CN106456953A - 经皮吸收片及经皮吸收片的制造方法 - Google Patents

经皮吸收片及经皮吸收片的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种能够实现控制溶解速度和抑制药剂扩散的经皮吸收片及其制造方法。经皮吸收片(100)具备片材部(116)、配置于片材部(116)上的多个锥台部(114)、配置于锥台部(114)上的针部(112)，多个针部(112)的各个针部包括含有药剂的第1层(120)和不含有药剂的第2层(122)，多个针部(112)中的至少一个针部(112)含有气泡(124)。

Description

经皮吸收片及经皮吸收片的制造方法
技术领域
本发明涉及一种经皮吸收片及经皮吸收片的制造方法。
背景技术
近年来，为了将药剂送到皮肤内而使用形成有含有药剂的针状凸部(也称作微小针或微型针。)的经皮吸收片。通常，将经皮吸收片按压于皮肤上，将针状凸部插入到皮肤内，从而针状凸部的药剂被送到皮肤内。
作为制造经皮吸收片的方法，专利文献1中公开如下方法：使用在针状凹部的底部穿设有贯通孔的模具，在该模具的针状凹部填充含有药剂的聚合物溶解液即药液，在干燥针状凹部内部的药液之后，填充不含有药剂的聚合物溶解液即基材液。
以往技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-078617号公报
发明的概要
发明要解决的技术课题
然而，在经皮吸收片中，若气泡残留于针状凸部，则有可能在针状凸部的药剂含量中产生偏差，并且在剥离工序中针状凸部缺损，因抵抗不住穿刺时的负载而针状凸部破损，并导致穿刺不良。
另一方面，对经皮吸收片有如下期望：欲控制药剂在皮肤内的传送速度、即欲控制皮肤内的含有药剂的针状凸部的溶解速度；及欲抑制药液扩散到基材液侧。
发明人等发现通过在针状凸部配置气泡而提高溶解速度、以及气泡对药剂扩散成为阻碍的情况，并完成了本发明。
本发明是鉴于这种情况完成的，其目的在于提供一种能够实现控制溶解速度和抑制药剂扩散的经皮吸收片及其制造方法。
用于解决技术课题的手段
本实施方式的经皮吸收片具有：平板形状的片材部；多个锥台部，其配置于片材部上，且锥台部的较宽的底面与片材部连接；及多个针部，其为配置于多个锥台部上的尖头形状的多个针部，且针部的底面与锥台部的较窄的底面连接，多个针部的各个针部包括含有药剂的第1层和不含有药剂的第2层，多个针部中至少一个针部含有气泡。
优选气泡配置于第1层与第2层之间。
优选气泡的直径为1μm以上且50μm以下。
优选针部具有圆锥形状。
优选针部由尖头形状的针状部和筒形状的壳体部构成。
优选锥台部的侧面和与片材部的表面平行的面所成的角度α为10°以上且60°以下。
优选锥台部的高度为10μm以上且1000μm以下。
优选药剂为属于肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。
本实施方式的经皮吸收片的制造方法依次具备：药液填充工序，在具有以2维的方式排列的针状凹部的模具的针状凹部中填充药液，该药液是含有药剂的聚合物溶解液；药液干燥工序，干燥被填充于针状凹部的药液，从而形成含有药剂的第1层；基材液填充工序，在第1层上，将不含有药剂的聚合物溶解液即基材液在吸入气泡的同时填充到针状凹部；基材液干燥工序，通过干燥基材液而将不含有药剂的第2层形成在第1层上；及剥离工序，从模具剥离第1层和第2层，在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行基材液干燥工序。
优选在药液填充工序之前包括对药液进行除气的工序。
优选在模具的针状凹部的前端具有贯通孔。
优选在无风状态下进行药液干燥工序中的干燥。
优选在药液填充工序中，将喷出药液的喷嘴按压于模具并使其在模具上进行扫描，且边一控制喷嘴对模具的按压力，一边从喷嘴向针状凹部填充药液。
优选在药液填充工序中，将喷出药液的喷嘴按压于模具并在模具上进行扫描，且一边控制喷嘴相对于模具的压入距离，一边从喷嘴向针状凹部填充药液。
优选在药液填充工序中，被填充的药液的量与针状凹部的总体积的量相等。
发明效果
本发明提供能够控制溶解速度、且能够控制药剂的扩散的经皮吸收片及经皮吸收片的制造方法。
附图说明
图1是具有针状凸部的经皮吸收片的立体图。
图2是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
图3是图1、图2所示经皮吸收片的针状凸部的剖视图。
图4A是表示经皮吸收片的药剂被送到皮肤内的状态的说明图。
图4B是表示经皮吸收片的药剂被送到皮肤内的状态的说明图。
图4C是表示经皮吸收片的药剂被送到皮肤内的状态的说明图。
图5是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
图6是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片的立体图。
图7是图5、图6所示经皮吸收片的针状凸部的剖视图。
图8A是模具的制造方法的工序图。
图8B是模具的制造方法的工序图。
图8C是模具的制造方法的工序图。
图9A是设置有框的模具的立体图。
图9B是设置有框的模具的立体图。
图10是在图8A～图8C中制造出的模具局部放大图。
图11是在图8A～图8C中制造出的模具局部放大图。
图12是经皮吸收片的制造方法的流程图。
图13是表示气体相对于水1cm3的溶解度与温度的关系的曲线图。
图14A是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图14B是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图14C是表示将药液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图15是表示喷嘴的前端的立体图。
图16是表示另一喷嘴的前端的立体图。
图17是填充过程中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图18是扫描过程中的喷嘴的前端和模具的局部放大图。
图19是药液填充装置的概略结构图。
图20是表示喷嘴内的液压与含有药剂的溶解液的供给的关系的说明图。
图21A是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图21B是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图21C是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图21D是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图22A是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图22B是表示经皮吸收片的另一制造工序的一部分的概略图。
图23是表示剥离工序的说明图。
图24是表示另一剥离工序的说明图。
图25是原版的俯视图及侧视图。
具体实施方式
以下，按照附图对本发明的优选实施方式进行说明。通过以下优选实施方式对本发明进行说明。不脱离本发明的范围而能够通过多种方法进行变更，并能够利用除了本实施方式以外的其它实施方式。从而，本发明的范围内的所有变更包括在专利申请范围内。
在此，图中用相同的符号表示的部分为具有相同的功能的相同的要件。并且，在本说明书中使用“～”来表示数值范围的情况下，用“～”表示的上限、下限的数值也包括在数值范围内。
对于在本实施方式中制造的经皮吸收片进行说明。图1、图2表示作为经皮吸收片100的局部放大图的针状凸部110(也称作微小针、微型针)。
经皮吸收片100通过贴付于皮肤而将药剂送到皮肤内。如图1所示，经皮吸收片100具有尖头形状的针部112、与针部112相连的锥台部114、及与锥台部114相连的平板形状的片材部116。针状凸部110由尖头形状的针部112和锥台部114构成。
片材部116的表面上形成有多个锥台部114(图1中只表示一个锥台部114)。锥台部114的2个端面中面积较宽的端面(下底面)与片材部116相连。锥台部114的2个端面中面积较窄的端面(上底面)与针部112相连。即锥台部114的2个端面中位于远离片材部116的方向上的端面的面积较小。针部112的面积较宽的面与锥台部114的面积较窄的端面相连，因此针部112在远离锥台部114的方向上逐渐成为尖头形状。
图1中，锥台部114具有圆锥台形状，针部112具有圆锥形状。根据针部112对皮肤的插入程度，能够将针部112前端的形状适当地变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
图2表示具有另一形状的针状凸部110。图2中，锥台部114具有四棱锥台形状，针部112具有四棱锥形状。
图3是图1、图2中示出的经皮吸收片100的剖视图。如图3所示，经皮吸收片100由含有规定量的药剂的第1层120和不含有规定量的药剂的第2层122构成。在此，含有规定量的药剂是指含有在穿刺于体表时发挥药物疗效的量的药剂，不含有规定量的药剂是指不含有发挥药物疗效的量的药剂，药剂量的范围包括从完全不含有的0到不发挥药物疗效的量为止的范围。含有药剂的第1层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将第1层120形成于针状凸部110的前端而能够将药剂有效地送到皮肤内。以下，根据需要，将“含有规定量的药剂”称作“含有药剂”，将“不含有规定量的药剂”称作“不含有药剂”。
在针部112的除了第1层120的部分形成有不含有药剂的第2层122。锥台部114由第2层122构成。片材部116由第2层122构成。能够适当地设定构成针部112、锥台部114及片材部116的第1层120及第2层122的分布。
片材部116的厚度T在10μm以上且2000μm以下的范围，优选在10μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与片材部116的连接的部分(下底面)的宽度W1在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与针部112的连接的部分(上底面)的宽度W2在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。宽度W1和宽度W2在上述数值范围内满足W1＞W2。
针状凸部110的高度H在100μm以上且2000μm以下的范围，优选在200μm以上且1500μm以下的范围。并且，关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，H1/H2在1以上且10以下的范围，优选在1.5以上且8以下的范围。并且，锥台部114的高度H2优选在10μm以上且1000μm以下的范围。
锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选20°以上且50°以下的范围。并且，针部112的侧面和与锥台部114的上底面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
优选角度β为角度α以上。这是为了将针状凸部110容易插入到皮肤。
在本实施方式中，气泡124配置于针部112。优选气泡124的直径为1μm以上且100μm以下。若考虑到因无法抵抗穿刺时的负载而破损并有可能导致穿刺不良，则气泡的直径优选为1μm以上且50μm以下，更优选为1μm以上且10μm以下。并且，气泡124的体积为针状凸部110的体积的2％以下。包含于1个针部112中的气泡124可以是1个，也可以是多个。通过将气泡124的直径设在1μm以上且100μm以下的范围而能够促进含有药剂的第1层120的溶解速度。
图4A～图4C是表示经皮吸收片的药剂被送到皮肤内的状态的说明图。图4A表示将经皮吸收片100刚穿刺到皮肤130的状态。针部112位于皮肤130内，含有药剂的第1层120和配置于针部112的气泡124配置于皮肤130内。
图4B表示将经皮吸收片100穿刺到皮肤130之后经过几分钟的状态。构成针部112的第1层120溶解，包含于第1层120中的药剂被送到皮肤130内。由于第1层120溶解，因此与刚穿刺到皮肤130时相比，第1层120的尺寸变小。
图4C表示从图4B的状态经过几分钟的状态。构成针部112的第1层120进一步溶解，若第1层120的尺寸变小直至到达气泡124，则成为第1层120和第2层122分离的状态。第1层120的周围整体与皮肤130接触。第1层120与皮肤130的接触面积增大，因此能够促进第1层120的溶解速度。
配置气泡124的位置只要是针部112即可。另外，优选气泡124配置于针部112且第1层120与第2层122的边界。通过将气泡124配置于第1层120与第2层122的边界而能够成为第1层120与第2层122提前分离的状态。在此，使气泡124配置于第1层120与第2层122的边界是指气泡124处于与第1层120和第2层122接触的状态。并且，优选气泡124配置于边界的情况，尤其优选气泡124不是进入到第1层120内，而是进入到第2层122内的状态。这是因为若气泡124进入到第1层120内，则有可能在药剂的剂量上产生偏差。并且，优选气泡124位于针部112的中心轴上，且内置于针部112中。另外，优选从针部112的侧面到气泡124的表面的最短距离为10μm以上。
在多个气泡124配置于针部112的情况下，只要一个气泡124配置于第1层120与第2层122的边界即可。
在形成于一个经皮吸收片100的多个针部112中至少在一个针部112配置有气泡124即可。由于在一个经皮吸收片100中混合存在包含气泡124的针部112和不包含气泡124的针部112，因此能够控制一个经皮吸收片100的药剂的溶解速度。可以将包含气泡124的针部112配置于一个经皮吸收片100的特定位置，或者也可以配置于一个经皮吸收片100的随机位置。
图5、图6表示具有另一形状的针状凸部110。图1和图5中示出的经皮吸收片100和图2和图6中示出的经皮吸收片100中，锥台部114的形状相同，针部112的形状各自不同。图5和图6中示出的针部112具有尖头形状的针状部112A和筒形状的壳体部112B。针状部112A的底面和壳体部112B的端面相连。壳体部112B的端面中不与针状部112A相连的端面与锥台部114的上底面相连。
图5中示出的针状部112A具有圆锥形状，壳体部112B具有圆柱形状。图6中示出的针状部112A具有四棱锥形状，壳体部112B具有四棱柱形状。
针部112具有壳体部112B，因此针部112在远离锥台部114的方向上具有一定宽度的形状。针部112的针状部112A具有在远离壳体部112B的方向上逐渐变尖的形状。筒形状的壳体部112B的对置的2个端面的面积大致相同。针部112整体具有尖头形状。根据针部112对皮肤的插入程度，能够将针部112前端的形状适当地变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
图7是图5、图6中示出的经皮吸收片100的剖视图。如图6所示，经皮吸收片100由含有药剂的第1层120和不含有药剂的第2层122构成。含有药剂的第1层120形成于针状凸部110的前端(针部112的前端)。通过将第1层120形成于针状凸部110的前端，能够有效地将药剂送到皮肤内。
在针部112的除了第1层120的部分形成有不含有药剂的第2层122。锥台部114由第2层122构成。片材部116由第2层122构成。构成针部112、锥台部114及片材部116的第1层120及第2层122的分布能够适当地设定。
将片材部116的厚度T、锥台部114的下底面的宽度W1、锥台部114的上底面的宽度W2、针状凸部110的高度H及锥台部114的高度H2能够设成与图3所示的经皮吸收片100相同的长度。关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，能够设成与图3所示的经皮吸收片100相同的比例。
关于针状部112A的高度H1A与壳体部112B的高度H1B之比即H1B/H1A，H1B/H1A在0.1以上且4以下的范围，优选在0.3以上且2以下的范围。
锥台部114的侧面和与片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选在20°以上且50°以下的范围。并且，针状部112A的侧面和与壳体部112B的端面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
角度β优选为角度α以上。这是因为容易将针状凸部110插入于皮肤。
在本实施方式中，气泡124配置于针部112。气泡124的直径优选为1μm以上且100μm以下。若考虑到因无法抵抗穿刺时的负载而破损并有可能导致穿刺不良，则气泡的直径优选为1μm以上且50μm以下，更优选为1μm以上且10μm以下。包含于1个针部112中的气泡124可以是1个，也可以是多个。通过将气泡124的直径设在1μm以上且100μm以下的范围，能够促进含有药剂的第1层120的溶解速度。
在本实施方式中示出了具有图1、2、5、6中示出的针部112的经皮吸收片100，但经皮吸收片100并不限定于这些形状。
(模具)
图8A～图8C是模具(模子)的制造工序图。
如图8A所示，首先，制作用于制造经皮吸收片的模具的原版。
该原版11的制作方法有2种，第1方法是在Si基板上涂布光阻剂之后进行曝光、显影。而且，通过进行基于RIE(反应离子蚀刻)等的蚀刻，在原版11的表面以阵列状制作与经皮吸收片的针状凸部具有相同形状的多个凸部12。另外，为了在原版11的表面形成凸部12而进行RIE等蚀刻时，边旋转Si基板，边进行自倾斜方向的蚀刻，由此能够形成凸部12。
第2方法如下，对于Ni等金属基板，通过使用了金刚石车刀等切削工具的加工，在原版11的表面以阵列状制作多个凸部12。
接着，如图8B所示，利用原版11来制作模具13。通常，在制作模具13时使用基于Ni电铸等的方法。原版11具有前端为锐角的圆锥形状或棱锥形状(例如四棱锥)的凸部12，因此能够准确地转印到模具13，并能够从原版11剥离模具13。而且，可以考虑可以以低价制造的4种方法。
第1种方法如下，在原版11中浇注添加有PDMS(聚二甲基硅氧烷，例如DOW CORNINGCORPORATION.制SYLGARD 184)固化剂的硅酮树脂，在100℃下进行加热处理且固化之后，从原版11剥离模具13。第2种方法如下，将通过照射紫外线而固化的UV固化树脂浇注到原版11中，并在氮气氛中照射紫外线之后，从原版11剥离模具13。第3方法如下，将聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)等塑料树脂溶解于有机溶剂中的物质浇注到涂布有剥离剂的原版11中进行干燥，从而使有机溶剂挥发并固化，然后，从原版11剥离模具13。第4方法为通过Ni电铸而制作反转品的方法。
由此，可制作将原版11的凸部12的反转形状的针状凹部15以2维的方式排列的模具13。图8C中示出如此制作的模具13。另外，即使在上述3种任意的方法中，也可以多次容易地制作模具13。
图9A～图9B是将框14设置于图8C中所制造的模具13的图。图9A是将框设置于模具13的表面周围的图。图9B是将框14设置于相连的多个模具13的周围及内部的图。通过设置框14，当以所希望的膜厚形成功能膜时能够防止聚合物树脂的溶解液(以下，也称作“聚合物溶解液”)流入到模具13之外。
此时，优选模具13与框14的高低差为50μm以上且10mm以下。并且，图8A～图8C的类型构成为能够分离模具13和框14，也可以以一体型构成。在以分离型构成的情况下，在填充工序之后的干燥工序、剥离工序中可以卸下框14。
如图9B所示，使多个模具13位于基板17上，且使用粘着剂将多个模具13彼此之间相连。而且，在相连的模具13的周围及内部设置框14。
图10是模具13的局部放大图。针状凹部15具备从模具13的表面向深度方向变窄的锥状入口部15A和向深度方向变尖的前端凹部15B。入口部15A的锥角α1与由经皮吸收片的锥台部的侧面和片材部构成的角度α基本上一致。并且，前端凹部15B的锥角β1与由针部的侧面和锥台部的上底面构成的角度β基本上一致。
图11表示在进行经皮吸收片的制造方法时更优选的模具复合体18的方式。如图11所示，模具复合体18由以下部分构成：模具13，在针状凹部15的前端形成有贯通孔15C；及透气片材19，贴合于模具13的贯通孔15C侧，由气体可透过但液体不可透过的材料形成。通过贯通孔15C，针状凹部15的前端经由透气片材19而与大气连通。针状凹部15的前端是指向模具13的深度方向变尖的一侧，是指填充药液、基材液的一侧的相反侧。
通过使用这种模具复合体18，能够使填充于针状凹部15的经皮吸收材料溶液不可透过，而从针状凹部15经由贯通孔15C仅抽取存在于针状凹部15的空气。将针状凹部15的形状转印到经皮吸收材料时的转印性变得良好，且能够形成更尖锐的针状凸部。
作为贯通孔15C的直径D(直径)，优选1～50μm的范围。通过设为该范围，空气的抽取变得容易，并且能够将经皮吸收片的针状凸部的前端部设为尖锐的形状。作为由气体可透过但液体不可透过的材料形成的透气片材19，能够适当地使用例如POREFLON(日本注册商标，Sumitomo Electric Industries，L td.)。
作为使用于模具13的材料，能够使用具有弹性的原材料、金属制原材料。其中，优选具有弹性的原材料，进一步优选透气性高的原材料。典型的透气性即透氧性优选大于1×10-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10-10(mL/s·m·Pa)。通过将透气性设为上述范围而能够从模具13侧去除存在于模具13的针状凹部15中的空气。能够制造缺陷较少的经皮吸收片。作为这种材料，具体而言，能够举出将硅酮树脂(例如SYLGARD184、1310ST)、UV固化树脂、塑料树脂(例如聚苯乙烯、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯))熔融或溶解于溶剂的物质等。其中，硅酮橡胶类原材料对基于重复加压的转印具有耐久性，且与原材料的剥离性良好，因此能够适当地使用。并且，作为金属制原材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝，氧化锆、不锈钢(Starbucks材料)等或其合金。作为框14的材质，能够使用与模具13的材质相同的材质。
(聚合物溶解液)
关于在本实施方式中使用的聚合物树脂的溶解液即聚合物溶解液进行说明。
在本实施方式中，根据需要将含有规定量的药剂的聚合物溶解液称作含有药剂的聚合物溶解液或含有药剂的溶解液，将不含有规定量的药剂的聚合物溶解液称作不含有药剂的聚合物溶解液或不含有药剂的溶解液。并且，将含有规定量的药剂的聚合物溶解液称作药液，将不含有规定量的药剂的聚合物溶解液称作基材液。至于是否含有规定量的药剂是通过在穿刺于体表时是否能够发挥药物疗效来进行判断。从而，含有规定量的药剂是指含有在穿刺于体表时发挥药物疗效的量的药剂，不含有规定量的药剂是指不含有发挥药物疗效的量的药剂，药剂量的范围包括完全不含有的0至不发挥药物疗效的量为止的范围。
作为使用于聚合物溶解液中的树脂聚合物的原材料，优选使用具有生体适合性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、软骨素硫酸、透明质酸钠、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物等生物降解性聚合物。其中，明胶类原材料与多种基材具有粘附性，即使为凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，在后述剥离工序中能够与基材密合，并能够使用基材从模具剥离聚合物片材，因此能够适当地利用。浓度根据材料而不同，但优选设为在不含有药剂的聚合物溶解液中包含10～50质量％树脂聚合物的浓度。并且，在溶解中使用的溶剂即使为温水以外的溶剂，也可以是只要具有挥发性的溶剂，则能够使用甲乙酮(MEK)、乙醇等。而且，在聚合物树脂的溶解液中，根据用途可以同时溶解使用于供给到体内的药剂。作为含有药剂的聚合物溶解液的聚合物浓度(药剂本身为聚合物的情况下为去除药剂的聚合物的浓度)，优选含有0～30质量％。
作为聚合物溶解液的制备方法，在使用水溶性高分子(明胶等)的情况下，将水溶性粉体溶解于水，可以在溶解之后添加药剂，也可以在溶解了药剂的液体中放入水溶性高分子粉体而使其溶解。在不易溶解于水的情况下，也可以加热而进行溶解。温度则可以根据高分子材料的种类而适当地选择，但优选在约60℃以下的温度下加热。聚合物树脂的溶解液的粘度在含有药剂的溶解液中优选为100Pa·s以下，更优选为10Pa·s以下。在不含有药剂的溶解液中优选为2000Pa·s以下，更优选为1000Pa·s以下。通过适当地调整聚合物树脂的溶解液的粘度而容易将溶解液注入到模具的针状凹部。例如聚合物树脂的溶解液的粘度能够用细管式粘度计、落球式粘度计、旋转式粘度计或振动式粘度计来测定。
(药剂)
聚合物溶解液中所含有的药剂只要具有药剂功能则没有限定。尤其优选选自肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或者化妆品成分。
(经皮吸收片的制造方法)
如图12所示，本实施方式的经皮吸收片的制造方法依次具备药液填充工序、药液干燥工序、基材液填充工序、基材液干燥工序、剥离工序这5个工序。在基材液填充工序中，例如在常温条件下(15～25℃)下边吸入气泡边进行填充，在温度为1℃以上且10℃以下的环境下进行基材液干燥工序。
发明人等发现，通过将基材液干燥工序设在温度为1℃以上且10℃以下的环境下而能够控制在基材液填充工序中被吸入的气泡的大小，且容易将气泡配置于针部。
在温度1℃以上且10℃以下的环境下，通过使气体对构成基材液的聚合物溶解液内的溶解度增加，能够将在常温条件下的基材填充工序中被吸入的1～150μm直径的气泡控制为1～100μm直径的气泡。通过设为1μm以上而能够抑制气泡的消失。并且，通过设为100μm以下直径的气泡而能够抑制通过浮力产生的气泡的移动，并能够使气泡停留在第1层与第2层的边界。
图13是表示相对于水1cm3的气体的溶解度与温度的关系的曲线图，纵轴表示溶解于水的气体在1大气压下的体积，横轴表示温度。根据图13的曲线图能够了解到通过设为温度1℃以上且10℃以下而能够增加溶解度。若将基材液干燥工序设在温度1℃以上且10℃以下，则溶解度增减，能够减小气泡的大小。温度范围优选为1℃以上且10℃以下，更优选为2℃以上且8℃以下。
为了在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行基材液干燥工序，例如可以在恒温室或恒温槽内进行基材液干燥工序。并且，也可以在恒温室或恒温槽内进行药液填充工序和药液干燥工序而控制温度范围。根据需要，也可以控制药液填充工序、药液干燥工序、基材液填充工序及基材液干燥工序的相对湿度。
并且，在基材液干燥工序中，例如可以使用冷却器和珀耳帖元件等只对基材液以液体状态滞留的区域进行局部冷却。
根据本实施方式的经皮吸收片的制造方法，能够抑制构成剥离工序的缺陷或穿刺不良的原因的较大气泡的产生。并且，能够抑制在基材液干燥工序中产生的意料之外的气泡的产生、气泡的膨胀及消失。并且，通过气泡的存在而能够抑制含有药剂的第1层扩散到不含有药剂的第2层侧。
(药液填充工序)
对使用了模具13的经皮吸收片的制造方法进行说明。如图14A所示，具有以2维的方式排列的针状凹部15的模具13配置于基台20上。在模具13上形成有5×5的以2维的方式排列的2组多个针状凹部15。准备液体供给装置36，其具有：送液罐30，收容含有规定量的药剂的聚合物溶解液即药液22；配管32，连接于送液罐30；及喷嘴34，连接于配管32的前端。药液22从喷嘴34的前端喷出。
图15表示喷嘴前端部的概略立体图。如图15所示，喷嘴34具备在前端侧呈平坦面的唇部34A、狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A向远离开口部34B的方向扩展的2个倾斜面34C。通过狭缝形状的开口部34B，例如可以将药液22同时填充到构成1列的多个针状凹部15。开口部34B的大小(长度和宽度)根据应该一次填充的针状凹部15的个数而适当地选择。
通过加长开口部34B的长度，能够将药液22一次填充于更多的针状凹部15。由此可以提高生产率。
图16表示另一喷嘴的前端部的概略立体图。如图16所示，喷嘴34具备在前端侧呈平坦面的唇部34A、2个狭缝形状的开口部34B、沿唇部34A向远离开口部34B的方向扩展的2个倾斜面34C。通过2个开口部34B能够将含有药剂的药液22同时填充于例如构成2列的多个针状凹部15。
作为使用于喷嘴34的材料，能够使用具有弹性的原材料、金属制原材料。例如特氟隆(日本注册商标)、不锈钢(SUS)、钛等。
参考图14B对填充工序进行说明。如图14B所示，喷嘴34的开口部34B在针状凹部15上被调整位置。喷出药液22的喷嘴34按压于模具13，喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触。从液体供给装置36向模具13供给药液22，药液22从喷嘴34的开口部34B填充于针状凹部15。在本实施方式中，药液22同时填充到构成1列的多个针状凹部15。然而，并不限定于此，能够逐个填充于针状凹部15。并且，通过使用图16所示的喷嘴34，能够按几列将药液22同时填充于构成几列的多个针状凹部15。
模具13由具有透气性的原材料构成的情况下，通过从模具13的背面抽吸而能够抽吸药液22，能够促进药液22对针状凹部15内部的填充。
参考图14B，紧接着填充工序，如图14C所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触，一边使液体供给装置36向与开口部34B的长度方向垂直的方向相对地进行扫描。使喷嘴34在模具13上进行扫描，并使喷嘴34移动到未填充有药液22的针状凹部15。喷嘴34的开口部34B可以被调整位置到针状凹部15上。在本实施方式中，对于使喷嘴34进行扫描的例子进行了说明，但也可以使模具13进行扫描。
通过使喷嘴34的唇部34A与模具13的表面接触而使喷嘴34在模具13上进行扫描，因此喷嘴34能够刮取在模具13的除了针状凹部15以外的表面上残留的药液22。由此，能够避免含有药剂的药液22在模具13的除了针状凹部15以外的部分残留。并且，在本实施方式中，喷嘴34配置成使倾斜面34C位于相对于用箭头表示的扫描方向正交的位置。从而，能够使喷嘴34顺畅地在模具13上进行扫描。
为了减少对模具13的损伤、以及尽量抑制通过模具13的压缩而产生的变形，优选控制扫描时喷嘴34对模具13的按压程度。优选例如控制喷嘴34对模具13的按压力或喷嘴34对模具13的压入距离。并且，为了避免使药液22在模具13的除了针状凹部15以外的部分残留，优选模具13或喷嘴34中的至少一个为进行柔软的弹性变形的原材料。
通过重复图14B的填充工序和图14C的移动工序，药液22被填充到5×5的以2维的方式排列的针状凹部15。若药液22填充到5×5的以2维的方式排列的针状凹部15，则液体供给装置36移动到相邻的5×5的以2维的方式排列的针状凹部15，并重复图14B的填充工序和图14C的移动工序。药液22也被填充到相邻的5×5的以2维的方式排列的针状凹部15。
上述填充工序和扫描工序可以是如下方式：(1)使喷嘴34一边扫描，一边将药液22填充到针状凹部15；及(2)在喷嘴34的扫描过程中，在针状凹部15上使喷嘴34暂且停止并填充药液22，在填充之后，使喷嘴34再次进行扫描。在填充工序与扫描工序期间，喷嘴34的唇部34A按压于模具13的表面。从液体供给装置36喷出的药液22的量优选设为与被填充的模具13的多个针状凹部15的总体积相等的量。使药液22不会在模具13的除了针状凹部15以外的表面残留，并能够减少药剂的损失。
图17是将药液22填充于针状凹部15的过程中喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。如图17所示，通过在喷嘴34内部施加加压力P1而能够促进对针状凹部15的内部填充药液22。另外，将药液22填充于针状凹部15内时，优选将使喷嘴34接触到模具13的表面的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1而能够抑制药液22从针状凹部15泄漏到模具13的表面。
图18是在喷嘴34的移动过程中喷嘴34的前端和模具13的局部放大图。在使喷嘴34相对于模具13进行相对扫描时，优选将使喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P3设为小于使填充过程中的喷嘴34接触于模具13的表面的按压力P2。这是为了减少对模具13的损伤，并抑制通过模具13的压缩而产生的变形。
优选喷嘴34的唇部34A相对于模具13的表面平行。也可以通过在喷嘴34的安装部设置关节驱动机构来控制喷嘴34的姿势。
优选配合模具13的表面形状在Z轴方向上驱动喷嘴34，从而控制模具13对喷嘴34的按压力及/或压入距离。图19是能够控制按压力及/或压入距离的药液填充装置48的概略结构图。药液填充装置48具有：液体供给装置36，具有储存药液的送液罐30和安装于送液罐30的喷嘴34；Z轴驱动部50，在Z轴方向上驱动送液罐30和喷嘴34；抽吸台52，用于载置模具13；X轴驱动部54，在X轴方向上驱动抽吸台52；支架56，支撑上述装置；及控制系统58。
对于将按压力控制成一定的情况进行说明。通过Z轴驱动部50使喷嘴34接近于模具13直至成为所希望的按压力的Z坐标为止。一边使接触到模具13的喷嘴34通过X轴驱动部54进行扫描，一边以按压力成为一定的方式控制Z轴坐标且喷出药液22。接触压力测定的方式并无特别限定，但例如可以在抽吸台52的下方使用例如各种测力传感器，或者代替抽吸台52来使用。测力传感器是指能够测定在厚度方向上压缩的力的测定器具。按压力优选以相对于模具13在1～1000kPa范围内的任意压力拉能够控制成一定。
关于将压入距离控制成一定的情况进行说明。在接触喷嘴34之前，预先测定模具13的表面形状。一边使接触到模具13的喷嘴34通过X轴驱动部54进行扫描，一边将以相对于模具13的表面形状成为所希望的压入距离的方式使Z轴坐标偏移的值反馈到Z轴驱动部50并喷出药液22。
形状测定的方式无特别限定，但能够使用例如非接触式激光位移计60等光学测定设备、接触式的触针式高低差计等。另外，也可以配合模具13的表面形状来控制喷嘴34的狭缝方向的姿势。压入距离优选被控制为相对于模具13的厚度在1～15％的范围。配合模具13的形状，一边通过Z轴驱动部50在Z轴方向上控制喷嘴34与模具13的距离，一边进行操作，从而压缩变形率被均一化，并能够提高填充量精度。
关于按压力及压入距离的控制，在压入距离较小的情况下优选控制按压力，在压入距离较大的情况下优选直接控制压入距离。
图20是表示喷嘴内的液压和含有药剂的溶解液的供给的关系的说明图。如图20所示，从喷嘴34位于针状凹部15上之前开始药液22的供给。这是为了将药液22可靠地填充于针状凹部15。药液22连续供给到模具13直至对以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束。在喷嘴34位于第5列的针状凹部15上之前停止对模具13供给药液22。由此能够防止药液22从针状凹部15溢出。关于喷嘴34内的液压，若开始药液22的供给，则在喷嘴34不位于针状凹部15的区域，所述液压升高。另一方面，若喷嘴34位于针状凹部15上，则药液22被填充于针状凹部15，喷嘴34内的液压降低。即重复液压的变动。
若对以5×5构成的多个针状凹部15的填充结束，则喷嘴34向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动。关于液体供给，在向相邻的以5×5构成的多个针状凹部15移动时，优选停止药液22的供给。从第5列的针状凹部15至下1列的针状凹部15为止存在距离。在其间喷嘴34进行扫描的期间内，若继续供给药液22，则有时喷嘴34内的液压变得过高。其结果，有时药液22从喷嘴34向模具13的除了针状凹部15以外的部分，为了抑制这种情况而优选停止供给药液22。
在进行药液填充时，优选将喷嘴34的前端进行清洁之后使用。这是因为在填充前若在喷嘴34的唇部34A的表面存在付着物，则会导致药液22的填充量的精度降低。通常，清洁是通过无纺布进行擦拭。擦拭时，若使无纺布浸润于水或溶剂等中则能够有效地进行清洁。在填充药液22之后使喷嘴34离开模具13时，有可能药液残留在模具13的表面。对针状凹部15的填充结束之后，进行从喷嘴34的开口部34B抽吸药液的反抽控制，从而能够将喷出剩余部分的药液22吸上来，并能够减少对模具13的表面的液体残留。
在本实施方式中，优选在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液填充工序。从而，即使在送液罐30、配管32、配管连接部、喷嘴34等的内部气泡被吸入到药液22中，或者即使在将药液22填充到模具13的针状凹部15时针状凹部15的空气被吸入到药液22，也能够将几10～100μm左右的直径大小的气泡溶解于构成药液22的聚合物溶解液。
关于药液填充工序，利用图10所示的模具13，从贯通孔15C侧进行抽吸，从而能够将药液22填充于针状凹部15内。尤其，若气泡被吸入到药液22中，则药剂的含量中产生偏差而不优选。若将药液填充工序设在温度1℃以上且10℃以下，则能够将气泡溶解于构成药液22的聚合物溶解液，因此优选。
若药液22对针状凹部15的填充结束，则进入到药液干燥工序、基材液填充工序、基材液干燥工序及剥离工序。
如图21A所示，在药液填充工序中，从喷嘴34将药液22填充到模具13的针状凹部15。通过上述方法而实施药液填充工序。
(药液干燥工序)
如图21B所示，在药液干燥工序中，通过干燥并固化药液22，在针状凹部15内形成含有药剂的第1层120。
药液干燥工序为如下，将填充于模具13的针状凹部15中的药液22进行干燥，并使其局部存在于针状凹部15的前端。在本实施方式中，优选在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液干燥工序。若在大于温度10℃的环境下进行药液干燥工序，则有可能在药液填充工序中在药液22的聚合物溶解液中溶解的气体(空气)通过温度上升而气泡化。气体的溶解量较少的情况下不产生气泡，但温度上升有可能造成意料之外的气泡缺陷的原因。从而，通过在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液干燥工序而能够减少气泡缺陷的产生。
并且，通过控制药液干燥工序的温湿度条件而使干燥速度最佳化，从而能够减少药液22固着于针状凹部15的模具13的壁面的情况，通过干燥，一边药液22集中于针状凹部15的前端，一边干燥得到促进。例如在23℃/40～60％RH的环境下干燥速度较快，因此有时药液22固着于针状凹部15的模具13的壁面，不易使药液22局部存在于针状凹部15的前端。
通过在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液干燥工序，能够延缓药液22的干燥速度。从而，能够使药液22局部存在于针状凹部15的前端，而不会使药液22固着于模具13的壁面。在温度1℃以上且10℃以下的环境下的药液干燥工序中，在湿度较高的情况下，药液22的干燥速度变得迟缓，因此会引起生产率的降低。于是，在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行药液干燥工序的情况下，优选设在相对湿度1～59％的环境下，更优选设在21～39％的环境下。在温度1℃以上且10℃以下，只要为相对湿度1～59％的温湿度范围的环境下，则能够同时实现对针状凹部15的前端的药液22的局部存在化和生产率。
为了设在相对湿度1～59％的环境下，优选例如在具有湿度调整功能的恒温室或恒温槽内进行药液干燥工序。
优选在无风状态下进行药液干燥工序中的药液22的干燥。若不均匀的风直接接触到药液22，则产生干燥不均匀。这是因为强风所接触的部分的干燥速度上升，产生药液22固着于模具13的壁面，有可能妨碍药液22局部存在于针状凹部15的前端。
为了实现无风状态下的干燥，例如优选设置挡风件。设置挡风件是为了使风不会直接接触于模具13。作为挡风件，设置盖、屋檐、屏风、围屏等物理的障碍物的方法比较简单，因此优选。并且，当设置挡风件时，优选确保通气口等，以免模具13的设置空间成为密闭状态。若成为密闭状态，则密闭空间的水蒸气饱和，有可能无法进行药液22的干燥。优选通气口能够使蒸气出入，为了使挡风件内的气流稳定化，更优选用水蒸气透过性薄膜等覆盖通气口。另外，干燥时间可以考虑针状凹部15的形状、针状凹部15的配置和个数、药剂的种类、药液22的填充量或浓度等而适当地调整。
无风状态是指在完全不存在风的状态下风速为0.5m/s以下的情况。这是因为根据该范围几乎不产生干燥不均匀。
在药液干燥工序中，通过干燥而固化药液22，与填充有药液22时的状态相比缩小。由此，在剥离工序中，可以从模具13的针状凹部15容易剥离第1层120。
(基材液填充工序)
接着，如图21C所示，在含有规定量的药剂的第1层120上，通过点胶机来涂布不含有规定量的药剂的聚合物溶解液即基材液24，将基材液24填充于针状凹部15。被填充超过针状凹部15的空间的量的基材液24。能够适用棒涂布或旋转涂布、基于喷射等的涂布等来代替通过点胶机进行的涂布。
在本实施方式中，将在送液罐、配管、配管连接部、点胶机等的内部产生的气泡，或者将基材液24填充于模具13的针状凹部15时存在于针状凹部15的空气作为气泡124而吸入到基材液24。
即使在模具13的针状凹部15的前端部具有贯通孔15C的情况下，也由于第1层120被固化，因此贯通孔15C被堵塞。从而，在填充基材液时，在第1层120与基材液24的边界附近能够形成气泡124。被吸入到基材液24的气泡124的大小取决于针状凹部15的形状，但在常温条件下(15～25℃)下，主要形成1～150μm的直径的气泡124，并吸入到基材液24。
接着，对另一方式的基材液填充工序进行说明。如图22A所示，在另一个支撑体29上涂布不含有药剂的溶解液即基材液24。支撑体29并不受限定，能够使用例如聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯、聚碳酸酯、聚丙烯、丙烯酸树脂、三醋酸纤维素等。接着，如图22B所示，在针状凹部15的内部形成有第1层120的模具13上重叠形成于支撑体29上的基材液24。由此，使基材液24填充于针状凹部15的内部。
在本实施方式中，基材液填充工序由基材液24涂布于对支撑体29上、及支撑体29上的基材液24对模具13的重合这2个工序构成。当进行重合时，将存在于针状凹部15的空气作为气泡124而吸入到基材液24。
(基材液干燥工序)
接着，如图21D所示，通过干燥固化基材液24，将不含有规定量的药剂的第2层122形成于第1层120上。制造出具有第1层120和第2层122的聚合物片材1。
在本实施方式中，在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行基材液干燥工序。若在大于温度10℃的环境下进行基材液干燥工序，则在基材液填充工序中，有可能导致在基材液24的聚合物溶解液中溶解的气体(空气)因温度上升而重新气泡化。并且，有时会导致使原有的气泡124膨胀。在气体的溶解量较少的情况下不产生气泡，但温度上升有可能造成意料之外的气泡缺陷的原因。从而，通过在温度1℃以上且10℃以下的环境下也进行基材液干燥工序，能够抑制意料之外的气泡的产生和气泡的膨胀。
在基材液干燥工序中，为了抑制气泡124移动到意料之外的位置，优选设置成对气泡的浮力向针状凹部15的前端方向起到作用。例如通过将针状凹部15的前端设于铅锤方向的上侧，能够对气泡124朝上方赋予浮力。
在针状凹部15的前端部，含有药剂的第1层120以固化的状态存在。若在填充了基材液24时不存在气泡124，则基材液24浸透于第1层120，存在导致第1层120向基材液24扩散的问题。在本实施方式中存在气泡124，因此气泡124成为物理性障碍。从而，能够抑制基材液24对第1层120的浸透，结果能够抑制第1层120向基材液24扩散。
在温度1℃以上且10℃以下的环境下的基材液干燥工序中，在湿度较高的情况下，基材液24的干燥速度变得迟缓，因此引起生产率的降低。于是，在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行基材液干燥工序的情况下，优选在相对湿度1～59％的环境下，更优选在21～39％的环境下。若为温度1℃以上且10℃以下，且相对湿度为1～59％的温湿度范围的环境下，则能够改善生产率。
为了设为相对湿度1～59％的环境下，优选例如在具有湿度调整功能的恒温室或恒温槽内进行药液干燥工序。
并且，为了促进基材液24的干燥，优选喷吹0.1～10m/s的风。由于在基材液24中未含有规定量的药剂，因此即使产生干燥不均匀，其影响较小。
在基材液干燥工序中，基材液24通过干燥而体积缩小。若基材液24在干燥过程中与模具13密合，则在片材的膜厚方向上引起体积的缩小，且膜厚变薄。
在干燥过程中，若基材液24从模具13被剥离，则有时聚合物片材1在面方向上也收缩而导致变形，或者卷曲。在针状凹部15内的基材液24未充分干燥的状态下，若聚合物片材1从模具13被剥离，则容易产生聚合物片材1的针状凸部的形状折弯或弯曲的不良现象。因此，优选在干燥过程中聚合物片材1不会从模具13被剥离。并且，为了抑制卷曲，也可以在聚合物片材1的背面(与形成针状凸部的面相反的面)形成与针状凸部的某一表面相同程度收缩的层。例如在背面侧也涂布与表面侧相同的聚合物溶解液，以预先确认抑制卷曲的效果的膜厚的方式形成层。
(剥离工序)
从模具13剥离聚合物片材1的方法不受限定。优选在剥离时针状凸部不会弯曲或折弯。具体而言，如图23所示，在聚合物片材1上，使形成有粘附性粘附层的片状的基材40之后，能够以从端部掀起基材40的方式进行剥离。其中，该方法中针状凸部有可能弯曲。因此，如图24所示，能够适用在聚合物片材1的背面设置吸盘(未图示)，且用空气一边抽吸，一边垂直拉起的方法。通过从模具13剥离聚合物片材1而制造经皮吸收片100。
通常，如本实施方式，在从模具13剥离长宽比较大的针状凸部的构造物的情况下，由于接触面积较大，因此被施加较强的应力。针状凸部的微小针被破坏，从模具13未被剥离而残留在针状凹部15内且所制作出的经皮吸收片具有缺陷。在本实施方式中，优选构成模具13的材料由非常容易剥离的材料来构成。并且，通过将构成模具13的材料设为弹性高且柔软的材料而能够缓和剥离时施加于微小针的应力。
(除气工序)
优选在药液填充工序之前、及/或基材液填充工序之前，对药液22及/或基材液24进行除气。通过进行除气，在填充于模具13的针状凹部15之前，能够去除包含于药液22及基材液24中的气泡。例如在除气工序中100μm～几mm直径的气泡被去除。通过对药液22及基材液24中的至少一种进行除气而能够促进气泡溶解于聚合物溶解液。
作为除气方法可以举出：(1)在1～15分钟减压环境下，将药液22进行暴晒的方法；(2)使储存药液22的容器经5～10分钟进行超声波振动的方法；(3)在减压环境下，将药液22一边进行暴晒，一边施加超声波的方法；(4)通过将氦气送入到药液22中，将溶解存在的气体替换成氦气的方法等。关于基材液24也能够适用(1)～(4)的除气方法。
[实施例]
以下，举出本发明的实施例对本发明进行进一步具体的说明。另外，在以下实施例中示出的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等，只要不脱离本发明的主旨则可以适当地进行变更。从而，本发明的范围并不是由以下所示具体例而被限定地解释。
<实施例1>
(模具的制作)
如图25所示，在一边为40mm的平滑的Ni板的表面，将在底面为500μm的直径D1且150μm高度H2的圆锥台12B上形成有300μm直径D2且500μm高度H1的圆锥12A的针状结构的凸部12，以1000μm的间距L，且以10列×10行的2维排列的方式进行磨削加工，从而制造出原版11。在该原版11上，以0.6mm的厚度形成硅酮橡胶(DOW CORNING CORPORATION.制SILASTICMDX4-4210)膜，在使原版11的圆锥前端部50μm从膜面突出的状态下进行热固化并剥离。由此，制作出具有约30μm直径的贯通孔的硅酮橡胶的反转品。将该硅酮橡胶反转品的在中央部形成有10列×10行的以2维的方式排列的针状凹部的，将除了一边为30mm的平面部以外部分切掉的部分用作模具。将针状凹部的开口部较宽的一方作为模具的表面，将具有30μm直径的贯通孔(抽气孔)的面作为模具的背面。
(含有药剂的聚合物溶解液的制备)
用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制)，配制成8％的水溶液中，添加作为药剂的人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)2重量％、伊文思蓝(Evans Blue)色素(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.制)0.01质量％，设为含有药剂的药液。
(不含有药剂的溶解液的制备)
用于水溶解软骨素硫酸(Maruha Nichiro Food Corporation.制)，将配制成40％的水溶液设为不含有药剂的溶解液。
以下，在温度10℃的环境下实施了药液填充工序、药液干燥工序及基材液干燥工序，且在温度15℃的环境下实施了基材液填充工序。
(药液填充工序、药液干燥工序)
药液填充装置具备：具有对模具与喷嘴的相对位置坐标进行控制的X轴驱动部及Z轴驱动部的驱动部、可安装喷嘴的液体供给装置(Musashi Engineer ing，Inc.，制超微量定量点胶机SMP-III)、固定模具的抽吸台、测定模具表面形状的激光位移计(PanasonicCorporation制HL-C201A)、测定喷嘴压入压力的测力传感器(Kyowa ElectronicInstruments Co.，Ltd.制LCX-A-500N)、根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制系统。
在水平的抽吸台上设置有一边为15mm的透气性薄膜(Sumitomo ElectricIndustries，Ltd.制POREFLON FP-010)，以表面朝上的方式将模具设置于其上。从模具背面方向，以表压为90kPa的抽吸压进行减压，并将透气性薄膜和模具固定于真空台。
准备如图15所示形状的SUS制(不锈钢)喷嘴，在长度为20mm、宽度为2mm的唇部的中央形成有长度为12mm、宽度为0.2mm的狭缝状开口部。将该喷嘴连接于药液罐。将含有3mL的药剂的溶解液装载于药液罐和喷嘴内部。调整喷嘴，以使开口部与由形成于模具的表面上的多个针状凹部构成的第1列平行。相对于第1列在与第2列相反方向上隔开2mm间隔的位置，将喷嘴以0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)的压力(按压力)按压于模具。在按压喷嘴的状态下，以按压力的变动在±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)的范围的方式控制Z轴，且以1mm/sec向与开口部的长度方向垂直的方向上移动的同时，用液体供给装置以0.31μL/sec经10秒钟从开口部排出含有药剂的溶解液。在相对于以2维的方式排列的多个针状凹部的第10列在与第9列相反方向上隔开2mm间隔的位置，使喷嘴的移动停止，使喷嘴从模具离开。
填充有药液的模具收纳于具有直径为5mm开口部的挡风件(25cm3)内并进行了干燥。这里所谓的挡风件具有如下结构，即在开口部装配有透气性薄膜(Sumitomo ElectricIndustries，Ltd.制POREFLON FP-010)，且成为不会直接触到风的无风状态。
(基材液填充工序、基材液干燥工序)
在实施了亲水化处理的PET(聚对苯二甲酸乙二酯：polyethylene terephthalate)上，对表面背面以75μm膜厚涂布了不含有药剂的聚合物溶解液(基材液)。另一方面，将填充有药液的模具抽吸并固定于抽吸台。将涂布有基材液的PET的表面侧对置于模具表面进行配置，进而，对PET与模具之间的空隙，或与PET的模具相反一侧的空间，在表压为-50kPa的条件下，经2分钟进行了减压。表压-50kP并不是充分的真空状态，因此将存在于针状凹部的空气作为气泡而容易吸入到基材液中。减压之后，通过仅将PET的与模具相反一侧的空间向大气压开放而贴合PET和模具。在维持10分钟的接触状态之后，干燥通过贴合PET和模具而成一体的物体。
(剥离工序)
以从端部掀起的方式，从PET上的聚合物层剥离出模具。在PET上形成了三维排列结构的经皮吸收片，该经皮吸收片在前端的人血清白蛋白分布不均匀，且由含有药剂的第1层和不含有药剂的第2层构成。
(评价)
对针状凸部内的气泡产生量进行了评价。作为评价方法，用显微镜(KEYEN CECORPORATION.制、VHX-600)观察了经皮吸收片。关于所制作出的多片经皮吸收片经过对气泡大小进行评价，存在于针中的气泡大小均为1～100μm。其中，筛选出气泡大小为1μm、25μm、50μm、100μm的针。分别留下该1个针，并抽出所有其它针。用所得到的经皮吸收片，按照下表的评价方法，对其效果进行了比较。
<实施例2>
除了在温度为5℃的环境下实施基材液干燥工序以外，以与实施例1相同的条件制作出经皮吸收片材。
对所制作出的经皮吸收片的针状凸部内的气泡产生量进行了评价。作为评价方法，用显微镜(KEYENCE CORPORATION.制、VHX-600)观察了经皮吸收片。关于所制作出的多片经皮吸收片，经过对气泡大小进行评价，存在于针状凸部中的气泡大小均为1～50μm。
<实施例3>
除了在温度1℃的环境下实施基材液干燥工序以外，以与实施例1相同的条件制作出经皮吸收片。
对所制作出的经皮吸收片的针状凸部内的气泡产生量进行了评价。作为评价方法，用显微镜(KEYENCE CORPORATION.制、VHX-600)观察了经皮吸收片。关于所制作出的多片经皮吸收片，经过对有无产生气泡进行评价，在针状凸部存在着存在气泡的经皮吸收片。经过对气泡大小进行评价，存在于针状凸部中的气泡大小为1～25μm。在一个经皮吸收片的多个针状凸部中发现存在气泡的针状凸部和不存在气泡的针状凸部。
(评价结果)
关于溶解速度，由气泡大小选定针状凸部，并穿刺到大鼠皮肤中。在穿刺10分钟之后，将残留在皮肤内的针状凸部的长度进行了比较和评价。针对不具有气泡的经皮吸收片，将溶解速度较快的情况设为G，将迟缓的情况设为NG。关于药剂扩散，使用含有添加伊文思蓝0.01％的药剂的聚合物溶解液来制作经皮吸收片，从显微镜观察侧面的色素分布，对于自针前端的色素扩散距离进行了评价。
针对不具有气泡的经皮吸收片，将扩散速度迟缓的情况设为G，将扩散速度较快的情况设为NG。关于穿刺性，由气泡大小来选定针状凸部，并穿刺到大鼠皮肤中。对穿刺10分钟之后残留在皮肤内的针状凸部的长度进行了比较和评价。将非折弯针的情况设为G，将折弯针的情况设为NG。由针状凸部的长度可确认，与包含100μm直径的气泡的针状凸部相比，包含1μm～50μm直径的气泡的针状凸部不易折弯。
[表1]
气泡大小 1μm 25μm 50μm 100μm
溶解速度 G G G G
药剂扩散 G G G G
穿刺性 G G G G
符号说明
13-模具、15-针状凹部、22-药液、24-基材液、34-喷嘴、34A-唇部、34B-开口部、100-经皮吸收片、110-针状凸部、112-针部、114-锥台部、116-片材部、120-第1层、122-第2层。

Claims (15)

1.一种经皮吸收片，其中，
所述经皮吸收片具有：
平板形状的片材部；
多个锥台部，其配置于所述片材部上，且所述锥台部的较宽的底面与所述片材部连接；及
多个针部，其为配置于所述多个锥台部上的尖头形状的多个针部，且所述锥台部的较窄的底面与所述针部的底面连接，
所述多个针部的各个针部包括含有规定量的药剂的第1层和不含有规定量的药剂的第2层，
所述多个针部中至少一个针部含有气泡。
2.根据权利要求1所述的经皮吸收片，其中，
所述气泡配置于所述第1层与所述第2层之间。
3.根据权利要求1或2所述的经皮吸收片，其中，
所述气泡的直径为1μm以上且50μm以下。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的经皮吸收片，其中，
所述针部具有圆锥形状。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的经皮吸收片，其中，
所述针部由尖头形状的针状部和筒形状的壳体部构成。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的经皮吸收片，其中，
所述锥台部的侧面和与所述片材部的表面平行的面所成的角度α为10°以上且60°以下。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的经皮吸收片，其中，
所述锥台部的高度为10μm以上且1000μm以下。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的经皮吸收片，其中，
所述药剂为属于肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分。
9.一种经皮吸收片的制造方法，其中，
所述经皮吸收片的制造方法依次具备：
药液填充工序，在具有以2维的方式排列的针状凹部的模具的所述针状凹部中填充药液，该药液是含有规定量的药剂的聚合物溶解液；
药液干燥工序，干燥被填充于所述针状凹部的所述药液，从而形成含有规定量的药剂的第1层；
基材液填充工序，在所述第1层上，将不含有规定量的药剂的聚合物溶解液即基材液在吸入气泡的同时填充到所述针状凹部；
基材液干燥工序，通过干燥所述基材液而将不含有规定量的药剂的第2层形成在所述第1层上；及
剥离工序，从所述模具剥离所述第1层和所述第2层，
在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行所述基材液干燥工序。
10.根据权利要求9所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述药液填充工序之前包括对所述药液进行除气的工序。
11.根据权利要求9或10所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述模具的所述针状凹部的前端具有贯通孔。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在无风状态下进行所述药液干燥工序中的干燥。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述药液填充工序中，将喷出所述药液的喷嘴按压于所述模具并使其在所述模具上进行扫描，且一边控制所述喷嘴对所述模具的按压力，一边从所述喷嘴向所述针状凹部填充所述药液。
14.根据权利要求9至12中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述药液填充工序中，将喷出所述药液的喷嘴按压于所述模具并使其在所述模具上进行扫描，且一边控制所述喷嘴相对于所述模具的压入距离，一边从所述喷嘴向所述针状凹部填充所述药液。
15.根据权利要求9至14中任一项所述的经皮吸收片的制造方法，其中，
在所述药液填充工序中，被填充的所述药液的量与所述针状凹部的总体积的量相等。
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