CN110496304A - 微针阵列的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种保证有效成分的含量，并且有效成分集中在尖端的微针阵列的制造方法。通过如下微针阵列的制造方法来解决上述问题，一种微针阵列的制造方法，所述微针阵列在用于形成1给药量的贴片的模具的针状凹部中填充液体，所述微针阵列的制造方法中，根据液体填充前后的模具的质量差分来判定液体的填充量，判定填充有液体的模具的液体的填充状态，从背面吸引液体的填充量及液体的填充状态判定为正常的模具，使所吸引的模具的液体的溶剂蒸发干燥。

Description

微针阵列的制造方法
技术领域
本发明涉及一种微针阵列的制造方法，尤其涉及一种使填充在模具的针状凹部的液体干燥而形成针状凸部的微针阵列的制造方法。
背景技术
近年来，为了向皮肤内递送药剂而使用形成有含有药剂的针状凸部(也称为微小针或微针)的微针阵列(经皮吸收片)。一般而言，将微针阵列按压于皮肤，从而将针状凸部插入皮肤内，由此向皮肤内递送针状凸部的药剂。
作为制造微针阵列的方法，已知有如下方法：使用形成有作为针状凸部的反转形状的针状凹部(也称为针孔部)的模具，在针状凹部中填充包含药剂的溶液(也称为药剂液)，并使其干燥之后，涂布包含针(也称为needle)原料的溶液，并使其干燥，由此形成微针。
关于微针阵列，为了有效地向患者注射药剂，期望药剂的有效成分集中在针状凸部的尖端。专利文献1中，公开有从针状凸部的尖端朝向根部连续地减少药剂浓度的技术。
并且，需要严格管理微针阵列的药剂的有效成分的含量。为此，微针阵列的制造工序中，需要实现微针阵列中所包含的药剂液的量的定量化。专利文献 1中，公开有使微针阵列溶解于水来测定微针阵列的药剂含量的技术。
专利文献1：日本特开2011-224332号公报
然而，专利文献1中记载的方法中，需要进行破坏测定，因此无法保证出货的微针阵列的有效成分的含量。
发明内容
本发明是鉴于这种情况而完成的，其目的在于提供一种保证有效成分的含量，并且有效成分集中在尖端的微针阵列的制造方法。
为了实现上述目的，微针阵列的制造方法的一方式如下：一种微针阵列的制造方法，所述微针阵列在用于成型出在表面具有多个针状凸部的1给药量的贴片的在表面具有多个针状凹部的模具的针状凹部中填充液体，所述微针阵列的制造方法具备：填充前测量工序，测量模具的质量；填充工序，在已测量质量的模具的针状凹部中填充液体；填充后测量工序，测量填充有液体的模具的质量；填充量判定工序，根据液体填充前后的模具的质量差分来判定液体的填充量；填充状态判定工序，判定填充有液体的模具的液体的填充状态；吸引工序，从背面吸引液体的填充量及液体的填充状态判定为正常的模具；及蒸发干燥工序，使所吸引的模具的液体的溶剂蒸发干燥。
根据本方式，由于能够保证模具的液体的填充量，因此能够保证微针阵列的有效成分的含量。并且，由于能够在模具的针状凹部的尖端填充液体，因此能够使有效成分集中在微针阵列的针状凸部的尖端。
优选在填充量判定工序中，当差分在一定范围内时判定填充量为正常。由此，能够适当地判定液体的填充量是否正常。
优选液体为包含药剂的药剂液，填充工序中，对准模具与药剂液吐出喷嘴的位置从药剂液吐出喷嘴吐出药剂液而使药剂液着落于针状凹部。由此，能够将药剂液适当地填充于针状凹部，并使有效成分集中在尖端。
填充工序优选具备拍摄模具的多个位置的工序及根据所拍摄的多个位置来计算针状凹部的位置的工序。由此，能够适当地对准模具与药剂液吐出喷嘴的位置。
优选在填充状态判定工序中，分析填充有液体的模具的摄影图像，当药剂液着落于模具的所有针状凹部时，判定药剂液的填充状态为正常。由此，能够适当地判定药剂液的填充状态。
优选液体为基材液，填充工序中，对准模具与基材液点着喷嘴的位置，通过点着而在填充药剂液并进行蒸发干燥的针状凹部中填充基材液。由此，能够将基材液适当地填充于针状凹部。
优选模具在周缘部具有厚度大的堤部，填充状态判定工序中，分析基材液填充后的模具的摄影图像，当基材液只存在于被堤部包围的区域中时，判定基材液的填充状态为正常。由此，能够适当地判定基材液的填充状态。
填充后测量工序优选比填充状态判定工序更靠前进行。由此，能够减少液体蒸发的影响而适当地判定液体的填充量。
优选模具载置于输送夹具，填充前测量工序及填充后测量工序中，测量输送夹具及模具的质量。由此，各工序的处理变得容易，能够在填充前测量工序及填充后测量工序中适当地测量质量。
输送夹具优选在载置模具的座面设有吸附孔。由此，能够在吸引工序中适当地吸引载置于输送夹具的模具。
模具优选具有透气性。由此，能够在吸引工序中适当地进行吸引。
发明效果
根据本方式，能够保证有效成分的含量，并且使有效成分集中在尖端。
附图说明
图1是表示经皮吸收片的一例的立体图。
图2是表示模具的一例的立体图。
图3是图2的3-3截面的部分放大图。
图4是输送夹具的立体图。
图5是表示将模具搭载在输送夹具的状态的立体图。
图6是表示经皮吸收片的制造方法的各工序的流程图。
图7是表示药剂液填充前测量工序及药剂液填充后测量工序的示意图。
图8是表示药剂液填充工序的示意图。
图9是表示药剂液填充工序的详细内容的流程图。
图10是表示药剂液填充状态判定工序的示意图。
图11是表示第1吸引工序的示意图。
图12是表示药剂液蒸发干燥工序的示意图。
图13是表示基材液填充前测量工序及基材液填充后测量工序的示意图。
图14是表示基材液填充工序的示意图。
图15是表示基材液填充状态判定工序的示意图。
图16是表示第2吸引工序的示意图。
图17是表示基材液蒸发干燥工序的示意图。
图18是表示剥离工序的示意图。
具体实施方式
以下，根据附图对本发明的优选实施方式进行说明。本发明通过以下优选实施方式进行说明。不脱离本发明的范围，能够通过较多的手法来进行变更，能够利用本实施方式以外的其他实施方式。因此，本发明的范围内的所有变更包含在权利要求书中。
在此，图中，由相同的符号表示的部分为具有相同功能的相同要件。并且，本说明书中，当使用“～”来表示数值范围时，由“～”所表示的上限、下限的数值也包含在数值范围中。
＜经皮吸收片的结构＞
首先，对通过本实施方式的微针阵列的制造方法制造的微针阵列(经皮吸收片)的一例进行说明。
图1是表示经皮吸收片100的一例的立体图。本实施方式的经皮吸收片10 0相当于1给药量的贴片。经皮吸收片100具有正面(表面)100A及背面100 B，由片状的片材部102及凸状图形110构成。
片状是指对于面积宽的2个对向的正面100A及背面100B厚度较薄且作为整体扁平形状，正面100A及背面100B无需完全平坦。并且，图1所示的片材部102在俯视观察时为圆形，但可以是矩形、多边形、椭圆形等。也可以在圆形中具有D形切割或切口。
凸状图形110具有多个针状凸部112。针状凸部112设置在正面100A上。针状凸部112由针部114及连接针部114与片材部102的锥台部116构成。
在经皮吸收片100的正面100A上配置有多个锥台部116。锥台部116具有 2个底面，且具有由锥体面包围的立体结构。锥台部116的2个底面中面积宽的底面(下底面)与片材部102连接。锥台部116的2个底面中面积窄的底面 (上底面)与针部114连接。即，锥台部116的2个底面中，在远离片材部10 2的方向上的底面的面积变小。
针部114具有面积宽的底面和远离底面的尖端成为最窄面积的形状。针部 114的面积宽的底面与锥台部116的上底面连接，因此针部114在远离锥台部 116的方向上成为尖细形状。因此，由针部114及锥台部116构成的针状凸部 112作为整体从片材部102朝向尖端具有尖细形状。在片材部102上设有4～2 500根的多个针状凸部112。但是，并不限定于该根数。
图1中，锥台部116具有圆锥台形状，针部114具有圆锥形状。根据针部 114插入皮肤的程度，能够将针部114的尖端的形状适当变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
＜模具的结构＞
图2是表示用于制造(成型)经皮吸收片100的模具120的一例的立体图。并且，图3是图2的3-3截面的部分放大图。模具120具有正面(表面) 120A及背面120B，且由平坦部122、堤部124及凹状模型130构成。
平坦部122具有与经皮吸收片100的片材部102对应的平坦的形状。堤部 124立设在正面120A的周缘部，且包围平坦部122。背面120B是平坦的，因此模具120中堤部124的厚度比平坦部122的厚度大。
凹状模型130由设置在平坦部122的多个针状凹部132构成。针状凹部13 2具有与经皮吸收片100的针状凸部112对应的形状，且由与针部114对应的尖端凹部134及与锥台部116对应的杯部136构成。
尖端凹部134在模具120的深度方向(厚度方向)上具有尖细形状。尖端凹部134能够将直径设为10μm～150μm，并将高度设为150μm～2000μm。并且，杯部136在模具120的正面120A设有开口，在模具120的深度方向上具有变窄的形状，在最窄的部分与尖端凹部134连接。杯部136能够将直径设为500μm～1000μm，并将高度设为100μm～500μm。
另外，针状凹部132的形状并不限定于该例。也可以设为在尖端凹部134 与杯部136之间设有圆柱、四角柱、多角柱等在深度方向上具有一定宽度的中间凹部的形状。并且，在尖细形状的尖端可以形成到达背面120B而贯穿模具1 20的贯穿孔。针状凹部132的排列、间距、数量等只要根据经皮吸收片100中所需的针状凸部112的排列、间距、数量等而进行确定即可。
作为模具120中使用的材料，能够使用具有弹性的材料、金属制材料。其中优选为具有弹性的材料，进一步优选为透气性高的材料。
作为透气性的代表的透氧性优选大于1×10-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10-10(mL/s·m·Pa)。通过用透气性高的材料制作模具120，从而从模具120的背面120B进行吸引，由此能够吸引填充在针状凹部132的液体，能够促进向针状凹部132内部的填充。并且，能够从背面120B侧去除存在于针状凹部132的空气。由此，能够制造缺陷少的经皮吸收片100。
作为这种材料，具体而言，能够举出硅酮树脂(例如，Dow Corning Corp. 制的SYLGARD 184(注册商标)、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制的1310S T)、紫外线固化树脂、聚苯乙烯树脂、聚甲基丙烯酸甲酯树脂、环氧树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯树脂、聚甲醛树脂、聚四氟乙烯树脂、聚乙烯树脂、酚醛树脂、聚氨酯树脂等将一般工程塑料熔融或溶解于溶剂而成的树脂等。
这些之中，硅酮橡胶系材料对基于反复加压的转印具有耐久性，并且与材料的剥离性良好，因此能够优选使用。
＜经皮吸收片的制造方法＞
图4是用于处理经皮吸收片100的输送夹具150的立体图。输送夹具150 具有载置经皮吸收片100的座面152。座面152在至少对应于模具120的凹状模型130的位置构成网格状的通气部154(吸附孔的一例)。输送夹具150由聚丙烯等塑料构成。并且，也可以由无机材料的金属或陶瓷构成。在金属的情况下，考虑耐蚀性而优选使用SUS316L。
图5是表示将模具120搭载在输送夹具150的状态的立体图。模具120其正面120A朝向作为铅垂方向的Z方向的上方而载置于输送夹具150的座面15 2。输送夹具150以使模具120的片材部102与作为水平面的XY平面平行的状态支撑模具120。在该状态下，优选在多个针状凹部132的各个凹部的正下方的位置配置有座面152的通气部154的孔。
图6是表示经皮吸收片100的制造方法的各工序的流程图。经皮吸收片10 0的制造方法包括：药剂液填充前测量工序(步骤S1)，测量药剂液填充工序前的模具120的质量；药剂液填充工序(步骤S2)，在模具120的针状凹部1 32中填充药剂液(液体的一例)；药剂液填充后测量工序(步骤S3)，测量填充有药剂液的模具120的质量；药剂液填充量判定工序(步骤S4)，根据药剂液填充前后的模具120的质量差分来判定药剂液的填充量；药剂液填充状态判定工序(步骤S5)，判定填充有药剂液的模具120的药剂液的填充状态；第 1吸引工序(步骤S6)，从背面120B吸引药剂液的填充量及药剂液的填充状态判定为正常的模具120；及药剂液蒸发干燥工序(步骤S7)，使从背面120B 吸引的模具120的药剂液的溶剂蒸发干燥。
并且，经皮吸收片100的制造方法包括：基材液填充前测量工序(步骤S 8)，测量基材液填充工序前的模具120的质量；基材液填充工序(步骤S 9)，在模具120的针状凹部132中填充基材液；基材液填充后测量工序(步骤S10)，测量填充有基材液的模具120的质量；基材液填充量判定工序(步骤S11)，根据基材液填充前后的模具120的质量差分来判定基材液的填充量；基材液填充状态判定工序(步骤S12)，判定填充有基材液的模具120的基材液的填充状态；第2吸引工序(步骤S13)，从背面120B吸引基材液的填充量及基材液的填充状态判定为正常的模具120；基材液蒸发干燥工序(步骤 S14)，使从背面120B吸引的模具120的基材液的溶剂蒸发干燥；及剥离工序 (步骤S15)，从模具120剥离经过基材液蒸发干燥工序而形成的经皮吸收片 100。
〔药剂液填充前测量工序(步骤S1)〕
药剂液填充前测量工序中，测量药剂液填充工序前的模具120的质量。图 7是表示药剂液填充前测量工序及药剂液填充后测量工序的示意图。如图7所示，药剂液填充前测量工序及药剂液填充后测量工序中，使用电子天平10。电子天平10例如为电磁式或测力传感器式电子天平。
如图7的F7A所示，药剂液填充前测量工序中，在将模具120搭载在输送夹具150的状态下，测量包括输送夹具150的质量在内的模具120的质量W1B。另外，测量模具120的质量的测量器并不限定于电子天平，只要是能够兼顾测定可能范围和分辨率的测量器即可。
〔药剂液填充工序(步骤S2)〕
药剂液填充工序中，一边进行位置调整一边将药剂液填充于模具120的针状凹部132。药剂液中作为药剂(有效成分)包含药剂原液、糖类、添加剂等。并且，药剂液中作为溶剂包含水或乙醇等。
图8是表示药剂液填充工序的示意图。药剂液填充工序中，使用XY工作台20、摄像机22及药剂液吐出头26等。
XY工作台20具有平行于XY平面的载置面20A。XY工作台20设置成通过未图示的马达在平行于XY平面的2个方向即X方向及与X方向正交的Y方向上移动自如。XY工作台20中，可以有在与其面垂直的方向上具有轴的旋转机构θ轴，也可以使用Rθ工作台来代替XY工作台。根据模具120的针状凹部 132配置成涡旋状的情况等针状凹部132的配置，有可能节省X方向及Y方向的加减速时间，旋转θ轴时能够缩短填充时间。
XY工作台20的载置面20A中载置有输送夹具150。输送夹具150中在座面152搭载有模具120。由此，模具120伴随XY工作台20的X方向及Y方向的移动而向各方向移动。
摄像机22除了摄影透镜24以外还具备未图示的成像元件、模数转换部及图像处理电路。
摄影透镜24为具备变焦透镜及聚焦透镜等的透镜组，使来自被摄体的入射光入射于成像元件。
成像元件为在未图示的成像面二维排列有多数受光元件的CCD(Charge Co upledDevice：电荷耦合器件)型成像元件或CMOS(Complementary Metal Ox ideSemiconductor：互补金属氧化物半导体)型成像元件。成像元件配置在摄影透镜24的入射光的光路的后段。
摄影透镜24使入射光成像在成像元件的成像面。成像元件输出根据受光量的模拟摄影信号。该摄影信号在模数转换部中转换成数字信号之后，通过图像处理电路生成为图像信号。
摄像机22配置在XY工作台20的Z方向的上方，摄影透镜24朝向Z方向的下方。由此，摄像机22能够拍摄载置在XY工作台20的模具120。
药剂液吐出头26配置在XY工作台20的Z方向的上方，且配置在从摄像机22仅远离由X方向的距离d1、Y方向的距离d2构成的XY平面上的距离d的位置。药剂液吐出头26具备吐出药剂液的液滴的喷嘴28(药剂液吐出喷嘴的一例)。在此，喷嘴28朝向Z方向下方。图8所示的药剂液吐出头26具备1 个喷嘴28，但也可以具备多个喷嘴28。
药剂液吐出头26能够使用例如螺线管型喷墨头或压电型喷墨头等喷墨头。从喷嘴28吐出的1个液滴量为1～150nL左右。
从喷嘴28吐出的药剂液向Z方向下方飞翔，从而着落于模具120。因此，喷嘴28的XY平面的位置与药剂液着落的模具120的XY平面的位置相等。
〈药剂液填充工序的详细内容〉
图9是表示药剂液填充工序的详细内容的流程图。药剂液填充工序包括定位调整工序(步骤S21)、移动工序(步骤S22)、药剂液吐出工序(步骤S2 3)、吐出结束判定工序(步骤S24)。
〔定位调整工序(步骤S21)〕
定位调整工序中进行定位调整，以使载置在XY工作台20的模具120的针状凹部132的XY平面内的位置与药剂液吐出头26的喷嘴28的XY平面内的位置一致。另外，针状凹部132的位置与喷嘴28的位置一致是指，只要以从喷嘴28朝向针状凹部132吐出的药剂液着落于针状凹部132的程度一致即可，无需两者的位置严格一致。在此，通过根据摄影图像检测针状凹部132的位置，虚拟地定位针状凹部132与喷嘴28。
最初，在XY工作台20的载置面20A载置搭载有模具120的输送夹具15 0。
其次，通过XY工作台20，在摄像机22的摄影图像的视场角内移动模具1 20。接着，通过摄像机22，拍摄模具120的图像。进而，分析通过摄像机22 所拍摄的模具120的图像，从而计算各针状凹部132的位置。
例如，通过XY工作台20使模具120的针状凹部132向摄像机22的摄影图像的视场角内的中心移动，检测此时的XY工作台20的XY平面坐标(X， Y)。通过对所有的针状凹部132进行该检测，能够检测所有的针状凹部132 的位置。
另外，通过摄像机22所拍摄的模具120的图像中，平坦部122的亮度相对较亮，针状凹部132的亮度相对较暗。通过使用该对比度，能够使针状凹部 132向摄像机22的摄影图像的视场角内的中心移动。
并不是使所有的针状凹部132向摄像机22的摄影图像的视场角内的中心移动，而是仅检测3～5个针状凹部132的XY平面坐标(X，Y)，根据该坐标分析模具120的XY平面内的朝向(旋转)、模具120的XY平面内的偏移及伸缩，由此也可以检测其他针状凹部132的位置。
并且，在模具120设置多个对准用标记，通过读取对准用标记也可以检测各针状凹部132的XY平面坐标(X，Y)。
如此，通过检测基于XY工作台20的XY平面坐标(X，Y)的针状凹部132 的位置，虚拟地定位针状凹部132和喷嘴28。
另外，也可以机械进行定位调整。例如，可以将输送夹具150的底面设为 D形切割形状，在XY工作台20设置与输送夹具150的D形切割形状匹配的部件。并且，可以将输送夹具150的底面构成为矩形状或多边形状，在XY工作台20设置与输送夹具150的角部匹配的部件。对于输送夹具150和搭载在输送夹具150的模具120的朝向，只要以唯一确定的方式构成即可。
〔移动工序(步骤S22)〕
移动工序中，根据定位调整的结果来控制XY工作台20，使模具120在X 方向及Y方向上移动，从而进行药剂液吐出头26与模具120的位置调整，使药剂液吐出头26的喷嘴28的XY平面的位置与针状凹部132的XY平面的位置一致。即，从平行于喷嘴28的药剂液的吐出方向的方向(Z方向)俯视观察时，使喷嘴28的位置与针状凹部132的位置一致。
在定位调整工序中计算出的针状凹部132的坐标(X，Y)加上摄像机22 与药剂液吐出头26的喷嘴28的X方向的距离d1及Y方向的距离d2而得到的坐标(X+d1，Y+d2)为喷嘴28的坐标。通过使XY工作台20向该坐标移动，能够使喷嘴28的位置与针状凹部132的位置一致。
另外，喷嘴28与模具120的距离优选调整为0.1mm～10mm，更优选调整为 1mm～4mm。
在此，移动XY工作台20，但也可以移动药剂液吐出头26。另外，若移动药剂液吐出头26，则喷嘴28的弯液面发生变动，有可能对药剂液的吐出产生不良影响，因此优选移动XY工作台20
〔药剂液吐出工序(步骤S23)〕
药剂液吐出工序中，从药剂液吐出头26的喷嘴28吐出药剂液。所吐出的药剂液着落于针状凹部132。在此，针对1个针状凹部132从喷嘴28吐出1滴药剂液，并着落于针状凹部132。另外，针对1个针状凹部132也可以着落多滴药剂液。
在此，通过XY工作台20移动模具120之后从喷嘴28吐出药剂液。但也可以同时进行移动工序和药剂液吐出工序，一边通过XY工作台20移动模具12 0一边从喷嘴28吐出药剂液。
〔吐出结束判定工序(步骤S24)〕
吐出结束判定工序中，判定是否吐出药剂液并使其着落于模具120的所有的针状凹部132。在此，比较药剂液吐出工序中吐出药剂液的吐出数量与定位调整工序中检测位置的针状凹部132的数量而进行判定。
当判断为存在未着落药剂液的针状凹部132时，返回到步骤S22，进行相同的处理。即，使未吐出药剂液的针状凹部132的XY平面的位置与喷嘴28的XY平面的位置一致(步骤S22)，从喷嘴28吐出药剂液并使其着落于针状凹部132(步骤S23)。关于向针状凹部132吐出药剂液的顺序，并无特别限定，但从缩短XY工作台20的总移动距离的观点考虑，优选从配置在模具120 的端部的针状凹部132依次向相邻的针状凹部132吐出。
另外，也可以使用检测针状凹部132的配置的整体模型，根据所检测的模型，以预先准备的吐出配置图形吐出的方法。由此，不需要吐出结束判定工序。
当判断为药剂液着落在所有的针状凹部132时，结束药剂液填充工序。
在此，将距离d1、距离d2视为已知的值，但在未知的情况下，能够如下求出。
将未设置有针状凹部132的虚设模具搭载于输送夹具150，并载置于XY工作台20的载置面20A。对该虚设模具从喷嘴28吐出药剂液，使其着落于虚设模具。
其次，使XY工作台20在X方向及Y方向上移动，以使所着落的药剂液来到摄像机22的摄影图像的视场角的中心。此时的XY工作台20的X方向移动量成为距离d1，Y方向移动量成为距离d2。
另外，药剂液的填充并不限定于基于喷墨头的滴下，可以利用使用了刮板的狭缝填充，也可以是基于极小点胶机的滴下。
并且，将XY工作台20构成为吸附工作台，可以使输送夹具150吸附保持在XY工作台20。由此，能够保持模具120的平面性，因此能够使药剂液适当地着落于针状凹部132。
〔药剂液填充后测量工序(步骤S3)〕
药剂液填充后测量工序中，测量药剂液填充工序后的模具120的质量。如图7的F7B所示，在此，在将模具120搭载在输送夹具150的状态下，通过电子天平10来测量包括输送夹具150的质量在内的模具120的质量W1A。
另外，也可以一边测量模具120的质量一边填充药剂液。由此，能够缩短药剂液填充前测量工序及药剂液填充后测量工序的时间。
〔药剂液填充量判定工序(步骤S4)〕
药剂液填充量判定工序中，根据药剂液填充工序前的模具120的质量W1B与药剂液填充工序后的模具120的质量W1A的差分(W1A-W1B)，判定向模具120的药剂液的填充量。
在此，将W1MIN≤(W1A-W1B)≤W1MAX的情况(一定范围内的一例)判定为填充量正常。另外，W1MIN是根据1给药量的经皮吸收片100中所需的药剂的最小量确定的值，W1MAX是根据1给药量的经皮吸收片100中所需的药剂的最大量确定的值。
当将判定填充量为正常时，转移到步骤S5。另一方面，W1MIN＞(W1A-W1B)或 (W1A-W1B)＞W1MAX的情况判定为填充量异常，从经皮吸收片的制造工序排除该模具120。
〔药剂液填充状态判定工序(步骤S5)〕
药剂液填充状态判定工序中，判定药剂液填充工序后的模具120的药剂液的填充状态。
着落在针状凹部132的药剂液需要封闭针状凹部132，即遍及针状凹部13 2的壁部的圆周整体而进行接触。在所着落的药剂液未封闭针状凹部132的情况下，在后述的药剂液吸引工序中，无法将所着落的药剂液填充于尖端凹部13 4的尖细形状的尖端。因此，需要确认药剂液的填充状态。
图10是表示药剂液填充状态判定工序的示意图。药剂液填充状态判定工序中，使用光源30及摄像机32等。光源30例如由卤素灯或LED(Light Emit ting Diode：发光二极管)构成。光源30向模具120的正面120A照射可见光。
摄像机32具备摄影透镜34。摄像机32及摄影透镜34的构成与摄像机22 及摄影透镜24相同。摄像机32拍摄模具120，获取模具120的摄影图像。
本实施方式中，分析通过摄像机32所拍摄的模具120的摄影图像，根据摄影图像来检测未着落于针状凹部132，并着落在针状凹部132以外的位置的药剂液的液滴，由此判定药剂液的填充状态。
图10所示的液滴DP1为着落在针状凹部132的液滴的一例。另一方面，液滴DP2为着落在针状凹部132的外侧的液滴的一例。液滴DP1与液滴DP2中，由从光源30照射的光产生的阴影不同。根据摄影图像来检测该阴影的差异，由此检测着落在针状凹部132以外的位置的药剂液的液滴。
在此，通过着落在针状凹部132以外的位置的药剂液的液滴的有无，确认药剂液的液滴是否着落在所有的针状凹部132中。当不存在着落于针状凹部13 2以外的位置的药剂液的液滴时，药剂液的液滴着落在所有的针状凹部132，药剂液的填充状态判定为正常，并转移到步骤S6。另一方面，当存在着落于针状凹部132以外的位置的药剂液的液滴时，存在未着落有药剂液的液滴的针状凹部132，药剂液的填充状态判定为异常，从经皮吸收片的制造工序排除该模具120。
另外，也有因未吐出药剂液而不存在着落于针状凹部132以外的位置的药剂液的液滴的情况，但该情况成为W1MIN＞(W1A-W1B)，在药剂液填充量判定工序中判定为异常。
药剂液填充量判定工序和药剂液填充状态判定工序的顺序可以相反。另外，药剂液填充工序中所填充的药剂液促进溶剂的蒸发(干燥)。为了减少由该蒸发产生的对质量的影响，尽量提前进行填充后的药剂液的质量测量为较佳。为此，药剂液填充后测量工序优选比药剂液填充状态判定工序更靠前进行。
〔第1吸引工序(步骤S6)〕
第1吸引工序中，从背面120B吸引在药剂液填充量判定工序及药剂液填充状态判定工序中判定为正常的模具120。图11是表示第1吸引工序的示意图。第1吸引工序中，使用吸附板40等。
首先，如图11的F11A所示，将搭载在输送夹具150的模具120载置于吸附板40。吸附板40例如由多孔质部件构成。作为多孔质部件，例如能够举出金属烧结体、树脂及陶瓷等。
吸附板40与未图示的真空泵连接。通过驱动真空泵，能够从吸附板40的表面吸引空气。由此，经由输送夹具150的座面152的通气部154，从背面12 0B吸引模具120。
如图11的F11B所示，通过该吸引，着落在模具120的针状凹部132的药剂液流入针状凹部132的尖细形状的尖端。因此，能够使药剂液的有效成分集中在经皮吸收片100的针部114的尖端。
〔药剂液蒸发干燥工序(步骤S7)〕
药剂液蒸发干燥工序中，第1吸引工序后使药剂液的溶剂蒸发干燥。图12 是表示药剂液蒸发干燥工序的示意图。药剂液蒸发干燥工序中，使用送风扇50 等。
送风扇50对模具120的正面120A进行吹风，由此使填充在针状凹部132 的药剂液送风干燥。另外，也可以进行加热干燥或减压干燥。
〔基材液填充前测量工序(步骤S8)〕
基材液填充前测量工序中，测量基材液填充工序前的模具120的质量。图 13是表示基材液填充前测量工序及基材液填充后测量工序的示意图。如图13 所示，基材液填充前测量工序及基材液填充后测量工序中，与药剂液填充前测量工序及药剂液填充后测量工序相同地，使用电子天平10。
如图13的F13A所示，基材液填充前测量工序中，在将模具120搭载在输送夹具150的状态下，测量包括输送夹具150的质量在内的模具120的质量 W2B。
〔基材液填充工序(步骤S9)〕
基材液填充工序中，将基材液填充于模具120的针状凹部132。基材液为不含药剂的聚合物溶液，作为形成聚合物溶液的水溶性高分子物质，优选使用软骨素硫酸、羟乙基淀粉、葡聚糖等水溶性聚合物物质。
图14是表示基材液填充工序的示意图。基材液填充工序中，使用XY工作台20及基材液点着头60等。基材液点着头60具有流出基材液的喷嘴62(基材液点着喷嘴的一例)。
首先，与药剂液填充工序相同地，定位调整载置在XY工作台20的模具12 0的针状凹部132的XY平面内的位置与基材液点着头60的喷嘴62的XY平面内的位置。接着，根据定位调整的结果，控制XY工作台20而使模具120在X 方向及Y方向上移动，从而进行基材液点着头60与模具120的位置调整。
之后，以从基材液点着头60的喷嘴62流出一定量的基材液的状态进行保持，使所保持的基材液与模具120的被堤部124包围的平坦部122接触，由此点着并填充所保持的基材液。
另外，基材液的填充并不限定于基于点着头的点着，也可以是基于点胶机的滴下。
〔基材液填充后测量工序(步骤S10)〕
基材液填充后测量工序中，测量基材液填充工序后的模具120的质量。如图13的F13B所示，基材液填充后测量工序中，在将模具120搭载在输送夹具 150的状态下，测量包括输送夹具150的质量在内的模具120的质量W2A。
另外，可以一边测量模具120的质量一边填充基材液。由此，能够缩短基材液填充前测量工序及基材液填充后测量工序的时间。
〔基材液填充量判定工序(步骤S11)〕
基材液填充量判定工序中，根据基材液填充工序前的模具120的质量W2B与基材液填充工序后的模具120的质量W2A的差分(W2A-W2B)，判定向模具120的基材液的填充量。
在此，将W2MIN≤(W2A-W2B)≤W2MAX的情况(一定范围内的一例)判定为填充量正常。另外，W2MIN是根据1给药量的经皮吸收片100中所需的基材液的最小量确定的值，W2MAX是根据1给药量的经皮吸收片100中所需的基材液的最大量确定的值。
当将判定填充量为正常时，转移到步骤S12。另一方面，W2MIN＞(W2A-W2B) 或(W2A-W2B)＞W2MAX的情况判定为填充量异常，从经皮吸收片的制造工序排除该模具120。
〔基材液填充状态判定工序(步骤S12)〕
基材液填充状态判定工序中，判定基材液填充工序后的模具120的基材液的填充状态。图15是表示基材液填充状态判定工序的示意图。基材液填充状态判定工序中，与药剂液填充状态判定工序相同地，使用光源30及摄像机32 等。
基材液必须仅供给于模具120的平坦部122(被堤部包围的区域的一例)。本实施方式中，分析通过摄像机32所拍摄的模具120的摄影图像，根据摄影图像来检测向堤部124溢出的基材液，由此判定基材液的填充状态。
基材液仅存在于平坦部122的情况判定为基材液的填充状态正常，转移到步骤S13。另一方面，基材液存在于堤部124的情况判定为基材液的填充状态异常，从经皮吸收片的制造工序排除该模具120。
图15所示的基材液L为向堤部124溢出的基材液的一例。
〔第2吸引工序(步骤S13)〕
第2吸引工序中，从背面120B吸引在基材液填充量判定工序及基材液填充状态判定工序中判定为正常的模具120。图16是表示第2吸引工序的示意图。第2吸引工序中，与第1吸引工序相同地使用吸附板40等。
首先，如图16的F16A所示，将搭载在输送夹具150的模具120载置于吸附板40。并且，通过驱动与吸附板40连接的未图示的真空泵，从吸附板40的表面吸引空气。由此，经由输送夹具150的座面152的通气部154，从背面12 0B吸引模具120。
如图16的F16B所示，通过该吸引，填充于模具120的平坦部122的基材液流入针状凹部132的内部。
〔基材液蒸发干燥工序(步骤S14)〕
基材液蒸发干燥工序中，第2吸引工序后使基材液的溶剂蒸发干燥。图17 是表示基材液蒸发干燥工序的示意图。基材液蒸发干燥工序中，与药剂液蒸发干燥工序相同地，使用送风扇50等。
送风扇50对模具120的正面120A进行吹风，由此使填充在平坦部122的基材液送风干燥。另外，也可以进行加热干燥或减压干燥。
〔剥离工序(步骤S15)〕
剥离工序中，从模具120剥离经过基材液蒸发干燥工序而形成的片材(经皮吸收片100)。图18是表示剥离工序的示意图。
如上所述，测量将液体填充于用于制造1给药量的经皮吸收片100的模具 120的针状凹部132前后的模具120的质量，根据液体填充前后的模具120的质量的差分来判定液体的填充量，从而能够保证模具的液体的填充量。由此，能够保证经皮吸收片100的有效成分的含量。
并且，判定液体填充后的模具120的液体的填充状态，从背面吸引填充状态良好的模具120，从而能够使液体的有效成分集中在针状凹部132的尖端。由此，能够使有效成分集中在经皮吸收片100的针状凸部112的尖端。
符号说明
10-电子天平，20-XY工作台，20A-载置面，22-摄像机，24-摄影透镜，26 -药剂液吐出头，28-喷嘴，30-光源，32-摄像机，34-摄影透镜，40-吸附板， 50-送风扇，60-基材液点着头，62-喷嘴，100-经皮吸收片，100A-正面，100B -背面，102-片材部，110-凸状图形，112-针状凸部，114-针部，116-锥台部，120-模具，120A-正面，120B-背面，122-平坦部，124-堤部，130-凹状模型，132-针状凹部，134-尖端凹部，136-杯部，150-输送夹具，152-座面，15 4-通气部，DP1-液滴，DP2-液滴，L-基材液，S1～S15-经皮吸收片的制造方法的各工序，S21～S24-药剂液填充工序的各工序。

Claims (16)

1.一种微针阵列的制造方法，所述微针阵列在用于成型出在表面具有多个针状凸部的1给药量的贴片的在表面具有多个针状凹部的模具的所述针状凹部中填充液体，所述微针阵列的制造方法具备：
填充前测量工序，测量所述模具的质量；
填充工序，在已测量了质量的所述模具的所述针状凹部中填充液体；
填充后测量工序，测量填充有所述液体的模具的质量；
填充量判定工序，根据所述液体填充前后的模具的质量差分来判定所述液体的填充量；
填充状态判定工序，判定填充有所述液体的模具的所述液体的填充状态；
吸引工序，从背面吸引所述液体的填充量及所述液体的填充状态判定为正常的所述模具；及
蒸发干燥工序，使所述所吸引的模具的所述液体的溶剂蒸发干燥。
2.根据权利要求1所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充量判定工序中，当所述差分在一定范围内时，判定所述填充量为正常。
3.根据权利要求1所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述液体为包含药剂的药剂液，
所述填充工序中，对准所述模具与药剂液吐出喷嘴的位置并从所述药剂液吐出喷嘴吐出所述药剂液而使所述药剂液着落于所述针状凹部。
4.根据权利要求2所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述液体为包含药剂的药剂液，
所述填充工序中，对准所述模具与药剂液吐出喷嘴的位置并从所述药剂液吐出喷嘴吐出所述药剂液而使所述药剂液着落于所述针状凹部。
5.根据权利要求3所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充工序具备：
拍摄所述模具的多个位置的工序；及
根据所述所拍摄的多个位置来计算所述针状凹部的位置的工序。
6.根据权利要求4所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充工序具备：
拍摄所述模具的多个位置的工序；及
根据所述所拍摄的多个位置来计算所述针状凹部的位置的工序。
7.根据权利要求3所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充状态判定工序中，分析填充有所述液体的模具的摄影图像，当所述药剂液着落于所述模具的所有针状凹部时，判定所述药剂液的填充状态为正常。
8.根据权利要求4所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充状态判定工序中，分析填充有所述液体的模具的摄影图像，当所述药剂液着落于所述模具的所有针状凹部时，判定所述药剂液的填充状态为正常。
9.根据权利要求5所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充状态判定工序中，分析填充有所述液体的模具的摄影图像，当所述药剂液着落于所述模具的所有针状凹部时，判定所述药剂液的填充状态为正常。
10.根据权利要求6所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充状态判定工序中，分析填充有所述液体的模具的摄影图像，当所述药剂液着落于所述模具的所有针状凹部时，判定所述药剂液的填充状态为正常。
11.根据权利要求3至10中任一项所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述液体为基材液，
所述填充工序中，对准所述模具与基材液点着喷嘴的位置，通过点着而在填充有所述药剂液并进行蒸发干燥的针状凹部中填充所述基材液。
12.根据权利要求11所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述模具在周缘部具有厚度大的堤部，
所述填充状态判定工序中，分析所述基材液填充后的模具的摄影图像，当所述基材液只存在于被所述堤部包围的区域中时，判定所述基材液的填充状态为正常。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述填充后测量工序比所述填充状态判定工序更靠前进行。
14.根据权利要求1至10中任一项所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述模具载置于输送夹具，
所述填充前测量工序及所述填充后测量工序中，测量所述输送夹具及所述模具的质量。
15.根据权利要求14所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述输送夹具在载置所述模具的座面设有吸附孔。
16.根据权利要求1至10中任一项所述的微针阵列的制造方法，其中，
所述模具具有透气性。
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