JP6581010B2

JP6581010B2 - マイクロニードルアレイ

Info

Publication number: JP6581010B2
Application number: JP2016026894A
Authority: JP
Inventors: 正哉原; 潤二黒木; 史樹谷口; 啓二木寺; 利明中; 康典田代; 正昭松尾; 敦弘東島; 正人高田; 伊藤　高廣; 高廣伊藤
Original assignee: Kyushu Institute of Technology NUC; Mishima Kosan Co Ltd
Current assignee: Kyushu Institute of Technology NUC; Mishima Kosan Co Ltd
Priority date: 2016-02-16
Filing date: 2016-02-16
Publication date: 2019-09-25
Anticipated expiration: 2036-02-16
Also published as: JP2017143963A

Description

本発明は、例えば、従来使用されている注射器の代わりに体内への投薬を行うことが可能なマイクロニードルアレイに関する。

今後、高齢化社会が進むにつれ、社会体制の中で医療の占める比率が増加する。このため、例えば、老齢者や仕事多忙者等の通院頻度の軽減化や、遠隔地や過疎地のような医師や病院数の不足地域に対し、医師の処方に基づいた在宅投薬を行うニーズは大きい。
医療行為の中で、外傷等の患部への外科的処置のほか、投薬治療では注射器による体内投薬が大きな比率を占める。この注射器による投薬は、通常、医師や看護師のような有資格者が病院で施行するものだが、糖尿病に対するインシュリン投与のように、中には患者自身が在宅で施行することを認められているものもある。

注射器による投薬の長所は、皮下や血管に直接投薬できる点にあるが、欠点は、注射の際の痛みや、投薬回数の増加に伴い傷が残ったり腫れたりする点にある。
そこで、注射器の代わりに、先端が尖ったマイクロニードル（例えば、直径が０．３〜０．５ｍｍの微小針）を平板上に複数（例えば、３０〜３００／ｃｍ^２）有する樹脂製のマイクロニードルアレイを使用することが考えられている。このマイクロニードルアレイの使用にあっては、マイクロニードルが皮下の無痛点の深さに到達可能な長さを有するため無痛であり、また、パッチ式に表皮に貼り当てるだけでよいため患者自身が在宅で投薬できることから、患者への負担が大いに軽減される。

このように、マイクロニードルアレイは、各種長所を有し、今後社会の中で大きなニーズを有するものであるため、その実用化が図られれば、今後の高齢化社会に大きく貢献できるものと考えられる。
上記したマイクロニードルアレイは、例えば、特許文献１に開示の金型、具体的には、マイクロニードルの形状に対応した凹部が形成された金型を用いて、射出成形により製造できる。これにより、マイクロニードルアレイを、安価に大量生産することが可能となる。

特開２０１２−２１７６５３号公報

しかしながら、上記した金型でマイクロニードルアレイを製造するに際しては、各凹部への樹脂の充填時に、凹部内のガスを外部へ排気できず、凹部内にガス溜まりが発生するため、凹部内の隅々まで樹脂が十分に行き渡らず、製造したマイクロニードルの先端が尖らないという問題があった。
このため、従来の方法で製造したマイクロニードルアレイは、注射器の代わりとして使用するための十分な性能を備えていなかった。

本発明はかかる事情に鑑みてなされたもので、注射器の代わりに使用可能な性能を備え、安価に大量生産することが可能なマイクロニードルアレイを提供することを目的とする。

前記目的に沿う本発明に係るマイクロニードルアレイは、先側に向けて先細になった複数の樹脂製のマイクロニードルが平板上に分散配置されたマイクロニードルアレイにおいて、
前記マイクロニードルは底面直径が０．１〜１ｍｍ、高さが０．２〜２ｍｍの範囲にあって、
前記各マイクロニードルは、円錐台状の基段と、前記マイクロニードルの先側に設けられ、前記基段上に該基段から先端に向けて段階的に断面積が減少し、前記基段に軸心を合わせた２〜８段の円柱が立設された多段式尖形形状部とを備え、
下からｉ番目にある前記円柱を基準として、その下側に位置するｉ−１番目の前記円柱の上面半径ｒ _ｉ−１に対する前記ｉ番目の円柱の上面半径ｒ _ｉの減少量をΔｒ _ｉとし、前記ｉ番目の円柱の高さをｈ _ｉとして、前記基段の側面の傾斜勾配をａ _０とした際に、前記減少量Δｒ _ｉと前記高さｈ _ｉと前記傾斜勾配ａ _０とは、ｈ _ｉ／Δｒ _ｉ＝ａ _０に設定されている。

本発明に係るマイクロニードルアレイは、各マイクロニードルの先側に、先端に向けて段階的に断面積が減少する多段式尖形形状部を有しているので、皮膚を穿孔するために必要な細さと先端角、及び設定された穿孔深さとなるために必要な長さを有するマイクロニードルを容易かつ安定して製造することができる。また、多段式尖形形状部が存在することにより、各段の平坦部に必要量の薬剤を確実に付着させることが容易にできる。
その結果、注射器の代わりに使用可能な性能を備えたマイクロニードルアレイを、安価に大量生産することが可能となる。

本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイの斜視図である。（Ａ）は同マイクロニードルアレイを構成するマイクロニードルの斜視図、（Ｂ）はマイクロニードルの先側の部分側面図である。同マイクロニードルアレイの製造に用いる射出成形用金型の部分拡大説明図である。変形例に係る射出成形用金型の部分拡大説明図である。

続いて、添付した図面を参照しつつ、本発明を具体化した実施の形態につき説明し、本発明の理解に供する。
図１、図２（Ａ）に示すように、本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイ１０は、先側に向けて先細になった複数の樹脂製のマイクロニードル（針又は微小針ともいう）１１が、例えば、マイクロニードル１１と同一の樹脂を用いて形成された平板１２上に分散配置（設定した配置パターンで立設）されたものであって、各マイクロニードル１１は先側に、先端に向けて段階的に断面積が減少する多段式尖形形状部１３を有している。以下、詳細に説明する。

平板１２の形状は、特に限定されるものではなく、平面視して長方形（正方形でもよい）、円形や楕円形、また、多角形（正多角形）等でもよい。
また、マイクロニードル１１は、平板１２に立設する円錐台状の基段１４と、基段１４の上面に立設する、平面視して円形の多段式尖形形状部１３とを備えている。なお、基段は、例えば、楕円錐台状や多角錐台状（三角錐台状や四角錐台状等）とすることができ、多段式尖形形状部も平面視して楕円状や多角形状（三角形状や四角形状等）とすることができる。

マイクロニードル１１の寸法は、例えば、基段１４の底面直径（基段幅）が０．１〜１．０ｍｍ程度、マイクロニードル１１の高さＨ_Ｔが０．２〜２．０ｍｍ程度である。ここで、基段１４の底面直径は、折れ難さ（損傷を抑制、更には防止）を考慮して、また、マイクロニードル１１の高さＨ_Ｔは、皮膚の表皮を破り真皮に投薬可能な長さを考慮してそれぞれ設定される。
ここで、マイクロニードル１１の先側の多段式尖形形状部１３は、図２（Ａ）に示すように、先側に向けて断面積が２〜８段階（図２では４段階）に減少する円柱が積み重なった構成となっており、多段式尖形形状部１３の高さＨ_Ｅは、マイクロニードル１１の高さＨ_Ｔの４／５〜１／５である。また、多段式尖形形状部１３の最先端段１５の上断面積Ｓ_Ｅは、マイクロニードル１１の基段１４の底断面積Ｓ_Ｂの０．１／５００〜６０／５００である。

図２（Ｂ）に示すように、多段式尖形形状部１３において、最下段１６から最先端段１５をそれぞれ構成する複数（図２では４つ）の段（円柱）にそれぞれ、下から上に向けて順番に番号を付けると、ｉ番目（図２ではｉ＝１〜４）の段の上面半径ｒ_ｉ（各段の代表寸法の一例）の下側の段（ｉ−１番目の段）の上面半径ｒ_ｉ−１に対する減少量Δｒ_ｉは、ｒ_ｉ−ｒ_ｉ−１となる。なお、最下段１６における減少量Δｒ_１は、最下段１６（１番目の円柱）が載る基段１４の上面半径をｒ_０とするとｒ_１−ｒ_０である。
ここで、各段の上面半径ｒ_ｉの減少率ａ_ｉを、各段の減少量Δｒ _ｉに対する各段の高さｈ _ｉの比ｈ _ｉ／Δｒ _ｉで定義すると、多段式尖形形状部１３における各段の減少率ａ_ｉ（ｉ＝１〜４）は、基段１４の側面の傾斜勾配ａ_０に対して一定範囲、例えば、０．９ａ_０〜１．１ａ_０に設定されている。なお、基段１４の側面の傾斜勾配ａ_０が基段１４の高さ方向に変化する場合、傾斜勾配ａ_０は、多段式尖形形状部の最下段１６と連接する基段１４の上端側の側面の傾斜勾配又は基段１４の側面の平均傾斜勾配とする。

マイクロニードル１１の基側（基段１４）の底面直径を０．１〜１．０ｍｍ、マイクロニードル１１の高さＨ_Ｔを０．２〜２．０ｍｍにそれぞれ設定することにより、マイクロニードル１１の折損を防止（折損し難く）すると共に、マイクロニードル１１に皮膚を穿孔するために必要な細さと設定された穿孔深さとなるために必要な長さを付与することができる。
そして、多段式尖形形状部１３の高さＨ_Ｅをマイクロニードル１１の高さＨ_Ｔの４／５〜１／５、最先端段１５の上断面積Ｓ_Ｅをマイクロニードル１１の基段１４の底断面積Ｓ_Ｂの０．１／５００〜６０／５００、各段の上面半径ｒ_ｉ（ｉ＝１〜４）の減少率ａ_ｉを基段１４の側面の傾斜勾配ａ_０の０．９〜１．１にそれぞれ設定することにより、多段式尖形形状部１３の折損を防止（折損し難く）して、穿孔時に痛みを感じさせずに（感じ難くさせて）皮膚を容易に穿孔できる細さと先端角を付与することができると共に、多段式尖形形状部１３の各段に存在する平坦部により、多段式尖形形状部１３に必要量の薬剤を確実に付着させることが容易にできる。

マイクロニードル１１は、平板１２の１ｃｍ^２程度の範囲に、例えば、１０〜２０００本（好ましくは、下限が５０本、上限が１０００本）程度、分散配置されている。従って、平板１２の大きさは、上記マイクロニードル１１を配置可能な面積を有すればよい。
ここで、複数のマイクロニードル１１で構成されるマイクロニードル群１７の平板１２上の配置領域は、平面視して長方形（正方形でもよい）、円形や楕円形、また、多角形でもよく、長方形であれば長辺が、円形であれば直径が、楕円形であれば長径が、多角形（正多角形）であれば一辺が、例えば、５〜５０ｍｍ程度となっている。
また、図１において、各マイクロニードル１１は平板１２上に、平面視して碁盤目状に分散配置されているが、各マイクロニードルを平板上に、例えば、千鳥状に又はランダムに分散配置することもできる。ここで、千鳥状に分散配置するとは、マイクロニードルが一定間隔で直線状に並んだ（立設した）複数の列でマイクロニードル群が構成される場合において、平面視して隣り合う列の間で、一方の列のマイクロニードルが、他方の列の隣り合うマイクロニードルの隙間の中央に対応する位置に配置（立設）することをいう。
なお、マイクロニードル１１の形状、寸法、及び、本数、また、平板１２へのマイクロニードル１１の配置の仕方や配置範囲の各条件は、マイクロニードルアレイ１０の使用用途（例えば、人体に必要な投薬量）を満足できれば、特に限定されるものでなく、種々変更できる。

また、マイクロニードルを形成する樹脂としては、例えば、生分解性プラスチック（生分解性樹脂）や熱可塑性樹脂を使用できる。
生分解性プラスチックは、微生物により分解されるプラスチックであり、例えば、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸、変性ポリビニルアルコール、カゼイン、変性澱粉等があるが、特にポリ乳酸が好ましい。このポリ乳酸は、トウモロコシを原料としており、人の体内や自然環境で二酸化炭素と酸素に分解されるという特徴を持っている。このため、マイクロニードルをポリ乳酸製とすることで、マイクロニードルがもし体内で折れてしまっても、体内で分解され吸収されてしまうので，人体に対し安全である。

熱可塑性樹脂としては、例えば、ポリカーボネート樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、メタクリル酸樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂、ポリアセタール樹脂、ポリアミド樹脂、変性ポリフェニレンエーテル樹脂、ポリブチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂等を使用できるが、ポリカーボネート樹脂が好ましい。

続いて、本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイ１０の製造方法について説明する。
マイクロニードルアレイ１０は、図３に示す射出成形用金型（以下、単に金型ともいう）１８を用いて、金型１８内に射出成型機で溶融状態の樹脂（以下、溶融樹脂ともいう）を加圧充填することにより製造される。このため、先ず金型１８について説明する。

金型１８は、マイクロニードル１１の表面の輪郭形状に対応し、溶融樹脂が充填される複数の凹部１９と、凹部１９内のガスを凹部１９内から外部へ逃がすガス排気手段２０とを有している。ここで、凹部１９は、形成するマイクロニードル１１の個数と同一個数、金型１８に形成されている。なお、凹部１９の底位置が、マイクロニードル１１の先端（多段式尖形形状部１３の最先端段１５の上面）を形成するようになっている。従って、凹部１９の上側（即ち、マイクロニードル１１の基段１４の基側に対応）が、開口している。また、ガス排気手段２０は、凹部１９の底と連通するガス逃がし孔２１と、図示しないガス排気部とを有している。

ガス逃がし孔２１は、その軸心が、凹部１９の軸心上に位置するように形成された断面円形の貫通孔であり、凹部１９との連通部分となる小径部２２と、この小径部２２に連通し、小径部２２よりも内径が大きな大径部２３とで構成されている。なお、小径部２２の上端（一端）は凹部１９の底と連通し、大径部２３の下端（他端）は外部（金型１８外）に開口し、図示しない連通管を介してガス排気部の吸引口と接続している。
ここで、小径部２２の内径（内幅）は小さく、例えば、１００μｍ（０．１ｍｍ）以下とすることが好ましい。この内径は、凹部１９内に溶融樹脂を充填した（射出成形を行う）際に、この樹脂がガス逃がし孔２１側へ流入することを抑制、更には防止しながら、形成されるマイクロニードル１１の先端を尖らせることや、使用する樹脂の物性等を考慮することで、設定できる。

小径部２２の内径は、小さければ小さいほど望ましいことから、５０μｍ以下、更には３０μｍ以下、特に１０μｍ以下（例えば、１〜６μｍ）とすることが好ましい。また、大径部２３は、加工上の理由から、小径部２２よりも内径を大きくしている部分であるため、ガス逃がし孔の全体を小径部で形成できるのであれば、設ける必要はない。
なお、ガス逃がし孔２１を小径部２２と大径部２３で構成する場合、凹部１９の底の損傷を防止するため、小径部２２の軸心方向の長さ（深さ）を、小径部２２の内径の１．５倍（更には２．５倍）以上とするのがよい。

射出成形時（凹部１９内への溶融樹脂の充填時）に、凹部１９内のガス（溶融樹脂中のガスも含む）を、ガス逃がし孔２１（即ち、ガス排気手段２０）を介して凹部１９内から外部へ排気することができるが、例えば、図４に示す射出成形用金型（以下、単に金型ともいう）２４に設けたガス排気手段２５により、凹部１９内のガスを強制的に排気することもできる。なお、金型２４は、前記した金型１８とは、ガス排気手段の一部の構成が異なるだけであるため、同一の構成には同一番号を付し、詳しい説明を省略する。
金型２４は、マイクロニードル１１の表面の輪郭形状に対応した複数の凹部１９と、凹部１９内のガスを凹部１９内から外部へ逃がすガス排気手段２５とを有している。

ガス排気手段２５は、凹部１９の底に連通するガス逃がし孔２６と、ガス逃がし孔２６を介して凹部１９内のガスを外部（金型２４外）へ強制的に排気するエジェクター部２７（エジェクター機能）とを有している。ガス逃がし孔２６は、前記した小径部２２と、この小径部２２よりも内径が大きな有底の大径部２８と、隣り合う大径部２８を連通し、下流側端部が外部（金型２４外）に開口した排気孔２９とを有している。
これにより、エアー源（図示しない）からエジェクター部２７に、常時エアーを供給することで、凹部１９内のガスを、ガス逃がし孔２６（小径部２２、大径部２８、及び、排気孔２９）を介して、強制的に外部へ排気（ガス抜き）できる。

以上に示した金型１８や金型２４には、例えば、短冊型や彫込型を適用できる。
ここで、短冊型とは、薄板を厚み方向に複数枚積層した分割型であり、貼り合わせた薄板により、マイクロニードル１１の形状に対応した凹部１９とガス逃がし孔２１、２６が形成される金型である。また、彫込型とは、一枚の厚板に上記した凹部１９とガス逃がし孔２１、２６を形成した金型である。
なお、凹部１９やガス逃がし孔２１、２６の形成には、射出成形用金型を作製する際に使用する方法、例えば、１）金型部材に直接、凹部（マイクロニードルの形状に対応した針穴）を彫る方法や、２）一旦、マイクロニードルの形状を備えた凸型（マスター金型）を造り、これを電鋳で転写して本型（凹型）を造る方法、等を使用できる。
ここで、上記１）の方法には、例えば、微小ドリルによる彫り込み加工、レーザー加工、放電加工、等を用いることができる。
また、上記２）の方法は、例えば、マイクロニードルの形状が複雑で、上記１）の方法を適用できない場合に使用できる。なお、凸型は、例えば、３Ｄプリンターを用いて焼結材料により製造できる。

金型１８、２４は、耐久性（ショット数）を考慮すれば、硬質の材質で構成することが好ましいが、例えば、マイクロニードルアレイ１０を構成する樹脂の流動性等が高められる場合は、射出成形圧力を低減できるため、硬質の材質以外の材質（例えば、熱伝導性が良好な材質）等で、構成することも可能である。
ここで、金型１８，２４の製造に際し、金型部材に直接、凹部１９を彫る場合は、金型部材を構成する金属に、例えば、炭素鋼、ステンレス鋼、耐熱鋼、超合金、合金工具鋼、工具鋼、合金鋼、高速度工具鋼、超硬合金、銅合金、アルミニウム合金、亜鉛合金、シリコン等、又は、例えば、フッ素やチタン等の被覆処理をした汎用金属を使用できるが、金型の耐久性（寿命）を考慮すれば、硬質の炭素鋼等を使用することが好ましい。
また、金型１８、２４の製造に際し、一旦、マイクロニードルの形状を備えた凸部（マスター金型）を造り、これを電鋳で転写して本型（凹型）を造る場合は、電鋳材料の金属に、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｃｕ等の電鋳可能な金属や、これら金属の合金等を使用できる。

次に、金型１８を用いたマイクロニードルアレイ１０の製造（射出成形）について説明する。
金型１８を図示しない射出成型機に取付け、金型１８の各凹部１９内に溶融樹脂を充填する。このとき、図３に示すように、溶融樹脂中のガスや凹部１９内のガスは、凹部１９の底に連通するガス逃がし孔２１を介して、凹部１９内から外部へ排気される。なお、図４に示す金型２４を使用する場合は、凹部１９内への溶融樹脂の充填時に、エジェクター部２７へ常時エアーを供給することで、ガス逃がし孔２６を介して、凹部１９内のガスを強制的に外部へ排気できる。これにより、凹部１９内の隅々まで、溶融樹脂を行き渡らせることができ、作製したマイクロニードル１１では、先側に多段式尖形形状部１３が正確に形成される。なお、射出成形を行うに際しては、マイクロニードル１１の素材（樹脂の種類）や、本数、形状、及び、寸法等を考慮して、使用する金型の材質や、射出成形の条件（例えば、射出成形圧力や温度）を決定する。
射出成形を行った後、金型１８から成形品であるマイクロニードルアレイ１０を取り出す。このマイクロニードルアレイ１０は、更にマイクロニードル１１の表面に、目的に応じた薬剤を塗布することで、製品として使用できる。

以上、本発明を、実施の形態を参照して説明してきたが、本発明は何ら上記した実施の形態に記載の構成に限定されるものではなく、特許請求の範囲に記載されている事項の範囲内で考えられるその他の実施の形態や変形例も含むものである。
例えば、前記したそれぞれの実施の形態や変形例の一部又は全部を組合せて本発明のマイクロニードルアレイを構成する場合も本発明の権利範囲に含まれる。
例えば、マイクロニードルアレイ全体が樹脂で構成される必要はなく、少なくともマイクロニードルが樹脂で構成されていればよい。
また、マイクロニードルの表面が処理（例えば、粗度の調整、めっき層等のコーティング層の形成等）されていてもよい。
更に、本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイは、従来使用されている注射器の代わりに体内への投薬を行うもの（医療用デバイス）であるが、皮膚や頭皮への美容液の投与等に使用することも可能である。

１０：マイクロニードルアレイ、１１：マイクロニードル、１２：平板、１３：多段式尖形形状部、１４：基段、１５：最先端段、１６：最下段、１７：マイクロニードル群、１８：射出成形用金型（金型）、１９：凹部、２０：ガス排気手段、２１：ガス逃がし孔、２２：小径部、２３：大径部、２４：射出成形用金型（金型）、２５：ガス排気手段、２６：ガス逃がし孔、２７：エジェクター部、２８：大径部、２９：排気孔

Claims

先側に向けて先細になった複数の樹脂製のマイクロニードルが平板上に分散配置されたマ
イクロニードルアレイにおいて、
前記マイクロニードルは底面直径が０．１〜１ｍｍ、高さが０．２〜２ｍｍの範囲にあって、
前記各マイクロニードルは、円錐台状の基段と、前記マイクロニードルの先側に設けられ、前記基段上に該基段から先端に向けて段階的に断面積が減少し、前記基段に軸心を合わせた２〜８段の円柱が立設された多段式尖形形状部とを備え、
下からｉ番目にある前記円柱を基準として、その下側に位置するｉ−１番目の前記円柱の上面半径ｒ _ｉ−１に対する前記ｉ番目の円柱の上面半径ｒ _ｉの減少量をΔｒ _ｉとし、前記ｉ番目の円柱の高さをｈ _ｉとして、前記基段の側面の傾斜勾配をａ _０とした際に、前記減少量Δｒ _ｉと前記高さｈ _ｉと前記傾斜勾配ａ _０とは、ｈ _ｉ／Δｒ _ｉ＝ａ _０に設定されていることを特徴とするマイクロニードルアレイ。
請求項１記載のマイクロニードルアレイにおいて、前記多段式尖形形状部の最先端部の上断面積は、前記基段の底断面積の０．１／５００〜６０／５００であり、前記円柱の段数は４であって、前記多段式尖形形状部の高さは、前記マイクロニードルの高さの１／５であることを特徴とするマイクロニードルアレイ。