化；获得能够用于装载药物的塔形结构微针阵列皮肤贴。

塔形结构微针每层厚度的控制主要通过微针图像处理获得，具体为将微针图像分割为具有一定厚度的片层，在紫外光逐层固化时，按照分割的片层厚度来逐层固化，来获得逐层阶梯的塔形微针。

进一步地，所述紫外光交联逐层固化的步骤中，紫外光的波长范围200-420 nm，紫外光的光照强度0.001-10 W/cm^-2，光照时间1-20 s。

所述二次固化的步骤中，在乙醇中超声时间为2-3 min，在紫外灯下二次固化时间为2-5 min。

一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，将目标药物分子溶液经过浸渍方式进入塔形微针表面的凹面，通过控制塔形微针每一层厚度、塔形微针锥底及锥尖直径、塔形微针高度、目标药物分子溶液粘度、微针浸入药物分子溶液深度、浸渍之后向上提拉微针速度，进而控制塔形微针阵列皮肤贴载药量。

进一步地，塔形微针阵列皮肤贴浸渍载药过程具体为：

将目标药物分子以溶液状态形式存放于容器中，塔形微针的针尖朝下固定于移动平台，通过移动平台和微距镜头控制和监测针尖浸入目标药物分子溶液的深度，目标药物分子溶液进入塔形微针凹面，以增加目标药物分子装载量。

进一步地，目标药物分子溶液装载于微针上之后，将装载目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴在2-60 ℃温度范围内干燥，干燥后装载有目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴方便存储和输运。

进一步地，装载有目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴用于皮下无痛微创药物传输。

本发明的有益技术效果：

本发明中采用生物相容性好的紫外光固化材料，逐层紫外光固化得到塔形结构微针，通过蘸取方式负载目标药物分子，获得可应用于经皮给药的塔形结构微针阵列皮肤贴。

本发明提供的塔形结构微针阵列皮肤贴采用蘸取的方式负载目标药物分子。其中，蘸取方式负载目标药物分子时，微针朝下进入到目标药物分子溶液中一定深度，以一定速度向上提拉，在一定温度和湿度下，溶剂挥发后，获得具有一定目标药物分子负载量的塔形结构微针阵列皮肤贴。

本发明提供的塔形结构微针阵列皮肤贴表面上凹面的存在增加了药物分子的负载量，减少了微针刺入皮肤过程中药物分子的损失，提供了一种新型微针应用于经皮给药。同时微针较高的力学强度提高了使用可靠性。为各种经皮给药，提供了一种通用简便载体。

本发明提供的塔形结构微针阵列皮肤贴制备过程简单，微针的整体形貌、长度、直径等参数均可调节，可以制备复杂的组合和几何形状，具有高度灵活性和可控性，可用于制备定制化微针以满足患者个体需求。

本发明提供的塔形结构微针阵列皮肤贴可装载药物范围广泛，同时可以实现不同药物分子含量的装载。给药定点可控、使用方便、安全。相较于传统的熔融共混等载药方式，减小了热等因素对药物分子的破坏。相比较于生物降解载药方式，减小了降解产物的副作用。

附图说明

图1 为本发明实施例中塔形结构微针阵列皮肤贴制备过程示意图，其中图1a为紫外光逐层固化预聚液得到塔形微针阵列示意图，图1b为塔形微针扫描电镜图，图1c为塔形微针结构示意图。

图2 为本发明实施例中塔形微针阵列皮肤贴装载药物过程图，其中图2a为塔形微针在药物分子溶液上方图像，图2b为塔形微针浸入药物分子溶液图像，图2c为塔形微针离开药物分子溶液图像，图2d为塔形微针完全离开药物分子溶液图像。

图3 为本发明实施例中载药物过程中塔形微针阵列皮肤贴放大图像，其中图3a为药物分子溶液干燥前塔形微针图像，图3b为药物分子溶液干燥后塔形微针图像。

图4 为本发明实施例中微针强度测试力学曲线，其中图4a为塔形微针力学强度测试示意图，图4b单根微针在测试过程中应力应变曲线。

图5 为本发明实施例中微针强度测试前后图像，其中图4a为力学强度测试实验之前的塔形微针阵列图像，图4b为力学强度测试实验之后的塔形微针阵列图像。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细描述。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。

相反，本发明涵盖任何由权利要求定义的在本发明的精髓和范围上做的替代、修改、等效方法以及方案。进一步，为了使公众对本发明有更好的了解，在下文对本发明的细节描述中，详尽描述了一些特定的细节部分。对本领域技术人员来说没有这些细节部分的描述也可以完全理解本发明。

本发明实施例提供一种塔形微针阵列皮肤贴，所述塔形微针阵列皮肤贴采用紫外光固化材料，基于逐层紫外光固化得到；

所述塔形微针阵列皮肤贴包括若干个塔形微针锥体结构；优选地，所述塔形微针阵列皮肤贴还包括一基底层，所述基底层和所述若干个塔形微针锥体结构连接；

所述塔形微针锥体结构为从锥底到锥尖逐层堆叠结构，每层直径逐层减小，锥体结构的表面包括从锥底到锥尖的台阶。

优选地，塔形微针的针尖直径为10-100 um，塔形微针每一层高度为5-200 um，塔形微针高度400-1200 um。

在本实施例中，塔形微针阵列皮肤贴的结构参数如下：锥尖直径：0.06 mm，锥底直径：0.7 mm，锥高度：1.4 mm，锥与锥之间距离：1 mm，基底层厚度：1 mm；塔形微针每一层厚度20 um；

如图1所示，本发明实施例还提供一种塔形微针阵列皮肤贴的制备方法，所述方法包括：

在本实施例中，所述紫外光交联逐层固化的步骤中，紫外光的波长范围200-420nm，紫外光的光照强度0.001-10 W/cm^-2，光照时间1-20 s。

在本实施例中，所述二次固化的步骤中，在乙醇中超声时间为2-3 min，在紫外灯下二次固化时间为3 min。

本发明实施例还提供一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，将目标药物分子溶液经过浸渍方式进入塔形微针表面的凹面，通过控制塔形微针每一层厚度、塔形微针锥底及锥尖直径、塔形微针高度、目标药物分子溶液粘度、微针浸入药物分子溶液深度、浸渍之后向上提拉微针速度，进而控制塔形微针阵列皮肤贴载药量。

具体地，塔形微针阵列皮肤贴浸渍载药过程具体为：

目标药物分子溶液装载于微针上之后，将装载目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴在2-60 ℃温度范围内干燥，干燥后装载有目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴方便存储和输运。

采用罗丹明作为模型药物：

首先配置药物溶液，了增加药物的负载量，在罗丹明溶液中添加PVA。溶液配置方法如下，首先在去离子水中添加PVA，而后在90度水浴中搅拌两小时，冷却至室温后得到10 wt%的PVA溶液。而后加入罗丹明，室温下搅拌得到含有PVA的0.1 mg/ml的罗丹明溶液。通过浸渍涂层的方式将药物添加到微针表面。采用可控制速度（Force Gauge, Mark-10）的升降平台来对微针涂覆药物（如图2所示）。药物溶液直接加入到石英缸中，以方便水平方向观察和控制微针进入药物溶液过程。将微针采用双面胶粘贴在上部平台，在微针距离药物溶液5mm左右距离时，以0.5 mm/min的速度向下移动，当微针进入到溶液液面下500 um时（即整个微针的二分之一高度位置，可采用数码相机微距镜头在放大倍数下观察确定微针进入溶液的深度），保持10 s中，而后以1100 mm/min速度向上移动至离开液面。在保持微针垂直向下的方向干燥药物溶液10 min。注意，保持微针和药物溶液液面水平，以实现药物在微针上均匀载药（如图3所示）。

塔形微针力学强度测试：

使用力位移平台（Force Gauge, Mark-10）采用平台压缩微针方式来测试微针的力学强度。上下均有铝合金平台，且铝合金表面经过阳极氧化，以提高表面硬度。将微针样品采用双面胶垂直粘贴在底部铝合金水平台上，微针朝上。上部与力传感器相连的铝合金平台与微针的初始距离约为10 mm，而后以10 mm/min的速度靠近微针，当平台接触微针时，力传感器感受到作用力，并开始记录力和位移的数据，上部平台持续向下部运动直至达到临界载荷8N。测试示意图和获得的实验数据如图4所示。使用数码相机微距镜头拍摄微针在测试力学强度前后的照片如图5所示。

Claims

1.一种塔形微针阵列皮肤贴，其特征在于，所述塔形微针阵列皮肤贴采用紫外光固化材料，基于逐层紫外光固化得到；

所述塔形微针阵列皮肤贴包括若干个塔形微针锥体结构；

2.根据权利要求1所述一种塔形微针阵列皮肤贴，其特征在于，塔形微针的针尖直径为10-100 um，塔形微针每一层厚度为5-200 um，塔形微针高度400-1200 um。

3.一种塔形微针阵列皮肤贴的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

二次固化：逐层固化反应完成后，取下塔形微针阵列皮肤贴，采用高压气枪去除表面未反应的预聚液，放入乙醇中超声，用高压气枪吹干，在紫外灯下二次固化；获得能够用于装载药物的塔形结构微针阵列皮肤贴。

4.根据权利要求3所述一种塔形微针阵列皮肤贴的制备方法，其特征在于，所述紫外光交联逐层固化的步骤中，紫外光的波长范围200-420 nm，紫外光的光照强度0.001-10 W/cm^-2，光照时间1-20 s；

5.一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，其特征在于，目标药物分子溶液经过浸渍方式进入塔形微针表面的凹面，通过控制塔形微针每一层厚度、塔形微针锥底及锥尖直径、塔形微针高度、目标药物分子溶液粘度、微针浸入药物分子溶液深度、浸渍之后向上提拉微针速度，进而控制塔形微针阵列皮肤贴载药量。

6.根据权利要求5所述一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，其特征在于，塔形微针阵列皮肤贴浸渍载药过程具体为：

7.根据权利要求5所述一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，其特征在于，目标药物分子溶液装载于微针上之后，将装载目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴在2-60 ℃温度范围内干燥，干燥后装载有目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴方便存储和输运。

8.根据权利要求5所述一种塔形微针阵列皮肤贴的应用方法，其特征在于，装载有目标药物分子的塔形微针阵列皮肤贴用于皮下无痛微创药物传输。