CN108546312B - 共聚物凝胶、4d微纳打印物及打印测试方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种共聚物凝胶、4D微纳打印物及打印测试方法。其中，共聚物凝胶包括：作为反应物的功能单体N‑异丙基丙烯酰胺和丙烯酸；交联剂DPEPA；光敏剂三乙醇胺；以及光引发剂EMK。本发明的水凝胶基4D微纳打印材料尤其对双光子780nm飞秒激光具有良好的光固化性能及异质化溶胀特性，可以在光刻胶中无需支撑材料打印具有亚微米精度的复杂三维微纳米结构，并通过设计结构局部差异实现在pH、有机溶剂和温度刺激下从三维到三维的可控变形。
Description
技术领域
本发明涉及4D打印领域，进一步涉及一种共聚物凝胶，还涉及一种微纳打印物，进一步涉及一种打印测试方法。
背景技术
高聚物凝胶通常由交联的多聚链或复杂的天然或合成高分子组成的网络构成。天然凝胶通常不具有光固化等特性，因而不易直接用于3D打印形成稳定的功能性微纳结构器件。通过整合天然水凝胶与人工合成水凝胶材料，发展具有环境响应特性的可光固化仿生水凝胶材料，并结合3D 微纳打印技术，构建多功能仿生材料和结构体系，在生物医学工程领域具有重要应用前景。
三维激光直写技术依据“分层制造、逐层叠加”的增材制造思想，依靠计算机辅助设计的同时，利用光敏材料的非线性双光子聚合可实现亚微米分辨率下的快速成型，为研发具有三维复杂结构且功能和特性可设计的微纳器件提供了实现手段。
现有具有可打印环境响应水凝胶材料大多基于二维光刻技术，无法实现三维结构的制备；基于三维激光直写技术的主动响应水凝胶材料支撑力不够，无法打印悬空结构，因此无法实现空间上任意设计的复杂三维结构。
另外，近期的报道通过多材料步骤实现材料的差异化，要求极高的打印重复精度和复杂的工艺过程，且目标结构带有残余材料衬底。
以及目前报道的三维激光直写技术的可4D打印的水凝胶材料无法实现高溶胀差异化(最大异质化下的膨胀收缩比差异率小于1.5)，它直接影响了微纳功能结构的变形量和可编程性能。
还有现有4D打印水凝胶材料多为单一触发响应型水凝胶，无法实现多重复合式触发响应。
且目前利用三维激光直写的水凝胶的溶胀属性稳定性差，无法实现随曝光功率精准控制材料的变形量，因此无法实现利用有限元分析水凝胶基微纳结构的变形过程。
发明内容
(一)要解决的技术问题
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种共聚物凝胶、微纳打印物及打印测试方法，以至少部分解决以上所述的技术问题。
(二)技术方案
根据本发明的一方面，提供一种共聚物凝胶，包括：
作为反应物的功能单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸；
交联剂DPEPA；
光敏剂三乙醇胺；以及
光引发剂EMK。
在进一步的实施方案中，还包括以下至少一种黏度调整剂：聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、干酪素、聚丙烯酸钠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯蜡和聚丙烯酰胺。
在进一步的实施方案中，还包括用于溶解功能单体的有机溶剂，所述有机溶剂为乳酸乙酯或者丁内酯。
在进一步的实施方案中，还包括光引发剂溶剂，所述光引发剂溶剂为以下至少一种：DMF，nylpyrrolidone，Irgacure 369、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦和2异丙基硫杂蒽酮(2、4异构体混合物)ITX。
根据本发明的另一方面，还提供一种共聚物凝胶的制备方法，包括：
将功能单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸加入乳酸乙酯溶液后搅拌，再加入粘度调整剂，得到第一溶剂；
将光引发剂EMK加入光引发剂溶剂搅拌，得到第二溶剂。
将第一溶剂和第二溶剂混合后，再同光敏剂三乙醇胺TEA和交联剂 DPEPA溶液进行混合，得到水凝胶前驱液。
根据本发明的再一方面，提供一种微纳打印物，包括由权利要求以上任一所述的共聚物凝胶经激光照射后固化形成的材料。
在进一步的实施方案中，所述微纳打印物为4D微纳打印物。
根据本发明的又一方面，提供一种以上任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，其特征在于包括：
取所述共聚物凝胶液滴在玻璃片上，放入三维激光直写仪压电位移台上固定；
在不同激光功率和/或扫描速度参数下打印直线测试结构，找到激光功率和扫描速度的可打印范围；
调整分层和线间距，打印简单立体矩阵结构来寻找最优打印效果配比；
通过打印标准复杂悬空测试结构，判断所配比水凝胶母液是否具备稳定的三维复杂结构直写的能力。
根据本发明的再一方面，提供一种以上任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，应用微纳力学测试对所述水凝胶的进行变形测试，包括：
在玻璃基底上利用不同光强和扫描速度速打印一条线，用于测试打印参数范围，并观察线宽分辨率大小；
打印简单三维结构(例如正方块/立方体结构)测量膨胀收缩量；
打印复杂三维结构(任意三维结构，特别指三维悬空结构)，验证所配制材料打印的三维结构的支撑能力；
打印利用梯度激光功率打印不同溶胀特性的悬臂梁结构，验证通过环境响应控制实现功能结构的可控变形的可行性。
根据本发明的另外一方面，提供一种以上任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，利用成骨纤维细胞测试4D微纳打印物的生物相容性，包括：
对成骨纤维细胞进行染色；
将细胞培养液注入打印有三维球形结构阵列基底的培养皿中；
细胞沉淀稳定后，将培养皿放在细胞培养箱中培养；
经过不同时间培养后，采用荧光显微镜观察细胞成活率。(三)有益效果
(1)本发明的水凝胶基4D微纳打印材料对双光子780nm飞秒激光具有良好的光固化性能，可以在光刻胶中无需支撑材料打印具有亚微米精度的复杂三维微纳米结构。
(2)通过采用本发明的水凝胶进行打印，无需额外步骤，采用单一材料一步成型工艺，极大简化制备工艺，显影后无其他材料残留。
(3)本发明中的可4D打印的水凝胶材料可实现高溶胀差异化(最大异质化下的膨胀收缩比差异率不小于1.6)，提供了微纳功能结构的足够的变形量和良好的可编程性能。
(4)本发明中的水凝胶可以多重响应，包括pH值(例如调节丙烯酸 AAc含量)，温度(NipAAm)以及有机溶剂(AAC、NipAAm、三乙醇胺) 等，并且不同的刺激源对材料溶胀性能影响并不相同，多刺激多模态响应的实现突破了传统4D打印只能两种变形模态的切换，提高了4D打印功能器件的多功能性。
(5)本发明中研制的水凝胶具有良好的溶胀稳定性，并可利用微纳力学测试其应力应变特性，从而可借助超弹性模型有限元模拟出期望设计的变形过程。这使得4D微纳打印结构设计优化成为可能。
附图说明
图1为应用本发明实施例的共聚物凝胶进行双光子三维激光直写工作原理及测试过程，其中(a)对应标准线段测试；(b)对应非均质激光扫描测试； (c)对应复杂三维结构测试。
图2a-2e为水凝胶变形测试示意图，图2a和图2b对应悬臂梁测试结构设计及打印参数；图2c对应随温度变化的异质双层悬臂梁的变形状态；图2d对应标准三维微纳结构设计及打印参数的变形状态；图2e对应分别在24℃超纯水和加热45℃纯水中的变形。
图3a-3b为水凝胶材料的生物相容性测试图，图3a对应24小时后细胞生长状态，图3b对应48小时后细胞生长状态。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，并参照附图，对本发明作进一步的详细说明。
由于水凝胶具有的独特结构和与细胞外基质相当的机械强度和良好的生物相容性而被广泛应用在生物医学和组织工程中的药物载体和组织工程支架等领域。其不同于二维紫外掩膜版光固化方式，双光子三维激光直写是一种具有超高分辨率、长工作距离、快速成型、可实现水凝胶基复杂微纳结构的光固化制备方式。
根据本发明的基本构思，提出一种可4D微纳打印的柔性智能生物水凝胶光刻胶材料。该材料特别针对四维激光直写技术，适合780nm波长的飞秒脉冲激光打印亚微米精度的复杂三维微纳米功能结构。
本发明实施例提供的共聚物凝胶，包括：作为反应物的功能单体N- 异丙基丙烯酰胺N-isopropylacrylamide(NIPAAm)、丙烯酸acrylic acid (AAc)；交联剂聚二季戊四醇五丙烯酸酯dipentaerythritol pentaacrylate (DPEPA,98％)；光引发剂4,4′-双(二乙氨基)苯甲酮4,4′-bis(diethylamino) benzophenone(EMK，97％)；光敏剂三乙醇胺triethanolamine(TEA,99％)。通过添加单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸，所起到的效果在于温度、酸碱度及有机溶剂刺激下网络收缩引起结构变形。
可选的，功能单体中N-异丙基丙烯酰胺，添加含量为在乳酸乙酯中溶解饱和；丙烯酸的含量在NIPAAm与丙烯酸比值为1.5～2.5g/mL。通过添加交联剂DPEPA，可以控制交联网络密度的调节，其功能单体溶液与交联剂含量比值可在3～6倍。通过添加光引发剂，可控制激光曝光量对交联网络密度的调节，其第一溶液与第二溶液的配比在20-30倍。通过添加光敏剂，可控制激光曝光量对交联网络固化灵敏度的调节，其光引发剂与光助发剂的配比可在0.2-0.4g/mL。
在一些实施例中，共聚物凝胶还包括粘度调整剂。通过添加粘度调整剂，所起到的效果在于，增加凝胶前驱液的粘度进而在打印过程中减少线间漂移和增加悬空结构打印质量，可选的粘度调整剂为聚乙烯吡咯烷酮 Polyvinylpyrrolidone(PVP-K88-96)、甲基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物、淀粉衍生物、干酪素、聚丙烯酸钠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、低分子聚乙烯蜡、聚丙烯酰胺等，进一步优选的为聚乙烯吡咯烷酮Polyvinylpyrrolidone(PVP-K88-96)；可选的粘度调整剂的添加量为每1mL 乳酸乙酯添加0.1～0.3gPVP。
在一些实施例中，共聚物凝胶还包括用于溶解单体的有机溶剂，其中所述有机溶剂为乳酸乙酯溶液ethyl lactate(EL,)，也可替代由丁内酯。
在一些实施例中，共聚物凝胶还包括光引发剂，所述光引发剂为，还包括光引发剂溶剂，所述溶剂为N,N-dimethylformamide(DMF,99.5％)，也可替代由Irgacure 369、苯基双(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦(819)、2 异丙基硫杂蒽酮(2、4异构体混合物)ITX，可选的光引发添加剂的添加量为每0.4mL五官能交联剂需要50-150μL光引发剂。
根据本发明实施例的另一方面，还提供一种微纳打印物，包括由以上各种共聚物凝胶经激光照射后固化形成的材料。典型的微纳打印物可以为尺度在几微米到几毫米，打印精度在小于100nm线宽，平面位移精度可达小于1nm。
作为优选的，所述微纳打印物为4D微纳打印物。通过单一凝胶材料，一步成型技术，仅改变激光曝光量(激光功率或扫描速度等激光打印参数) 来调节任意三维空间结构的交联密度，通过在不同空间结构的交联密度实现在外部刺激下的结构变形，进而实现4D微纳米打印物的各类功能。
本发明实施例还提供一种共聚物凝胶的制备方法，包括：
将功能单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸加入乳酸乙酯溶液后搅拌；
加入粘度调整剂，得到第一溶剂；
将第一溶剂，并同光敏剂三乙醇胺和光引发剂加入4,4′-双(二乙基氨基)苯甲酮溶液进行混合，搅拌，得到水凝胶前驱液。
对于各组分的添加量以及具体选择，可参照以上共聚物凝胶实施例所述内容，在此不予赘述。
以下例举以具体的制备方法实例，但应说明的是以下具体的参数和组分的选择仅用于阐释本发明，并不构成对本发明的限定，本领域技术人员可在此基础上替换、调整或者省略相应组分、参数和或步骤。该具体制备方法实例包括：
(1)将刺激响应性水凝胶的功能单体N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm， 98％)和丙烯酸(AAC，99％)加入乳酸乙酯(EL，98％)溶液，然后强力搅拌30min。
(2)将聚乙烯吡咯烷酮(PVP～平均分子量～1300000)添加到(1) 中，形成第一溶液，来调整光刻胶的粘度，防止结构倒塌和构建复杂的三维结构中。
(3)将光引发剂4,4′-bis(diethylamino)benzophenone(EMK,97％)加入的引发剂溶剂N,N-dimethylformamide(DMF,99.5％)，搅拌，得到第二溶剂。
(4)取出第一溶剂和第二溶剂，并同光敏剂三乙醇胺TEA和交联剂 DPEPA溶液进行混合，然后搅拌两小时，得到均匀透明的水凝胶前驱液。
其中，水凝胶前驱液需在紫外光无照射环境中储存。NIPAAm、AAC、 EL、DMF、PVP和TEA可在阿拉丁化工公司(Aladdin Chemicals)购买获得。EMK可以从Reading ChemicalTechnology(Shanghai)Co.Ltd.公司购买获得。DPEPA可购自American Barki ChemicalInc公司。
以下为应用本发明实施例的共聚物凝胶进行的各种打印测试方式，可包括：
(1)用移液器吸取水凝胶母液滴在清洗好的玻璃片(22×22mm的 Fisher显微盖玻片FIS12-542B)上，放入三维激光直写仪压电位移台上固定，准备打印测试。
(2)如图1中(a)所示，使用双光子飞秒激光测试不同配比的水凝胶母液的交联能力，使用Piezo打印模式在不同激光功率(Laser Power)(在 0～50mW额定功率下5mW，10mW，15mW，20mW，25mW，30mW，35mW， 40mW，45mW，50mW)和扫描速度(Scanning Speed)(25μm/s，50μm/s， 75μm/s，100μm/s，150μm/s，200μm/s)参数下打印100μm长的直线测试结构，找到激光功率和扫描速度的可打印范围。
(3)如图1中(b)所示，通过调整分层(Slicing)和线间距(Hatching)，打印简单立体矩阵结构来寻找最优打印效果配比，力求三维结构打印达到最高分辨率的同时直写激光功率范围最宽。
(4)通过打印80μm高的标准复杂悬空测试结构(C60病毒结构如图 1中(c)所示)，判断所配比水凝胶母液是否具备稳定的三维复杂结构直写的能力。
(5)柔性智能水凝胶材料的变形测试。
首先在玻璃基底上利用不同光强和扫速打印一条100μm的线，用于测试打印参数范围，并观察线宽分辨率大小(图2b)。打印简单三维结构(图 2a)测量膨胀收缩量，掌握材料的溶胀数据。打印复杂三维结构(图2c)，验证所配制材料打印的三维结构的支撑能力。为了测量简单结构的变形能力，打印利用梯度激光功率打印尺度为100μm×20μm×3μm及不同溶胀特性的悬臂梁结构，验证通过环境响应控制实现功能结构的可控变形的可行性，为进一步实现复杂柔性微纳功能器件的设计与制备进行了系统的前期探索准备。利用空心球形样品(图2d和图2e)，测试不同激光强度和扫描速度下变形状态的不同。
(6)可4D微纳打印的水凝胶材料的生物相容性测试
如图3a所示，利用NIH-3T3成骨纤维细胞(ATCC)来测试4D打印微结构的生物相容性。成骨纤维细胞培养在D-MEM培养基(Gibco、生命科技、美国)含10％胎牛血清(Gibco、生命科技、美国)和1％青霉素 /链霉素(Gibco,Life Technologies,USA)，在37℃和5％的CO2加湿。实验前每24小时换一次培养基。成骨纤维细胞生长～80％在培养皿进行染色， 5μMCellTracker格林CMFDA溶液(分子探针，Life Technologies)制备的无血清培养基中，在37°25min，然后用0.5％胰蛋白酶消化(西格玛奥德里奇，美国)(4)。如图3b所示，用浓度为3的×104cells/毫升随后的细胞悬液轻轻将上制作的组织模式，然后在37和5％的培养℃加湿CO2至少48小时。荧光成像之前，死细胞进行标记，事先用碘化丙啶(分子探针，LifeTechnologies)按照制造商的说明。一个奥林巴斯IX71荧光显微镜观察所有的细胞。
以上介绍了本发明实施例的共聚物凝胶及其制备、测试方法，通过该水凝胶，其打印的结构可实现快速、可重复、多刺激响应(温度、pH值、有机溶剂等)、高变形量、高可控性、高设计及灵活性的直接三维到三维变形。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种共聚物凝胶，其特征在于包括：
作为反应物的功能单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸，所述N-异丙基丙烯酰胺与所述丙烯酸的比值为1.5~2.5g/mL；
交联剂聚二季戊四醇五丙烯酸酯；
光敏剂三乙醇胺；以及
光引发剂4,4'-双（二乙氨基）苯甲酮；
其中，还包括以下至少一种黏度调整剂：
聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、干酪素、聚丙烯酸钠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯蜡和聚丙烯酰胺。
2.根据权利要求1所述的共聚物凝胶，其特征在于，还包括用于溶解功能单体的有机溶剂，所述有机溶剂为乳酸乙酯或者丁内酯。
3.根据权利要求1所述的共聚物凝胶，其特征在于，还包括光引发剂溶剂，所述光引发剂溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.一种共聚物凝胶的制备方法，其特征在于包括：
将功能单体N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸加入乳酸乙酯溶液后搅拌，再加入粘度调整剂，得到第一溶剂；
将光引发剂 4,4'-双（二乙氨基）苯甲酮 加入光引发剂溶剂搅拌，得到第二溶剂；
将第一溶剂和第二溶剂混合后，再同光敏剂三乙醇胺和交联剂聚二季戊四醇五丙烯酸酯溶液进行混合，得到水凝胶前驱液；
其中，黏度调整剂包括以下至少一种：
聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、淀粉衍生物、干酪素、聚丙烯酸钠、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、聚乙烯蜡和聚丙烯酰胺。
5.一种微纳打印物，其特征在于，包括由权利要求1-3任一所述的共聚物凝胶经激光照射后固化形成的材料。
6.根据权利要求5所述的微纳打印物，其特征在于，所述微纳打印物为4D微纳打印物。
7.一种权利要求1-3任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，其特征在于包括：
取权利要求1-3任一所述的共聚物凝胶液滴在玻璃片上，放入三维激光直写仪压电位移台上固定；
在不同激光功率和/或扫描速度参数下打印直线测试结构，找到激光功率和扫描速度的可打印范围，所述激光为双光子飞秒激光；
调整分层和线间距，打印简单立体矩阵结构来寻找最优打印效果配比；
通过打印标准复杂悬空测试结构，判断所配比水凝胶母液是否具备稳定的三维复杂结构直写的能力。
8.一种权利要求1-3任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，其特征在于包括应用微纳力学测试对所述共聚物凝胶的进行变形测试，包括：
在玻璃基底上利用不同光强和扫描速度打印一条线，用于测试打印参数范围，并观察线宽分辨率大小；
打印简单三维结构测量膨胀收缩量；
打印复杂三维结构，验证所配制材料打印的三维结构的支撑能力；
打印利用梯度激光功率打印不同溶胀特性的悬臂梁结构，验证通过环境响应控制实现功能结构的可控变形的可行性，所述激光为双光子飞秒激光。
9.一种权利要求1-3任一所述的共聚物凝胶打印测试方法，其特征在于包括： 利用成骨纤维细胞测试4D微纳打印物的生物相容性，包括：
对成骨纤维细胞进行染色；
将细胞培养液注入打印有三维球形结构阵列基底的培养皿中；
细胞沉淀稳定后，将培养皿放在细胞培养箱中培养；
经过24小时和48小时后，拿出并在显微镜下测量成活率。
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