CN103301563A - 可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 - Google Patents
可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103301563A CN103301563A CN2013102485182A CN201310248518A CN103301563A CN 103301563 A CN103301563 A CN 103301563A CN 2013102485182 A CN2013102485182 A CN 2013102485182A CN 201310248518 A CN201310248518 A CN 201310248518A CN 103301563 A CN103301563 A CN 103301563A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- central core
- multilamellar
- micropin
- solubility
- cone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 47
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 100
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 47
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 23
- 238000010030 laminating Methods 0.000 claims description 18
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 13
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 12
- -1 antibody drug Substances 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 10
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 8
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 8
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 claims description 7
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 claims description 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims description 6
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N pyrite Chemical compound [Fe+2].[S-][S-] NIFIFKQPDTWWGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 claims description 5
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 claims description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940031572 toxoid vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004854 viral vaccine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 2
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 13
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 12
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 11
- 229960000887 spectinomycin hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 108010022355 Fibroins Proteins 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 3
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 3
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 229910000861 Mg alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 1
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 1
- 229920001486 SU-8 photoresist Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910001069 Ti alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 238000003486 chemical etching Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 238000013332 literature search Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0046—Solid microneedles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
本发明公开了一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，所述活性药物和结构材料中二者的质量比为10:1～1:100。该微针所具有的多层结构，可以在皮内与体液接触过程中逐层分步溶解，从而实现一种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控，用于皮肤局部治疗或全身给药。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药制剂，特别是涉及一种可溶性同轴锥多层微针及其制备方法。
背景技术
蛋白多肽以及核酸类生物大分子药物在医药领域和美容领域占据越来越重要的地位，但是由于稳定性因素，这类药物无法通过最基本的口服给药途径给药，目前注射给药是生物药物最重要也最可靠的给药途径，但是注射给药有其难以克服的安全性和顺应性方面的弊端。生物药物的方便，可靠，高顺应性的给药途径成为药剂学领域的研究重点。
微针经皮给药作为经皮给药最有前景的发展方向，结合了注射给药的疗效和经皮给药的安全方便以及高顺应性，受到广泛的关注，也是生物药物一个最有前景的给药方式。其中，可溶性微针由于避免了硅，金属以及其他非可溶性微针的生物相容性，皮内断裂以及废弃物二次伤害等风险，同时又没有空心微针在制备及配套设备上的严苛要求，具有生产制备方便，快速定量释药，无二次伤害等特点，是生物大分子药物经皮给药极有前景的微针剂型。
可溶性微针是由Prausnitz团队在2003年提出的，根据文献检索，可溶性微针的主流制备方法主要分为三步：主模制造，阴模复制，微针制备。其中主模制造主要有MEMS工艺，LIGA工艺，硅工艺，激光，化学刻蚀，SU-8光刻胶多层加工，UV-LIGA技术等。这些工艺都存在制造工艺复杂，步骤繁多，成本较高，且制备的微针形状单一或者难以满足使用的需要。
在微针针形种类方面，Prausnitz团队先后开发出了斜面，锥形微针，以及颗粒，微泡微针；多药物微针主要是轴向分割的针尖部，中部，底部分层载药，或者通过针内混合不同药物，药物微粒实现的。这些多层多药物微针各层均与皮内环境接触，药物的释放是同时的，无法实现不同药物的分时，定速，先后程序化的释放。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种可适应生物大分子药物的高效、稳定释药以及多药定量程序释药的可溶性同轴锥多层微针。
具体的技术方案如下：
一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，所述活性药物和结构材料中二者的质量比为10:1～1:100（优选为10:1～1:10，更优选为5:1～1:5）。
在其中一个实施例中，所述活性药物选自：蛋白类生物药，疫苗或基因类药物；所述蛋白类药物选自多肽生化药物、蛋白生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽或酶类药物中的一种或几种；所述疫苗选自类毒素疫苗、病毒疫苗、治疗性疫苗，DNA治疗性疫苗，细胞治疗性疫苗或基因工程蛋白疫苗中的一种或几种；所述基因类药物选自核酸及其降解物或衍生物类药物中的一种或几种。
在其中一个实施例中，所述结构材料选自：卡波普，乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，右旋糖酐，聚乙烯醇，Soluplus（巴斯夫公司），羟丙甲纤维素，透明质酸，牛血清白蛋白，麦芽糖中的一种或几种。
在其中一个实施例中，该可溶性同轴锥多层微针的外形尺寸为：高为300-1000μm，底面直径为50-500μm。
本发明的另一目的是提供一种可溶性同轴锥多层微针阵列。
具体的技术方案如下：
一种可溶性同轴锥多层微针阵列，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的上述可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为100-5000μm。
本发明的另一目的是提供上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法。
具体的技术方案如下：
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）采用CNC（Computernumericalcontrol计算机数控系统）微铣削技术制备中心层和外层主模，再用PDMS（聚二甲基硅氧烷）进行中心层和外层的阴模复制，所述中心层主模的形状为圆锥形或圆锥柱形，外层主模为圆锥形，所述主模的材质为黄铜、铝或合金（优选为铝合金，钛合金，镁合金，铜合金）；
（2）利用步骤（1）得到的中心层主模和阴模采用一步法或分步法制备可溶性同轴锥多层微针的中心层；
（3）利用步骤（1）得到的外层主模和阴模采用模具加层法或喷涂加层法或浸渍加层法在步骤（2）得到的中心层外包裹一层或一层以上的外层，即得所述可溶性同轴锥多层微针。
在其中一个实施例中，步骤（1）中所述一步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层；所述分步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，浓缩固化，最后倒入基层材料，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层。
在其中一个实施例中，所述基层材料选自乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，乙基纤维素，透明质酸，葡聚糖，soloplus，羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸共聚物或季胺基甲基丙烯酸共聚物。
在其中一个实施例中，步骤（3）中所述模具加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后倒入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，然后将中心层置入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，形成包裹于中心层的外层，干燥即得；所述喷涂加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将外层针液均匀喷涂于中心层上，形成包裹于中心层的外层，干燥即得；所述浸渍加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将中心层浸渍于外层针液中，停留1-60s，氮气干燥1-30min，重复1-20次，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
在其中一个实施例中，所述干燥步骤为常温常压干燥，常温低压干燥，高温常压干燥，高温低压干燥，冷冻常压干燥或冻干。
本发明的可溶性同轴锥多层微针具有如下特点：
1、本发明可溶性同轴锥多层微针包括中心层和外层，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，即可以是单纯由药物组成的纯药层或者只有结构材料的无药层或结构材料和活性药物共同组成。该可溶性同轴锥多层微针可应用于生物大分子药物及化妆品的高效、稳定释药以及多药定量程序释药的无痛/微痛皮内/皮下给药。该微针具有同轴双层或多层结构，各层可以装载不同的药物或者不载药作为稳定药物的隔离层，微针用于皮肤后，在皮内与体液接触可逐层分步溶解，从而实现一种或多种药物的释药时间和释药量的程序可控，用于皮肤局部治疗和全身给药。
2、各层结构材料可以相同或者不同，配制的结构材料溶液的浓度可以相同或者不同。不同的结构材料可以实现释药的速度调节，包载不同性质的药物，调节微针的力学性能，调节各层之间的结合性。结构材料的不同浓度可以调节药物的释放速度，调整各层的厚度，调整载药量。各层装载的药物可以相同或者不同，可以是单一药物，或者多药混合。含有同种药物的多层不同结构材料的微针可以实现不同时间段释放速度的调节；各层含有不同药物的微针，可以实现各层药物的程序释放。
3、活性药物以均一溶液形式直接制备微针或者溶于水溶性高分子结构材料中制备微针，实现药物的速释。还可以将活性药物装载入特定载体材料的纳米粒中，然后溶于结构溶液中制备微针，实现药物的控释。药物溶液和药物纳米粒载于同一层或者不同层中，实现一个微针中同种药物或不同药物的速释与控释。
4、选择对外界环境惰性而对皮内环境特定响应的材料制备不含药外层，可以保护对环境敏感的药物，防止药物贮存过程中的失活。程序给药的不同药物之间可通过一个无药隔离层避免容易相互影响的不同药物之间的相互反应。
附图说明
图1为可溶性同轴锥多层微针阵列俯视图；
图2-图11为可溶性同轴锥多层微针的各种结构剖面图；
图12-图15为可溶性同轴锥多层微针的主模示意图；
图16-图19为可溶性同轴锥多层微针的阴模示意图；
图20为盐酸文拉法辛(VH)-酒石酸美托洛尔(MT)可溶性同轴锥多层微针制备流程图；
图21为盐酸文拉法辛-酒石酸美托洛尔普通双药微针的溶出曲线；
图22为本发明实施例可溶性同轴锥多层微针程序释药溶出曲线;
图23为可溶性同轴锥双层微针实物图；
图24为可溶性同轴锥双层微针阵列实物图。
附图标记说明：
101、圆锥体形中心层；102、外层；103、可溶性同轴锥双层微针；104、圆锥柱形中心层；105、第一外层；106、第二外层；107、可溶性同轴锥三层微针。
具体实施方式
本发明一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为300-1000μm，底面直径为50-500μm，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层（参考图2-11），所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，所述活性药物和结构材料中二者的质量比为10:1～1:100（优选为10:1～1:10，更优选为5:1～1:5）。
所述活性药物选自：蛋白类生物药，疫苗或基因类药物中一种或几种；所述蛋白类药物选自多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽或酶类药物；所述疫苗选自类毒素疫苗、病毒疫苗、治疗性疫苗，DNA治疗性疫苗，细胞治疗性疫苗或基因工程蛋白疫苗；所述基因类药物选自核酸及其降解物或衍生物类药物。
所述结构材料选自：卡波普，乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，右旋糖酐，聚乙烯醇，Soluplus（巴斯夫公司），羟丙甲纤维素，透明质酸，牛血清白蛋白，麦芽糖中的一种或几种。
一种可溶性同轴锥多层微针阵列，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的上述可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为100-5000μm。
本发明的微针阵列通过以下技术工艺制备：
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）采用CNC微铣削技术制备中心层和外层主模，再用PDMS进行中心层和外层的阴模复制，所述中心层主模的形状为圆锥形或圆锥柱形，外层主模的形状为圆锥形，所述主模的材质为黄铜、铝或合金；
（2）利用步骤（1）得到的中心层主模和阴模采用一步法或分步法制备可溶性同轴锥多层微针的中心层；
（3）利用步骤（1）得到的外层主模和阴模采用模具加层法或喷涂加层法或浸渍加层法在步骤（2）得到的中心层外包裹一层或一层以上的外层，即得所述可溶性同轴锥多层微针。
采用CNC微铣削技术的精密结构成型和复制重现的特点，制备中心层和外层金属主模，PDMS优秀的成型还原特性，制备PDMS阴模，多部微孔浇筑成型制备同轴锥多层微针。
主模制备（参见图12-15）：CNC微铣削技术制备金属主模，金属包括黄铜，铝或合金等材质，优选黄铜。主模包括中心层微针阵列主模，外层微针阵列主模，各模中微针长度为300-1000μm，底面直径为50-500μm，各微针轴间距为100-5000μm。以PDMS材料精确制备各主模的阴模。
步骤（2）中所述一步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层；所述分步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，浓缩固化，最后倒入基层材料，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层。
步骤（3）中所述模具加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后倒入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，然后将中心层置入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
步骤（3）中所述喷涂加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将外层针液均匀喷涂于中心层上，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
步骤（3）中所述浸渍加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将中心层浸渍于外层针液中，停留1-60s，氮气干燥1-30min，重复1-20次，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
以下通过具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
模具制造：用微铣削技术制造10×10矩形微针阵列主模（参见图1），主模A（参见图12）：微针为圆锥形，底径300μm，长度800μm，轴间距1mm；主模B（参见图13）：微针为圆锥形，底径225μm，长度600μm，轴间距1mm；主模C（参见图14）：圆台形，底径300μm，顶径225μm，长度200μm，轴间距1mm。主模D（参见图15）：微针为圆锥柱形，底部圆柱部分直径125μm，长度400μm，顶部圆锥部分锥底直径125μm，长度200μm，轴间距1mm。利用主模复制PDMS阴模a，b，c和d（参见图16-19）。
实施例2
亚甲蓝染色的可溶性同轴锥多层微针
本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥形的中心层和一层包裹于中心层的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）800rpm转速搅拌下，将卡波普40mg溶于200μL去离子水中，用10MNaOH调节至pH为6，将形成的均匀胶倒入阴模b（参见图17）中，4000rpm离心20min，45℃烘箱干燥8小时，脱模得排布于基层上的圆锥形的中心层101；
（2）取亚甲蓝1mg溶于50μL去离子水中，加入20mg葡聚糖，溶胀成均一溶液，倒入阴模b（参见图17）中，5000rpm离心5min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c（参见图18），将中心层置于阴模c上，2000rpm离心5min，室温干燥24h，脱模，得外层含亚甲蓝，内外层均为圆锥形的可溶性同轴锥多层微针103（双层）(参见图2，图23，图24)。
实施例3
亚甲蓝染色的可溶性同轴锥多层微针
本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥柱形的中心层和一层包裹于中心层的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）800rpm转速搅拌下，将卡波普40mg溶于200μL去离子水中，用10MNaOH调节至pH为6，将形成的均匀胶倒入阴模d（参见图19）中，4000rpm离心20min，45℃烘箱干燥6小时，脱模得排布于基层上的圆锥柱形中心层104；
（2）取亚甲蓝1mg溶于50μL去离子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀成均一溶液，倒入阴模b（参见图17）中，5000rpm离心3min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c（参见图18），将中心层置于阴模c上，3000rpm离心5min，干燥24h，脱模，得内层为圆锥柱形，外层为含亚甲蓝的圆锥形可溶性同轴锥多层微针（双层）(如图4)。
实施例4
含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针（三层）
本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥柱形的中心层和两层包裹于中心层的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于200μL去离子水中，溶胀溶解成均一溶液，将此溶液倒入阴模d（参见图19）中，5000rpm离心10min，45℃烘箱干燥6小时，脱模得排布于基层上的圆锥柱形中心层104；
（2）取尤特奇（Evonik）2mg溶于20μL95%乙醇中制得喷涂液，微针阵列排布于可转动筒形喷涂锅内侧，喷头匀速将喷涂液喷于微针阵列，流动氮气干燥，即得包裹于中心层的第一外层105。
（3）取亚甲蓝1mg溶于50μL去离子水中，加入20mg Soluplus，溶胀成均一溶液，倒入阴模b（参见图17）中，5000rpm离心10min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c（参见图18），将步骤（2）得到的微针置于阴模c上，5000rpm离心20min，室温干燥24h，脱模，即在第一外层外包裹上第二外层106，得外层含亚甲蓝的可溶性同轴锥多层微针107（三层）(如图11)。
实施例5
亚甲蓝/FITC-丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针
本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥柱形的中心层和包裹于中心层的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤：
（1）制备FITC标记的粒径为200nm的丝蛋白纳米粒，取1mg分散于20μL去离子水中，加入10mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀溶解成均一溶液，将此溶液倒入阴模d中（参见图19），3000rpm离心8min，回收阴模d中微孔以外多余溶液；将80mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于200μL去离子水中，倒入含药的阴模d中作为基层，1000rpm离心2min，4℃干燥24小时，脱模得排布于基层上的含丝蛋白纳米粒的中心层；
（2）取亚甲蓝1mg溶于50μL去离子水中，加入20mg聚乙烯基吡咯烷酮，溶胀成均一溶液，倒入阴模b（参见图17）中，4000rpm离心5min，回收阴模微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c（参见图18），将上述丝蛋白纳米粒内层微针置于阴模c上，4000rpm离心5min，室温干燥24h，脱模，得亚甲蓝/FITC-丝蛋白纳米粒可溶性同轴锥多层微针。
实施例6
盐酸文拉法辛（VH）-酒石酸美托洛尔（MT）可溶性同轴锥多层微针
本实施例一种含有100个微针的可溶性同轴锥多层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥形的中心层和包裹于中心层的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤（制备流程参见图20）：
（1）取酒石酸美托洛尔5mg溶于50μL去离子水中，加入20mg Soluplus，溶胀溶解成均一溶液。将此溶液倒入阴模b（参见图17）中，5000rpm离心10min，回收阴模b中微孔以外多余溶液，微孔内溶液浓缩干燥；将100mg尤特奇L100溶于200μL无水乙醇中，倒入含药的阴模b中作为基层，5000rpm离心10min，室温干燥24小时，脱模得排布于基层上的中心层；
（2）取盐酸文拉法辛5mg溶于50μL去离子水中，加入20mg Soluplus，溶胀溶解成均一溶液。将此溶液倒入阴模b中，5000rpm离心10min，回收阴模b中微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c，将内层微针置于阴模c上，5000rpm离心10min，室温干燥24h，脱模，得盐酸文拉法辛-酒石酸美托洛尔可溶性同轴锥多层微针（双层）。
对照实验用盐酸文拉法辛-酒石酸美托洛尔普通双药微针的制备：取酒石酸美托洛尔5mg以及盐酸文拉法辛5mg溶于50μL去离子水中，加入20mg Soluplus，溶胀溶解成均一溶液。将此溶液倒入阴模a（参见图16）中，5000rpm离心10min，回收阴模a中微孔以外多余溶液，微孔内溶液浓缩干燥；将100mg尤特奇L100溶于200μL无水乙醇中，倒入含药的阴模a中作为基层，5000rpm离心10min，室温干燥24小时，脱模得盐酸文拉法辛-酒石酸美托洛尔普通双药微针。
体外药物溶出实验：
取10mL PBS5.8的缓冲盐溶液于20ml的小杯中，将微针基层贴于特制玻片上，微针面向溶液浮于小杯中，37℃水浴中100rpm磁力搅拌，于设定的时间点取1ml测定含药量，取液后补充等量的缓冲盐溶液。
普通双药微针和可溶性同轴锥多层微针溶出曲线见图21、22，从图中可知，普通双药微针中两个药物是同时同步释放的，不能达到程序释放的目的，但是利用本实施例同轴锥多层微针技术制备的可溶性同轴锥双层微针则可以实现盐酸文拉法辛和酒石酸美托洛尔的程序可控的释放。
实施例7
重组人白细胞介素-1β为佐剂的流感疫苗微针制备
本实施例为一种含有100个微针的可溶性同轴锥双层微针阵列，其中微针的外观为圆锥体形，外形尺寸为：高为800μm，底面直径为300μm，其内部结构包含圆锥形的含流感裂解疫苗的中心层和包裹于中心层的含重组人白细胞介素-1β的外层。
上述可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，包括如下步骤（制备流程参见图20）：
（1）取流感裂解疫苗单价液（血凝素含量240μg/ml）50μL，加入20mg右旋糖酐，4℃溶胀溶解12小时成均一溶液。将此溶液倒入阴模b（参见图17）中，5000rpm离心1min，回收阴模b中微孔以外多余溶液，微孔内溶液浓缩干燥；将100mg聚乙烯基吡咯烷酮溶于200μL去离子水中，倒入含药的阴模b中作为基层，2000rpm离心3min，冷冻干燥24小时，脱模得排布于基层上的中心层；
（2）取重组人白细胞介素-1β(2.4mg/ml)50μL，加入20mg右旋糖酐，4℃溶胀溶解12小时成均一溶液。将此溶液倒入阴模b中，5000rpm离心1min，回收阴模b中微孔以外多余溶液；在阴模b上放置阴模c，将内层微针置于阴模c上，5000rpm离心1min，4℃干燥24h，脱模，得重组人白细胞介素-1β为佐剂的流感疫苗程序释药双层微针。
该微针扎入皮内，作为佐剂的白介素-1首先释放，作用于T细胞产生白介素-2及其受体，促进B细胞的增殖和分化，从而增强随后释放的流感裂解疫苗的免疫作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种可溶性同轴锥多层微针，其外观为圆锥体形，其特征在于，其内部结构包含圆锥体形或圆锥柱形的中心层和一层或一层以上包裹于中心层的外层，所述中心层和外层均由活性药物和/或结构材料制备而成，所述活性药物和结构材料中二者的质量比为10:1～1:100。
2.根据权利要求1所述的可溶性同轴锥多层微针，其特征在于，所述活性药物选自：蛋白类生物药，疫苗或基因类药物；所述蛋白类药物选自多肽生化药物、蛋白生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽或酶类药物中的一种或几种；所述疫苗选自类毒素疫苗、病毒疫苗、治疗性疫苗，DNA治疗性疫苗，细胞治疗性疫苗或基因工程蛋白疫苗中一种或几种；所述基因类药物选自核酸及其降解物或衍生物类药物中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的可溶性同轴锥多层微针，其特征在于，所述结构材料选自：卡波普，乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，右旋糖酐，聚乙烯醇，Soluplus，羟丙甲纤维素，透明质酸，牛血清白蛋白，麦芽糖中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的可溶性同轴锥多层微针，其特征在于，该可溶性同轴锥多层微针的外形尺寸为：高为300-1000μm，底面直径为50-500μm。
5.一种可溶性同轴锥多层微针阵列，其特征在于，包含基层和排布于基层上的2个或2个以上的权利要求1-4任一项所述的可溶性同轴锥多层微针，相邻2个微针之间的针轴距为100-5000μm。
6.权利要求5所述的可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）采用CNC微铣削技术制备中心层主模和外层主模，再用PDMS进行中心层和外层的阴模复制，所述中心层主模的形状为圆锥形或圆锥柱形，外层主模为圆锥形，所述主模的材质为黄铜、铝或合金；
（2）利用步骤（1）得到的中心层主模和阴模采用一步法或分步法制备可溶性同轴锥多层微针的中心层；
（3）利用步骤（1）得到的外层主模和阴模采用模具加层法或喷涂加层法或浸渍加层法在步骤（2）得到的中心层外包裹一层或一层以上的外层，即得所述可溶性同轴锥多层微针。
7.根据权利要求6所述的可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述一步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层；所述分步法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成中心层针液，然后倒入中心层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，浓缩固化，最后倒入基层材料，2000-5000rpm离心1-20min，干燥脱模即得排布于基层上的中心层。
8.根据权利要求7所述的可溶性同轴锥多层微针阵列的制备方法，其特征在于，所述基层材料选自乙烯基吡咯烷酮及其衍生物的单体聚合物或共聚物，乙基纤维素，透明质酸，葡聚糖，soloplus，羟丙甲纤维素，甲基丙烯酸共聚物，季胺基甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的可溶性同轴锥多层微针的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述模具加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后倒入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，然后将中心层置入外层阴模中，2000-5000rpm离心1-20min，形成包裹于中心层的外层，干燥即得；所述喷涂加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将外层针液均匀喷涂于中心层上，形成包裹于中心层的外层，干燥即得；所述浸渍加层法的制备步骤如下：将活性药物和/或结构材料配制成外层针液，然后将中心层浸渍于外层针液中，停留1-60s，氮气干燥1-30min，重复1-20次，形成包裹于中心层的外层，干燥即得。
10.根据权利要求7-9任一项所述的可溶性同轴锥多层微针的制备方法，其特征在于，所述干燥步骤为常温常压干燥，常温低压干燥，高温常压干燥，高温低压干燥，冷冻常压干燥或冻干。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310248518.2A CN103301563B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310248518.2A CN103301563B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103301563A true CN103301563A (zh) | 2013-09-18 |
| CN103301563B CN103301563B (zh) | 2016-03-23 |
Family
ID=49127560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310248518.2A Active CN103301563B (zh) | 2013-06-20 | 2013-06-20 | 可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103301563B (zh) |
Cited By (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103800998A (zh) * | 2014-02-24 | 2014-05-21 | 苏州大学 | 一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法 |
| CN104117137A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-29 | 清华大学 | 一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法 |
| CN104826228A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-08-12 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 用于皮肤修复与保养的生物贴 |
| CN104888343A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-09-09 | 北京化工大学 | 一种高分子实心微针及其批量制备方法 |
| CN104921961A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-23 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 一种多效修复的可降解生物微针贴 |
| CN106667964A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 陶虎 | 一种蚕丝蛋白胶囊及其制备方法 |
| CN106806354A (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-09 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种聚丙烯酸酯柔曲性溶胀微针 |
| CN108079431A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-05-29 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层丝素蛋白复合针壁微针 |
| CN108310618A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-24 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 |
| CN108392728A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-14 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白多层复合微针及其制备方法 |
| CN108578888A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-28 | 佛山市顺德区中山大学研究院 | 一种透皮输送活性益生菌的可溶性微针阵列贴片及其制备方法和应用 |
| CN108606797A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-02 | 京东方科技集团股份有限公司 | 一种智能贴片及其制作方法 |
| CN109045459A (zh) * | 2018-06-06 | 2018-12-21 | 中山大学 | 核壳结构微针及其制备方法 |
| CN109414575A (zh) * | 2016-01-22 | 2019-03-01 | 特兰斯德姆公司 | 用微针阵列递送肉毒杆菌 |
| CN109459569A (zh) * | 2018-07-28 | 2019-03-12 | 南昌大学 | 一种免血样肿瘤早期监测的方法 |
| CN109528695A (zh) * | 2019-01-12 | 2019-03-29 | 蚌埠医学院 | 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法 |
| WO2019143293A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Nanyang Technological University | Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery |
| CN110193080A (zh) * | 2018-02-27 | 2019-09-03 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种a字型结构的肺炎多糖疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| CN110876711A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-13 | 北京化工大学 | 一种制备多层聚合物微针的方法 |
| CN111467667A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-07-31 | 南京鼓楼医院 | 一种多层微针阵列及其制备方法 |
| CN112074227A (zh) * | 2018-03-05 | 2020-12-11 | 康涅狄格大学 | 用于经皮和脉冲药物/疫苗递送的核壳微针平台及其制造方法 |
| CN114712696A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-07-08 | 北京化工大学 | 一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法 |
| GB2622709A (en) * | 2022-05-10 | 2024-03-27 | Microneedle Solutions Ltd | Microneedle patch |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2618561A (en) * | 2022-05-10 | 2023-11-15 | Microneedle Solutions Ltd | Microneedle patch |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006101459A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
| JP2010142473A (ja) * | 2008-12-19 | 2010-07-01 | Toppan Printing Co Ltd | 針状体の製造方法 |
| CN102202724A (zh) * | 2009-10-08 | 2011-09-28 | 株式会社培旺精廉宅 | 微针压模的制造方法 |
-
2013
- 2013-06-20 CN CN201310248518.2A patent/CN103301563B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006101459A1 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Agency For Science, Technology And Research | Microneedles |
| JP2010142473A (ja) * | 2008-12-19 | 2010-07-01 | Toppan Printing Co Ltd | 針状体の製造方法 |
| CN102202724A (zh) * | 2009-10-08 | 2011-09-28 | 株式会社培旺精廉宅 | 微针压模的制造方法 |
Cited By (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103800998A (zh) * | 2014-02-24 | 2014-05-21 | 苏州大学 | 一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法 |
| CN103800998B (zh) * | 2014-02-24 | 2016-03-30 | 苏州大学 | 一种丝素蛋白凝胶微针系统及其制备方法 |
| CN104117137A (zh) * | 2014-07-08 | 2014-10-29 | 清华大学 | 一种胶囊式中空载药微针阵列及其制备方法 |
| CN104888343A (zh) * | 2015-05-07 | 2015-09-09 | 北京化工大学 | 一种高分子实心微针及其批量制备方法 |
| CN104826228A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-08-12 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 用于皮肤修复与保养的生物贴 |
| CN104921961A (zh) * | 2015-05-25 | 2015-09-23 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 一种多效修复的可降解生物微针贴 |
| CN104921961B (zh) * | 2015-05-25 | 2017-11-17 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 一种多效修复的可降解生物微针贴 |
| CN104826228B (zh) * | 2015-05-25 | 2017-12-29 | 成都凤磐生物科技有限公司 | 用于皮肤修复与保养的生物贴 |
| CN106667964A (zh) * | 2015-11-11 | 2017-05-17 | 陶虎 | 一种蚕丝蛋白胶囊及其制备方法 |
| CN106806354A (zh) * | 2015-12-02 | 2017-06-09 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种聚丙烯酸酯柔曲性溶胀微针 |
| CN106806354B (zh) * | 2015-12-02 | 2020-06-02 | 中科微针（北京）科技有限公司 | 一种聚丙烯酸酯柔曲性溶胀微针 |
| CN109414575A (zh) * | 2016-01-22 | 2019-03-01 | 特兰斯德姆公司 | 用微针阵列递送肉毒杆菌 |
| WO2019143293A1 (en) * | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Nanyang Technological University | Self-implantable micro-drug-reservoirs for localized and controlled ocular drug delivery |
| CN108578888A (zh) * | 2018-02-07 | 2018-09-28 | 佛山市顺德区中山大学研究院 | 一种透皮输送活性益生菌的可溶性微针阵列贴片及其制备方法和应用 |
| CN108079431A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-05-29 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层丝素蛋白复合针壁微针 |
| CN108310618A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-07-24 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种多层复合针壁丝素蛋白微针及其制备方法 |
| CN108392728A (zh) * | 2018-02-12 | 2018-08-14 | 南通纺织丝绸产业技术研究院 | 一种丝素蛋白多层复合微针及其制备方法 |
| CN110193080B (zh) * | 2018-02-27 | 2024-02-20 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种a字型结构的肺炎多糖疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| CN110193080A (zh) * | 2018-02-27 | 2019-09-03 | 辽宁成大生物股份有限公司 | 一种a字型结构的肺炎多糖疫苗可溶性微针贴及其制备方法 |
| CN112074227B (zh) * | 2018-03-05 | 2024-05-14 | 康涅狄格大学 | 用于经皮和脉冲药物/疫苗递送的核壳微针平台及其制造方法 |
| CN112074227A (zh) * | 2018-03-05 | 2020-12-11 | 康涅狄格大学 | 用于经皮和脉冲药物/疫苗递送的核壳微针平台及其制造方法 |
| US11439323B2 (en) | 2018-04-28 | 2022-09-13 | Beijing Boe Technology Development Co., Ltd. | Smart patch and method for fabricating the same |
| CN108606797A (zh) * | 2018-04-28 | 2018-10-02 | 京东方科技集团股份有限公司 | 一种智能贴片及其制作方法 |
| CN109045459A (zh) * | 2018-06-06 | 2018-12-21 | 中山大学 | 核壳结构微针及其制备方法 |
| CN109459569A (zh) * | 2018-07-28 | 2019-03-12 | 南昌大学 | 一种免血样肿瘤早期监测的方法 |
| CN109528695A (zh) * | 2019-01-12 | 2019-03-29 | 蚌埠医学院 | 一种治疗类风湿性关节炎的微针透皮给药贴片及其制备方法 |
| CN110876711A (zh) * | 2019-12-11 | 2020-03-13 | 北京化工大学 | 一种制备多层聚合物微针的方法 |
| CN111467667A (zh) * | 2020-04-17 | 2020-07-31 | 南京鼓楼医院 | 一种多层微针阵列及其制备方法 |
| CN111467667B (zh) * | 2020-04-17 | 2020-12-04 | 南京鼓楼医院 | 一种多层微针阵列及其制备方法 |
| CN114712696A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-07-08 | 北京化工大学 | 一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法 |
| CN114712696B (zh) * | 2022-04-08 | 2023-06-23 | 北京化工大学 | 一种制备三段式持续给药聚合物微针的方法 |
| GB2622709A (en) * | 2022-05-10 | 2024-03-27 | Microneedle Solutions Ltd | Microneedle patch |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103301563B (zh) | 2016-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103301563B (zh) | 可溶性同轴锥多层微针、微针阵列及其制备方法 | |
| Qindeel et al. | Recent trends, challenges and future outlook of transdermal drug delivery systems for rheumatoid arthritis therapy | |
| CN203736703U (zh) | 可溶性同轴锥多层微针及微针阵列 | |
| Wang et al. | Progress of electrospun nanofibrous carriers for modifications to drug release profiles | |
| Orive et al. | Techniques: new approaches to the delivery of biopharmaceuticals | |
| Bhattacharjee | Understanding the burst release phenomenon: Toward designing effective nanoparticulate drug-delivery systems | |
| Liu et al. | Self-assembled lecithin/chitosan nanoparticles for oral insulin delivery: preparation and functional evaluation | |
| Kim et al. | Droplet-born air blowing: novel dissolving microneedle fabrication | |
| Sultana et al. | Nano-based drug delivery systems: Conventional drug delivery routes, recent developments and future prospects | |
| Purabisaha et al. | A Review On Novel Drug Delivery System | |
| Chu et al. | Fabrication of dissolving polymer microneedles for controlled drug encapsulation and delivery: bubble and pedestal microneedle designs | |
| US10973757B2 (en) | Biodegardable microneedle device | |
| JP5161776B2 (ja) | 薬物粒子および／または薬物を吸着した粒子を含む、固溶体穿孔器 | |
| KR101633137B1 (ko) | 약물 전달을 위한 리포좀-마이크로 구조체 및 이의 제조방법 | |
| Moore et al. | Trends in drug-and vaccine-based dissolvable microneedle materials and methods of fabrication | |
| Kang et al. | Microneedles for drug delivery: recent advances in materials and geometry for preclinical and clinical studies | |
| CN106422045A (zh) | 一种柔曲性缓释微针贴片及其制备方法 | |
| Patel et al. | Novel Technologies of Oral Controlled Release Drug Delivery System. | |
| Narayan | Transdermal delivery of insulin via microneedles | |
| Alavi et al. | Conventional and novel methods for the preparation of micro and nanoliposomes | |
| CN103705469A (zh) | 一种和厚朴酚纳米粒及其制备方法 | |
| Nguyen et al. | Microneedle-mediated transdermal delivery of biopharmaceuticals | |
| Shah et al. | Fabrication, physicochemical characterization, and performance evaluation of biodegradable polymeric microneedle patch system for enhanced transcutaneous flux of high molecular weight therapeutics | |
| Vora et al. | Long-lasting drug delivery systems based on microneedles | |
| CN102370623B (zh) | 经嗅区通路递送脑内药物的液态脂质微粒、制备方法及其制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161021 Address after: 510275 Xingang West Road, Guangdong, Guangzhou, No. 135, No. Patentee after: Sun Yat-sen University Address before: 510062, room 4, bamboo village, Zhixin Road, Guangzhou, Guangdong 301, China Patentee before: Wu Chuanbin |