CN111467667A - 一种多层微针阵列及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多层微针阵列及其制备方法，微针阵列的针尖具有多层的结构，且通过重复利用模板复制的方法制备得到。针尖独特的多层结构使得该微针阵列可以和组织实现机械互锁，从而增强了微针阵列的组织粘附能力。本发明提供的制备方法具有操作简单、通用性强、便于大规模生产等优点，制备的微针阵列可以牢牢固定在组织上，实现药物等生物活性物质的递送，对于疾病治疗、创面修复、组织再生等生物医学领域具有潜在的应用前景及现实意义。

Description

一种多层微针阵列及其制备方法
技术领域
本发明涉及生物医学材料领域，具体涉及一种多层微针阵列及其制备方法。
背景技术
如何有效地向体内递送药物等生物活性物质一直是生物医学研究和临床应用领域关注的焦点之一。常用的方法有口服运输，皮下注射，静脉注射，经皮渗透，微针递送等。其中，微针递送是一种新兴的方法，具有几乎无痛、微创、对机体无损伤、不易感染、使用便捷、易于操作等优点。同时，由于微针具有锋利的针尖和合适的尺寸，它可以显著增强皮肤或组织对所递送生物活性物质的渗透和吸收，从而提高了这些物质的效力。目前，多种材料都可用于制备微针，包括生物玻璃、硅、不锈钢等硬材料以及聚乙二醇及其衍生物、透明质酸及其衍生物、明胶及其衍生物、壳聚糖等生物相容性好的柔性材料。这些微针的内部或表面可以搭载不同种类的生物活性物质(例如：小分子药物、核酸、蛋白、外泌体及细胞产物等)，刺穿表皮或黏膜，并能够向多种不同的身体部位(例如：皮肤、口腔、肠道及角膜等)递送这些物质，从而达到疾病治疗、免疫防御、损伤修复等目的。
组织粘附能力对于微针来说十分重要。良好的粘附能力使得微针能够在没有医用胶带等辅助设备的情况下牢固贴附于组织，实现受损组织的固定或长时间的物质递送。目前，提高微针粘附能力的策略主要有三种。其一是使用粘附性材料(例如：多巴胺凝胶、聚丙烯酰胺凝胶等)作为微针的基底，这种微针基底可以通过氢键等分子间相互作用黏在组织表面；然而，这类微针的粘附能力受组织周围环境的影响大。其二是使用可膨胀的材料作为微针的针尖，在接触组织液后，这种针尖可以迅速膨胀从而和组织发生机械互锁，实现组织粘附；然而，由于基底和针尖的材料不同，这类微针的针尖很容易从基底上掉落。第三种策略是设计具有特殊微结构(例如：倒刺结构、箭头结构)的微针针尖，微针可以借助这些特殊的物理结构牢固贴附在组织上，这类微针的缺点是制备方法复杂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有多层结构的微针阵列，其借助针尖的多层微结构牢牢固定在组织上，该微针阵列通过重复利用模板复制的方法制备得到，方法简单、通用性强、便于大规模生产。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种多层微针阵列，其制备方法包括以下步骤：
(1)将原材料溶液填充在具有圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板中，固化原材料溶液，然后将固化的材料从模板中剥离，得到单层微针阵列；
(2)再次将原材料溶液装填在步骤(1)具有圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板中，并将圆锥形孔洞之外的溶液吸走；将模板四周用增高垫垫高，并将步骤(1)得到的单层微针阵列倒扣在聚二甲基硅氧烷模板上，以使得微针阵列的针尖和圆锥形孔洞中的原材料溶液接触；固化原材料溶液，然后将固化的材料从模板中剥离，得到双层微针阵列；
(3)采用步骤(2)中的方法重复操作若干次，得到具有若干层的微针阵列，层数n大于2。
优选的，在双层微针阵列的基础上制备得到三层微针阵列，在三层微针阵列的基础上制备得到四层微针阵列，在四层微针阵列的基础上制备得到五层微针阵列。
若干层的微针阵列的层间距为100-500微米，层间距由增高垫的高度决定。
步骤(1)所述的聚二甲基硅氧烷模板具有圆锥形的孔洞，孔洞间距为300-800微米，孔洞深度为300-1000微米，孔洞的直径为200-800微米。
步骤(1)所述的原材料溶液的主要成分选自乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸的一种或两种以上材料的混合。
所述的原材料溶液中还混合了体积分数为1％的光引发剂。
所述的光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。
所述的若干层的微针阵列，层数n为3-10。
原材料溶液固化方法为紫外照射20秒到2分钟。
在步骤(1)、(2)或(3)中所述的原材料溶液内混合药物活性成分，其浓度由药物活性成分而定。
在步骤(3)所得到的若干层的微针阵列的表面滴加药物活性成分，使其溶剂挥发或成胶，其浓度、溶剂挥发方法、成胶方法由药物活性成分而定。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明设计了一种具有多层结构的微针阵列，可以借助其针尖的特殊结构和组织发生机械互锁，从而牢固地贴附在组织上，具有组织粘附性好、实用性强等优点。
(2)本发明提供的多层微针阵列通过重复利用模板复制的方法制备得到，方法简单、操作方便、重复性强、技术要求低、通用性强、灵活度高、易于大规模制备。
(3)本发明制备的多层微针阵列可向组织内递送多种生物活性物质，可用于疾病治疗、创面愈合、组织修复等生物医学领域。
附图说明
图1单层微针阵列的制备过程示意图：图A为聚二甲基硅氧烷模板；图B为复制得到的单层微针阵列。
图2双层微针阵列的制备过程示意图：图A为单层微针阵列倒扣在四周垫高的聚二甲基硅氧烷模板上；其中，1为单层微针阵列，2为增高垫，3为聚二甲基硅氧烷模板；图B为复制得到的双层微针阵列。
图3三层微针阵列的制备过程示意图：图A为双层微针阵列倒扣在四周垫高的聚二甲基硅氧烷模板上；其中，1为双层微针阵列，2为增高垫，3为聚二甲基硅氧烷模板；图B为复制得到的三层微针阵列。
图4实例中制备的具有若干层的微针阵列(层数n为1、2、3)在猪的组织上的相对粘附力的柱状统计图；其中，单层微针阵列的相对粘附力设定为100％。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。实施例中未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
单层微针阵列的制备：
配置含有体积分数50％的聚乙二醇双丙烯酸酯和体积分数1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮的水溶液作为原材料溶液。用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中(孔洞的尺寸为间距400微米，深度500微米，直径350微米)。通过30秒紫外处理，原材料溶液被固化并随后从聚二甲基硅氧烷模板中小心剥离，最终可得到单层微针阵列，如图1所示。
实施例2
双层微针阵列的制备：
配置含有体积分数50％的聚乙二醇双丙烯酸酯和体积分数1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮的水溶液作为原材料溶液。用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中(孔洞的尺寸为间距400微米，深度500微米，直径350微米)。通过30秒紫外处理，原材料溶液被固化并随后从聚二甲基硅氧烷模板中小心剥离，即可得到单层微针阵列。
再次用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中。然后，将孔洞之外的溶液用移液器和吸水纸吸走，将模板四周用高度为200微米的增高垫垫高。将制备得到的单层微针阵列倒扣在模板上，紫外处理30秒以固化原材料溶液。最终将其从模板中剥离，可得到双层微针阵列，如图2所示。
实施例3
三层微针阵列的制备：
配置含有体积分数30％的甲基丙烯酸酯明胶和体积分数1％的2-羟基-2-甲基苯丙酮的水溶液作为原材料溶液。用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中(孔洞的尺寸为间距400微米，深度500微米，直径350微米)。通过45秒紫外处理，原材料溶液被固化并随后从聚二甲基硅氧烷模板中小心剥离，即可得到单层微针阵列。
用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中。然后，将孔洞之外的溶液用移液器和吸水纸吸走，将模板四周用高度为200微米的增高垫垫高。将制备得到的单层微针阵列倒扣在模板上，紫外处理45秒以固化原材料溶液。将其从模板中剥离，即可得到双层微针阵列。
再次用移液枪将500微升原材料溶液滴加在聚二甲基硅氧烷模板上，真空处理2分钟，使原材料溶液充分装填在模板的圆锥形孔洞中。然后，将孔洞之外的溶液用移液器和吸水纸吸走，将模板四周用两个高度为200微米的增高垫垫高。将制备得到的双层微针阵列倒扣在模板上，紫外处理45秒以固化原材料溶液。最终将其从模板中剥离，可得到三层微针阵列，如图3所示。
实施例4
多层微针阵列的组织粘附性测试：
首先将新鲜的猪肉组织切成3×3平方厘米的小块，并将其固定在电子测力计(HP-500,
Figure BDA0002454634180000041
)的底座上。将按照实施例1-3方法制备的多层微针阵列分别固定在电子测力计的移动平台上。在测试过程中，移动端先以0.1mm/s的速度下移，直至多层微针阵列充分刺入组织。在停留30秒后，移动端以0.1mm/s的速度上移，使多层微针阵列和猪肉组织分离。分离过程中的最大分离力通过电子测力计的配套软件记录，并作为相对组织粘附力的参考值。统计结果如图4所示，说明了当层数增加时，多层微针阵列的组织粘附能力显著提高；也体现了多层微针阵列优良的组织粘附性和实用性。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种多层微针阵列，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：
(1)将原材料溶液填充在具有圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板中，固化原材料溶液，然后将固化的材料从模板中剥离，得到单层微针阵列；
(2)再次将原材料溶液装填在步骤(1)具有圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板中，并将圆锥形孔洞之外的溶液吸走；将模板四周用增高垫垫高，并将步骤(1)得到的单层微针阵列倒扣在聚二甲基硅氧烷模板上，以使得微针阵列的针尖和圆锥形孔洞中的原材料溶液接触；固化原材料溶液，然后将固化的材料从模板中剥离，得到双层微针阵列；
(3)采用步骤(2)中的方法重复操作若干次，得到具有若干层的微针阵列，层数n大于2。
2.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：在双层微针阵列的基础上制备得到三层微针阵列，在三层微针阵列的基础上制备得到四层微针阵列，在四层微针阵列的基础上制备得到五层微针阵列。
3.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：若干层的微针阵列的层间距为100-500微米，层间距由增高垫的高度决定。
4.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：步骤(1)所述的聚二甲基硅氧烷模板具有圆锥形的孔洞，孔洞间距为300-800微米，孔洞深度为300-1000微米，孔洞的直径为200-800微米。
5.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：步骤(1)所述的原材料溶液的主要成分选自乙氧基化三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、聚乙二醇双丙烯酸酯、聚乙二醇甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸酯明胶、甲基化透明质酸的一种或两种以上材料的混合。
6.根据权利要求5所述的多层微针阵列，其特征在于：所述的原材料溶液中还混合了体积分数为1％的光引发剂；所述的光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。
7.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：所述的若干层的微针阵列，层数n为3-10。
8.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：原材料溶液固化方法为紫外照射20秒到2分钟。
9.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：在步骤(1)、(2)或(3)中所述的原材料溶液内混合药物活性成分，其浓度由药物活性成分而定。
10.根据权利要求1所述的多层微针阵列，其特征在于：在步骤(3)所得到的若干层的微针阵列的表面滴加药物活性成分，使其溶剂挥发或成胶，其浓度、溶剂挥发方法、成胶方法由药物活性成分而定。
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