JP2010142473A - 針状体の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の目的は、十分な厚みをもつ台座部によって前記針状体の微小針部の構造的安定性を確保するとともに、前記台座部に十分な水蒸気透過性能を付与し、皮膚刺激の少ない針状体を製造する方法を提供することにある。
【解決手段】本発明は、樹脂に、前記樹脂の融点よりも沸点もしくは昇華点が低い低分子量成分を含ませる前処理工程と、前記処理を受けた樹脂を、複製版とこれに対向する支持版との間で加圧処理することにより、微小針部と台座部とを備えた針状体に成型するとともに、前記樹脂内の気泡を前記台座部に移動させる工程と、を含む、針状体の製造方法を提供する。
【選択図】図１

Description

本発明は、針状体の製造方法に関するものであり、特に、針状体の台座部に空孔を備える針状体の複製方法に関する。

皮膚上から薬剤を浸透させることによって体内に薬剤を投与する経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することができる方法として用いられている。しかしながら、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、ミクロンオーダーの微細な針状体を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。

針状体は、バリア機能を有する表皮（より具体的には表皮の最外層に形成されている角質層）に穿孔を形成し、その穿孔から通常の経皮吸収では表皮のバリア機能に阻害されて投与不可能な薬剤をも体内に吸収させることができる。この方法によれば、投薬用の特別な機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１）。

この際に用いる微細な針状体の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、針の直径は数μｍから数百μｍ、針の長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度、針の先端角度は鋭角なもの、具体的には３０°以下、であることが望ましいとされている。

より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。

また、上述した微細な針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、材料としてはマルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性材料が有望視されている（特許文献２）。

近年、薬物を過剰に投与することなく、必要最小限の薬物を、必要な場所に、必要な時に供給することを目的とした、ドラッグデリバリーシステムと呼ばれる薬物投与方法が注目を集めている。前述の針状体上に薬物を塗布したものを皮膚に貼付することにより、特別な機械を用いることなく、薬物を患部に選択的に導入し、さらに一定期間にわたって一定速度で薬物を徐放することが可能となる。
特開平６−１９２０６８号公報 特開２００５−２１６７７号公報

針状体は、目的部位に的確な穿刺を行って体内に十分な薬剤を投与するために、前記針状体の台座部にアレイ状に配置された複数の微小針が安定した構造を有している必要がある。複数の微小針が安定した構造をとるためには、針状体の台座部の厚みを増加し、前記台座部の変形を最小限に抑制する必要がある。前記台座部の変形を最小限に抑制することによって、使用前に前記微小針同士が接触して針先が損傷してしまい、必要量が投与できなくなるといった問題を解消することができる。

しかしながら、前記針状体の台座部の厚みを増加すると、気体透過性能、特に、水蒸気透過性能が低下してしまう。前記針状体は、目的部位に的確な穿刺を行って体内に十分な薬剤を投与するために、長時間にわたって皮膚に貼り付けることが想定されるため、水蒸気透過性能が低下した針状体は、発汗による蒸れを生じさせ、皮膚刺激をもたらすおそれがある。

本発明の目的は、十分な厚みをもつ台座部によって前記針状体の微小針部の構造的安定性を確保するとともに、前記台座部に十分な水蒸気透過性能を付与し、皮膚刺激の少ない針状体を製造する方法を提供することにある。

本発明者は、鋭意研究の結果、前記針状体のうち、前記台座部に空孔を偏在させることによって、前記微小針部の構造的安定性と台座部の高い水蒸気透過性能の両方を備える針状体を提供することができることを見出した。

すなわち、本発明は、樹脂に、前記樹脂の融点よりも沸点もしくは昇華点が低い低分子量成分を含ませる前処理工程と、前記処理を受けた樹脂を、複製版とこれに対向する支持版との間で加圧処理することにより、微小針部と台座部とを備えた針状体に成型するとともに、前記樹脂内の気泡を前記台座部に移動させる工程と、を含む、針状体の製造方法を提供する。

本発明の針状体の製造方法によって、微小針部が構造的安定性を有し、かつ台座部に十分な水蒸気透過性能が付与された針状体を提供することができる。前記針状体は、微小針部が構造的安定性を有するので、全ての針を目的部位に的確に穿刺し、規定量の薬剤を確実に投与することが可能になる。また、前記針状体は、台座部に十分な水蒸気透過性能が付与されているので、皮膚刺激が少なく、長時間にわたる皮膚貼付が可能となる。

以下、本発明の実施態様について説明する。なお、以下に示す実施態様は、本発明の構成を詳細に説明するために例示的に示したものに過ぎない。従って、本発明は、以下の実施態様に記載された説明に基づいて限定解釈されるべきではない。本発明の範囲には、特許請求の範囲に記載された発明の範囲内にある限り、以下の実施態様の種々の変形、改良形態を含む全ての実施態様が含まれる。

図１
図１は、針状体の製造方法を示した模式図である。

図１ａ
針状体を作製するための樹脂１２に低分子量成分を含ませる前処理を行う。前記前処理は、樹脂の溶融前もしくは溶融中のいずれの段階で行ってもよく、また、その前処理方法に特に制限はない。例えば、前記前処理は、気体状態の前記低分子量成分が高濃度で充満している雰囲気下にて、樹脂を静置もしくは樹脂を溶融させ針状体を作製してもよい。例えば、具体的には、低分子量成分が水分の場合、湿度５０％以上の環境に放置することにより行っても良い。また、図１ｂに示すように、樹脂１２を複製版１１内に充填するとき、樹脂周辺部を気体の低分子量成分で充満させてもよい。

さらに、他の実施形態として、支持版１３表面上に低分子量成分を塗布したり、支持版１３に低分子量成分を含浸する処理を行った後に、支持版１３を樹脂１２表面上に接触させてもよい。この場合、樹脂１２に対する前処理（図１ａ）は加熱溶融処理（図１ｃ）および押圧成型処理（図１ｄ）と略同時に行われ、より迅速に針状体１を製造することができる。

樹脂１２は生体適合性樹脂であることが望ましい。具体例として、これに限定するものではないが、例えば、医療用シリコーン樹脂、澱粉樹脂、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリウレタン、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリトリメチレンカーボネート、カゼインプラスチック、およびポリエーテルポリエステル共重合体からなる群から選択される。

また、樹脂１２は吸湿性樹脂であることが好ましい。吸湿性樹脂に含水処理を行い、大量の水を含んだ樹脂を加熱溶融させることによって、樹脂内の水分が気化し、樹脂内に多数の気泡４が発生する。吸湿性樹脂は、これに限定するものではないが、その含水率が好ましくは１％以上１０％以下である。吸湿性樹脂は、人体に悪影響を及ぼさない樹脂であることが望ましく、例えば、生体吸収性樹脂などの生体適合性樹脂が好ましくは用いられる。

低分子量成分は、その沸点もしくは昇華点が、樹脂１２の融点よりも低いことが望ましい。分子構造にもよるが、分子量１５０以下が望ましい。また、樹脂１２内部に吸着しやすいような分子構造、官能基を持つものが望ましい。具体例として特に限定するものではないが、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）、カルボン酸類（蟻酸、酢酸、プロピオン酸等）、カルボン酸エステル類（酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ペンチル、カプロン酸等）、アルデヒド類（アセトアルデヒド、ベンズアルデヒド等）またはこれらを溶媒として用い、薬剤を溶解させた溶液、もしくはこれらを任意の割合で混合させた溶液を用いてもよい。更に、昇華性をもつ物質、例えば、シュウ酸、カフェイン、サリチル酸などを用いてもよい。

図１ｂ
複製版１１上に樹脂１２を充填する。樹脂１２の充填方法は、これに限定するものではないが、生産性の観点から、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法を用いることが望ましい。

複製版１１は、樹脂１２を微小針部２と台座部３とを備えた針状体１に成型するためのものであり、所望する針状体の形状を凹凸反転させた微細な凹部のアレイを備えている。

複製版１１は、特にこれに限定するものではないが、例えば、工作機械を用いてセラミックス基板を加工し、原版としての針状体を作製後、これを型枠として使用することによって作製される。前記作製された型枠上にシリコーン等の複製版作製材料を注入し、急冷硬化後に型開きを行うことによって、所望の針状体を成型するための凹凸転写パターンを備えた複製版を得ることができる。

複製版１１は、樹脂１１の転写加工成型における転写性、耐久性および離型性などを考慮した材質で作製されている。複製版１１の材質は、特に限定するものではないが、銅、ニッケル、シリコン、鉄、アルミ、チタン、クロム、およびこれらを任意の比率で含む合金、ガラス質物質、あるいはテフロン（登録商標）樹脂、シリコーン樹脂、などから選択される。

複製版１１の剥離性を向上させるために、複製版１１の表面上に離型効果を増すための離型層を形成してもよい。離型層としては、例えば広く知られているフッ素系の樹脂を用いることができる。また、離型層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法およびディップコート法などの薄膜形成手法を好適に用いることができる。離型層を設けることにより、離型時における針状体１の微小針部２の構造的損傷を防止することができ、より精密かつ完全な針状体１を提供することができる。

図１ｃ
樹脂１２に加熱溶融処理を行う。加熱溶融処理によって、前記（低分子量成分を含ませる）前処理によって樹脂１２内に閉じ込められた低分子量成分が気化し、多数の気泡４が発生する。

樹脂１２を融点近傍の温度に加熱するために、複製版１１には加熱機構が備えられていることが望ましい。ここで「加熱機構」とは、例えば、複製版１１の裏面に備え付けられたホットプレートのようなものを意味する。他の態様として、例えば、複製版１１の内部にシート状のヒーターを備え付けたもの、あるいは、複製版１１と樹脂１２全体を加熱する温風オーブンのようなものであってもよい。また、別の態様として、上記「加熱機構」を設けず、あらかじめ溶融状態の樹脂を針状体１１上に供給してもよい。

図１ｄ
支持版１３によって樹脂１２に対して加圧処理を行う。樹脂１２の加熱溶融と同時または加熱溶融後、支持版１３を樹脂１２に押圧することによって、樹脂１２内に発生した多数の気泡４は樹脂内に閉じ込められ、かつ針状体１の微小針部２に存在する気泡４を台座部３に移動させることができる。

支持版１３は、複製版１１と対向する位置に配置され、複製版１１に充填された樹脂１２を上方から押圧するためのものであり、支持版１３は、針状体１の台座部３の厚みを制御するとともに、樹脂１１内に発生した多数の気泡４が樹脂１１から蒸発することを防ぎ、かつ針状体１の微小針部２に存在する気泡４を台座部３に移動させる役割を有する。

支持版１３は、樹脂１２の台座形成部の厚制御性、耐久性および離型性などを考慮した材質で作製されている。支持版１３の材質は、特に限定するものではないが、複製版１１の材質と同様、銅、ニッケル、シリコン、鉄、アルミ、チタン、クロム、およびこれらを任意の比率で含む合金、ガラス質物質、あるいはテフロン（登録商標）樹脂、シリコーン樹脂、などから選択される。

図１ｅ
支持版１３による加圧後、鋳型全体を急冷して樹脂１２を硬化させる。樹脂１２を硬化させることによって、樹脂１２内に閉じ込められた気泡４は空孔４として固定される。支持版１３を樹脂から切り離し、複製版１１上で成型された樹脂１２を複製版１１から剥離することによって、台座部３に空孔４が偏在した針状体１を得ることができる。

第１の実施態様において作製された針状体１は、台座部１に空孔４が多数存在するため、水蒸気透過性能に優れ、針状体１の貼付領域において蒸れにくく、長時間にわたって貼り付けても皮膚炎症が生じにくい。また、空孔４は台座部３に偏在しており、微小針部２に存在する空孔４は極めて少ないため、前記空孔４が針状体１の薬剤投与能に何ら悪影響を及ぼすことなく、結果として、既存の針状体の薬剤投与能を失うことなく、高い水蒸気透過性能を備えた優れた針状体を提供することができる。

また、第１の実施態様における方法は、台座部３に空孔４が偏在した複雑な針状体の製造方法であるにもかかわらず、微小針部２と台座部３に異なる素材を用いることなく、微小針部２と台座部３とを単一の樹脂から一体成型して作製することができる。その結果、成型工程が単純になり、針状体の生産性の向上に寄与する。

さらにまた、針状体１が空孔４を多数含むことにより、使用する樹脂量が減少するので、大量生産現場において原材料費の低減に寄与する。

図２
図２は、第１の実施態様における方法によって作製された針状体の断面図である。

図２中、針状体１は、微小針部２および台座部３を備え、台座部３には微小な空孔４が高密度で多数存在している。

第１の実施態様における方法によって作製された針状体１は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有している。具体的には、特に限定するものではないが、微小針部２の直径は数μｍから数百μｍ、その先端角は30°以下であることが望ましい。続いて、微小針部２の長さは、皮膚の最外層である角質層を貫通する長さが望ましい。角質層の厚さは人体の部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。角質層の下には約２００μｍから約３５０μｍの厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも約２０μｍ以上の針状体の長さであればよい。一方、血中投与を目的とする場合には、少なくとも約２００μｍ以上の針状体の長さであればよい。なお、微小針部２の針状体１における密度は、十分に薬剤を浸透させるために、好ましくは１平方センチメートルあたり１００本以上１５００本以下、さらに好ましくは３００本以上である。

また、第１の実施態様における方法によって作製された針状体１は、微小針部２が構造的安定性を有し、台座部３の変形に起因した微小針部２同士の接触によって引き起こされる微小針部２の針先の損傷が抑制される。具体的構成として、特に限定するものではないが、台座部３の厚さは、好ましくは１００μｍ以上１cm以下、さらに好ましくは８００μｍ以上５mm以下である。

さらにまた、第１の実施態様における方法によって作製された針状体１は、皮膚刺激につながる発汗による蒸れを防ぐために、十分な気体透過性能、特に、十分な水蒸気透過性能を有している。具体的構成として、台座部３に高密度で多数存在する空孔４が上記特性を針状体１に与える。空孔４は、特に限定するものではないが、その平均直径が好ましくは０．１μｍ以上５００μｍ以下であり、さらに好ましくは１μｍ以上５０μｍ以下である。上記平均直径を有する空孔４は、台座部３に水蒸気に対する透過能を付与し、針状体１の貼付箇所における汗の蒸発を促進する。また、上記平均直径は水蒸気透過性能のみを付与し、穿刺部の外気接触による細菌感染などを防ぎ、かつ針状体の構造的強度を十分に確保できる。続いて、空孔４相互間の距離、すなわち、平均空孔間距離は、特に限定するものではないが、１μｍ以上１００μｍ以下であることが望ましい。上記平均空孔間距離によって、極めて高い水蒸気透過性能が付与され、かつ針状体の構造的高度を十分に確保できる。さらにまた、空孔４は、独立気泡であることが好ましい。ここで「独立気泡である」とは、台座部３を顕微鏡下で観察したときに所定の領域内に存在する独立気泡が連続気泡の数よりも多いことを意味する。独立気泡は、連続気泡に比べて、表面に付着した水分や外気中の細菌が針状体の針側に入り込みにくく、細菌感染などの皮膚疾患をより効果的に防ぐことができる。

シリコンウェハ上に微細凹部がパターニングされた複製版、および鉄製の支持版を用いて針状体を作製した。凹部の最高開口部のサイズはおよそ２００μｍであり、凹部の深さはおよそ３００μｍであった。また、１平方センチメートルあたりの凹部の個数は８００本であった。また、このシリコンウェハ上に離型剤をコートし、離型性を向上させた。

澱粉樹脂バイオプラス HSCP（Zhejiang Hisun Chemical社製）を温度４０℃、湿度９０%の環境下に３日静置させた。この樹脂を用い、２００℃にて加熱溶融後に複製版内へ導入し、複製版の凹部にHSCPを充填させた。支持版をHSCP上から１０ｋｇｆ/cm^２の圧力で２秒間加圧した後、２ｋｇｆ/cm^２の圧力で１０秒間さらに加圧した。その後、支持版が樹脂上に接触した状態で静置し、鋳型全体を窒素ブローによって急冷後、支持版を外し、作製された針状体を複製版から剥離した。得られた針状体の台座部の厚さはおよそ８００μｍであった。

得られた針状体の水蒸気透過率をJIS K ７１２９Bの方法に従って測定した。装置はＭｏｃｏｎ社製Ｐｅｒｍａｔｒａｎ−Ｗ２００を用いた。測定条件は３８℃９０ＲＨ％であった。空孔を含んだ針状体の水蒸気透過率は８０００ｇ・μｍ／（ｍ^２・ｄａｙ）であった。

一方、針状体の台座部とほぼ同じ膜厚を有するHSCPフィルム（比較例）の水蒸気透過率は、検出限界以下であった。

針状体の製造方法を示した模式図 第１の実施態様における方法によって作製された針状体の断面図

符号の説明

１・・・針状体、２・・・微小針部、３・・・台座部、４・・・気泡、空孔、１１・・・複製版、１２・・・樹脂、１３・・・支持版。

Claims (8)

1. 樹脂に、前記樹脂の融点よりも沸点もしくは昇華点が低い低分子量成分を含ませる前処理工程と、
   前記処理を受けた樹脂を、複製版とこれに対向する支持版との間で加圧処理することにより、微小針部と台座部とを備えた針状体に成型するとともに、前記樹脂内の気泡を前記台座部に移動させる工程と、
   を含む、針状体の製造方法。
2. 前記低分子量成分が、水分を主成分とすることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 前記前処理工程において、前記樹脂を気体状態の前記低分子量成分中に静置する工程を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
4. 前記前処理工程において、前記樹脂を液体状態の前記低分子量成分中に浸漬する工程を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
5. 前記前処理工程は、前記樹脂の溶融前もしくは溶融中に行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
6. 前記前処理工程において、前記支持版に前記低分子量成分を表面に塗布する、または前記支持版に前記低分子量成分を含浸することを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法によって製造された針状体。
8. 微小な空孔が高密度で多数存在する台座部と、
   前記台座部上にアレイ状に一体成型された複数の微小針と、
   を備える針状体。

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