CN112451500B - 一种磁响应载药微针机器人及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种磁响应载药微针机器人及其制备方法和应用，磁响应载药微针机器人通过逐层模板填充复制的方法制备得到，操作简便、易于普及、技术要求低、便于推广和大规模生产；制备的磁响应载药微针机器人由上至下包括依次包括载药尖端、可快速降解中间层和磁性基底，其尖端搭载药物，用于持续地药物递送；中间层可快速降解，使得尖端和基底分离，有助于尖端给药；基底具有磁性，使得微针机器人在磁场中具有取向性，可以被磁场操纵运动，而且磁响应载药微针机器人尺寸小，可以填装进胶囊中服用，用于胃肠道给药，在口服药物递送领域有广阔的应用前景。

Description

一种磁响应载药微针机器人及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及生物医学材料技术领域，尤其涉及一种磁响应载药微针机器人及其制备方法和应用。

背景技术

口服给药由于给药途径简单方便、患者接受度高、价格合适，是一种临床应用广泛的给药方式。然而，由于胃肠道复杂的生理环境（如丰富的消化酶、变化的pH值、黏膜屏障等），口服给药过程中多种药物容易失活、吸收率低，尤其是蛋白质等大分子药物。因此，为了进一步提高口服给药的效率和通用性，人们或在口服给药系统中引入特殊的化学修饰和纳米载体来克服黏膜屏障，或开发基于机械力的物理装置来实现胃肠内注射。然而，这些化学修饰的药物和药物载体是否能有效地通过消化液进入作用部位、这些胃肠注射装置是会堵塞消化道或对胃肠道造成损伤仍存在争议。

微针是近些年来备受关注的一类给药装置，具有微创、无痛、高效等优点。一方面，微针可以刺破表皮到达真皮层，从而打开皮肤屏障，促进药物渗透和吸收；另一方面，由于微针微米级的尺寸，在使用时几乎不会接触毛细血管和神经末梢，因此实现微创。到目前为止，微针被广泛用于经皮给药，小分子药物如激素、大分子药物如胰岛素、甚至疫苗都已经通过微针被有效递送到体内。

申请号为202010302758.6的中国专利公开了一种多层微针阵列及其制备方法，其可以借助其针尖的特殊结构和组织发生机械互锁，从而牢固地贴附在组织上，具有组织粘附性好、实用性强等优点，而且可向组织内递送多种生物活性物质，但是该微针体积偏大，缺少远程控制的能力，只能局限于皮肤给药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对上述现有技术的不足，提供一种磁响应载药微针机器人及其制备方法和应用，此种逐层模板填充复制法简单便捷，易于操作，方便大规模生产，制备的磁响应载药微针机器人由载药尖端、可快速降解中间层和磁性基底三层结构组成，具有体积小、可被磁铁灵活地操纵等特点，可用于口服药物递送。

为实现上述技术目的，本发明采取的技术方案为：一种磁响应载药微针机器人的制备方法，包括以下步骤：

S1、将尖端载药原料液填充在具有倒圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板中，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余尖端载药原料液，然后固化倒圆锥形孔洞内的尖端载药原料液；

S2、向步骤S1的聚二甲基硅氧烷模板的倒圆锥形孔洞内填充中间层可降解原料液，使其完全覆盖在固化后的尖端上层，且中间层可降解原料液液面与倒圆锥形孔洞上表面齐平，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余中间层可降解原料液，然后固化中间层可降解原料液；

S3、向步骤S2的聚二甲基硅氧烷模板内填充基底原料液，固化基底原料液，然后将固化后的材料整体从聚二甲基硅氧烷模板中剥离，得到微针机器人；

S4、磁化微针机器人的基底，得到磁响应载药微针机器人。

进一步地，步骤S1中，所述聚二甲基硅氧烷模板的倒圆锥形孔洞，其孔洞间距为200～600μm，孔洞深度为500～1500μm，孔洞直径为200～800μm。

进一步地，所述尖端载药原料液、中间层可降解原料液和基底原料液的固化方式均为原料液中混合体积分数为1%的光引发剂，并紫外照射20s～1min，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。

进一步地，所述尖端载药原料液为质量分数为20%～35%的甲基丙烯酸酯化明胶中混合小分子类或蛋白类药物。

进一步地，所述中间层可降解原料液为质量分数为5%～10%的甲基丙烯酸酯化明胶中掺杂质量分数为2%～10%的牛血清白蛋白。

进一步地，所述基底原料液为体积分数为50%～100%的聚乙二醇二丙烯酸酯中掺杂质量分数为10%～30%的钕铁硼微米粒子。

进一步地，步骤S1中，载药原料液通过真空处理5min以充分填充在倒圆锥形孔洞，步骤S2中，中间层可降解原料液通过真空处理2min以与固化后的载药尖端完全接触。

进一步地，步骤S4中，所述微针机器人的磁化方法为将微针机器人置于2T～5T的脉冲磁场中，磁化3次，一次约1s。

本发明还提供了一种磁响应载药微针机器人，采用上述磁响应载药微针机器人的制备方法制得，其由上至下依次包括载药尖端、可快速降解中间层和磁性基底，且磁性基底为直径2mm～6mm的圆柱状基底，高为300~1000μm。

本发明还提供了磁响应载药微针机器人在制备胶囊剂中的应用，所述磁响应载药微针机器人填装于胶囊中。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

1）本发明提供了一种磁响应载药微针机器人，其尖端搭载药物，用于持续地药物递送；中间层可快速降解，使得尖端和基底分离，有助于尖端给药；基底具有磁性，使得微针机器人在磁场中具有取向性，可以被磁场操纵运动，而且磁响应载药微针机器人体积小、易操控；

2）本发明提出的磁响应载药微针机器人通过逐层模板填充复制的方法制备得到，操作简便、易于普及、技术要求低、便于推广和大规模生产；

3）本发明提供的磁响应载药微针机器人尺寸小，装进胶囊中服用，在磁铁的辅助下进行药物的定向胃肠道递送，有望为口服给药提供新的方法。

附图说明

图1为本发明的磁响应载药微针机器人的制备流程图；

图2为本发明的磁响应载药微针机器人结构示意图；

图3为磁响应载药微针机器人阵列在磁铁的吸引下向磁场方向运动的实物图；

图4为搭载荧光胰岛素的磁响应载药微针机器人在胰岛素释放0小时、6小时、和48小时后的荧光图。

其中的附图标记为：尖端载药原料液1、聚二甲基硅氧烷模板2、中间层可降解原料液3、基底原料液4、载药尖端5、可快速降解中间层6、磁性基底7、磁铁8。

具体实施方式

为了使本领域技术领域人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合附图对本发明的实施例作进一步详细描述。

下述实施例中所使用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所用的试剂、方法和设备，如无特殊说明，均为本技术领域常规试剂、方法和设备。

本发明提供了一种磁响应载药微针机器人，由上至下依次包含载药尖端5、可快速降解中间层6和磁性基底7，其制备包括如下步骤：

步骤一、将尖端载药原料液1填充在具有倒圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板2中，所述倒圆锥形孔洞的孔洞间距为200～600μm，孔洞深度为500～1500μm，孔洞直径为200～800μm，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余尖端载药原料液1，然后固化倒圆锥形孔洞内的尖端载药原料液1；

步骤二、向步骤一的聚二甲基硅氧烷模板2的倒圆锥形孔洞内填充中间层可降解原料液3，使其完全覆盖在固化后的尖端上层，且中间层可降解原料液3液面与倒圆锥形孔洞上表面齐平，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余中间层可降解原料液3，然后固化中间层可降解原料液3；

步骤三、向步骤二的聚二甲基硅氧烷模板2内填充基底原料液4，固化基底原料液4，然后将固化后的材料整体从聚二甲基硅氧烷模板2中剥离，得到微针机器人，微针机器人的基底为圆柱状基底；

步骤四、将微针机器人置于2T～5T的脉冲磁场中，磁化微针机器人的基底3次，一次大约1 s，得到磁响应载药微针机器人，磁响应载药微针机器人的磁性基底7为圆柱状基底，所述圆柱状基底的直径为2mm～6mm，高为300~1000μm。

其中，尖端载药原料液1为质量分数为20%～35%的甲基丙烯酸酯化明胶混合小分子类或蛋白类药物；中间层可降解原料液3为质量分数为5%～10%的甲基丙烯酸酯化明胶掺杂质量分数为2%～10%的牛血清白蛋白；基底原料液4为体积分数为50%～100%的聚乙二醇二丙烯酸酯掺杂质量分数为10%～30%的钕铁硼微米粒子。

进一步地，尖端载药原料液1、中间层可降解原料液3和基底原料液4的固化方式均为原料液中混合体积分数为1%的光引发剂，并紫外照射20s～1min，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。

进一步地，步骤一中，载药原料液通过真空处理5min的方式以充分填充在倒圆锥形孔洞；步骤S2中，中间层可降解原料液通过真空处理2min的方式，以与固化后的载药尖端完全接触。

实施例1

一种尖端负载糖皮质激素的磁响应载药微针机器人，其制备包括如下步骤：

S1、配置微针原料液

尖端载药原料液1：配置含有质量分数为20%的甲基丙烯酸酯化明胶、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和0.1 mg/mL的糖皮质激素的溶液作为尖端载药原料液1；

中间层可降解原料液3：配置含有质量分数为5%的甲基丙烯酸酯化明胶、体积分数为1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和质量分数为10%的牛血清白蛋白的溶液作为中间层可降解原料液3；

基底原料液4：配置含有体积分数为50%的聚乙二醇二丙烯酸酯、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和质量分数为10%的钕铁硼微米粒子的溶液作为基底原料液4；

S2、制备微针机器人，包括以下步骤：

S21、用移液枪将10μl尖端载药原料液1滴加在具有倒圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板2中（倒圆锥形孔洞的孔洞间距为200μm，孔洞深度为500μm，孔洞的直径为200μm），真空处理5min，使其充分填充在倒圆锥形孔洞中，用吸水纸去除多余尖端载药原料液1，紫外照射40s使倒圆锥形孔洞内的尖端载药原料液1固化成型，得到载药尖端；

S22、用移液枪继续向聚二甲基硅氧烷模板2的倒圆锥形孔洞中滴加10μl中间层可降解原料液3，真空处理2min，使其和固化后的载药尖端完全接触，用移液枪吸走倒圆锥形孔洞外的多余中间层可降解原料液3，紫外照射1min使中间层可降解原料液固化成型；

S23、用移液枪向模板中加入10μl基底原料液4，紫外照射1min使其固化，然后将固化后的材料整体从聚二甲基硅氧烷模板2中剥离，得到基底直径为2mm，高为300μm微针机器人；

S3、制备磁响应载药微针机器人：将微针机器人放入2T的脉冲磁场中磁化，赋予微针机器人磁响应特性，从而得到如图2所示的磁响应载药微针机器人。

本发明制备的磁响应载药微针机器人尺寸小，可以被装进胶囊中作为胶囊剂服用，在磁铁的辅助下进行药物的定向胃肠道递送，有望为口服给药提供新的方法，

实施例2

一种尖端负载胰岛素的磁响应载药微针机器人，其制备包括如下步骤：

S1、配置微针原料液

尖端载药原料液1：配置含有质量分数为30%的甲基丙烯酸酯化明胶、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和10单位/mL的胰岛素的溶液作为尖端载药原料液1；

中间层可降解原料液3：配置含有质量分数为10%的甲基丙烯酸酯化明胶、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和质量分数为2%的牛血清白蛋白的溶液作为中间层可降解原料液3；

基底原料液4：配置含有体积分数为99%的聚乙二醇二丙烯酸酯、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和质量分数为30%的钕铁硼微米粒子的溶液作为基底原料液4；

S2、制备微针机器人，包括以下步骤：

S21、用移液枪将20μl尖端载药原料液1滴加在具有倒圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板2中（倒圆锥形孔洞的孔洞间距为600μm，孔洞深度为1500μm，孔洞的直径为800μm），真空处理5min，使其充分填充在倒圆锥形孔洞中，用吸水纸去除多余尖端载药原料液1，紫外照射20s使倒圆锥形孔洞内的尖端载药原料液1固化成型，得到载药尖端；

S22、用移液枪继续向聚二甲基硅氧烷模板2的倒圆锥形孔洞中滴加20μl中间层可降解原料液3，真空处理2min，使其和固化后的载药尖端完全接触，用移液枪吸走孔洞外的多余中间层可降解原料液3，紫外照射1min使中间层可降解原料液固化成型；

S23、用移液枪向模板中加入20μl基底原料液4，紫外照射1min使其固化，然后将固化后的材料整体从聚二甲基硅氧烷模板2中剥离，得到基底直径为6mm，高为1000μm微针机器人；

S3、制备磁响应载药微针机器人：将微针机器人放入5T的脉冲磁场中磁化，赋予微针机器人磁响应特性，从而得到磁响应载药微针机器人。

实施例3：本发明制备的磁响应载药微针机器人的磁响应和载药性验证

3.1、磁响应特性验证：将9个实施例2所制备的磁响应载药微针机器人整齐排列在装满水的亚克力盒（10cm*10cm*10cm）中，并将圆柱形强磁铁8（直径3cm，高3cm，强度4000GS）由远及近靠近盒子。

如图3所示，随着磁铁8逐渐靠近，微针机器人向磁铁8方向偏转，并迅速被磁铁8吸引，验证了本申请制备的磁响应载药微针机器人的磁响应性。

鉴于本发明提供的磁响应载药微针机器人体积小且具有磁响应特性，将其装进胶囊中服用，在磁铁的辅助下进行药物的定向胃肠道递送，有望为口服给药提供新的方法。

3.2、载药性验证：将尖端载药原料液1的配比改为质量分数为30%的甲基丙烯酸酯化明胶、体积分数1%的2-羟基-2-甲基苯丙酮和0.5mg/mL的荧光胰岛素的混合溶液，其余制备步骤、参数和配方均和实施例2相同，制备得到负载荧光胰岛素的磁响应载药微针机器人；

将制备的负载荧光胰岛素的磁响应载药微针机器人浸泡在pH为7.4的磷酸盐缓冲液中，并置于混匀仪中（速度300rpm/min，温度37℃）。

如图4所示，初始时刻负载荧光胰岛素的磁响应载药微针机器人尖端显示出强烈的荧光，证明了药物的成功上载；而后随着荧光胰岛素的释放，尖端的荧光逐渐减弱，说明了药物的逐步释放。

以上仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰，应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将尖端载药原料液（1）填充在具有倒圆锥形孔洞的聚二甲基硅氧烷模板（2）中，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余尖端载药原料液（1），然后固化倒圆锥形孔洞内的尖端载药原料液（1）；

S2、向步骤S1的聚二甲基硅氧烷模板（2）的倒圆锥形孔洞内填充中间层可降解原料液（3），使其完全覆盖在固化后的尖端上层，且中间层可降解原料液（3）液面与倒圆锥形孔洞上表面齐平，去除滴落在倒圆锥形孔洞之外的多余中间层可降解原料液（3），然后固化中间层可降解原料液（3）；

S3、向步骤S2的聚二甲基硅氧烷模板（2）内填充基底原料液（4），固化基底原料液（4），然后将固化后的材料整体从聚二甲基硅氧烷模板（2）中剥离，得到微针机器人；

S4、磁化微针机器人的基底，得到磁响应载药微针机器人；所述基底原料液（4）为体积分数为50%～100%的聚乙二醇二丙烯酸酯中掺杂质量分数为10%～30%的钕铁硼微米粒子；所述微针机器人的磁化方法为将微针机器人置于2T～5T的脉冲磁场中，磁化3次，一次1±0.5s。

2.根据权利要求1所述的磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于：步骤S1中，所述聚二甲基硅氧烷模板（2）的倒圆锥形孔洞，其孔洞间距为200～600μm，孔洞深度为500～1500μm，孔洞直径为200～800μm。

3.根据权利要求1所述的磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于：所述尖端载药原料液（1）、中间层可降解原料液（3）和基底原料液（4）的固化方式均为原料液中混合体积分数为1%的光引发剂，并紫外照射20s～1min，所述光引发剂为2-羟基-2-甲基苯丙酮。

4.根据权利要求1所述的磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于：所述尖端载药原料液（1）为质量分数为20%～35%的甲基丙烯酸酯化明胶中混合小分子类或蛋白类药物。

5.根据权利要求1所述的磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于：所述中间层可降解原料液（3）为质量分数为5%～10%的甲基丙烯酸酯化明胶中掺杂质量分数为2%～10%的牛血清白蛋白。

6.根据权利要求1所述的磁响应载药微针机器人的制备方法，其特征在于：步骤S1中，载药原料液（1）通过真空处理5min以充分填充在倒圆锥形孔洞，步骤S2中，中间层可降解原料液（3）通过真空处理2min以与固化后的载药尖端完全接触。

7.一种磁响应载药微针机器人，其特征在于：采用权利要求1～6任一项所述磁响应载药微针机器人的制备方法制得，所述磁响应载药微针机器人由上至下依次包括载药尖端（5）、可快速降解中间层（6）和磁性基底（7），且磁性基底（7）为直径2mm～6mm的圆柱状基底，高为300~1000μm。

8.权利要求7所述磁响应载药微针机器人在制备胶囊剂中的应用，其特征在于，所述磁响应载药微针机器人填装于胶囊中。

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