CN108498936A - 具有针状凸部的片材的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种能够在模具上个别地制造片材的具有针状凸部的片材的制造方法。该制造方法为具有以下工序的具有针状凸部的片材的制造方法：针对具备针状凹部(15)及形成有针状凹部(15)的区域的周围的环状槽部(16)的模具(14)，将成为第1层的第1聚合物溶解液(22)供给至针状凹部(15)的第1聚合物溶解液供给工序；将成为第2层的第2聚合物溶解液(24)供给至模具(14)的表面而向针状凹部(15)及槽部(16)填充第2聚合物溶解液(22)的第2聚合物溶解液供给工序；对第1聚合物溶解液(22)及第2聚合物溶解液(24)进行干燥而形成包括第1层及第2层的层叠体的干燥工序；及从模具(14)上剥离层叠体的剥离工序。

Description

具有针状凸部的片材的制造方法
技术领域
本发明涉及一种具有针状凸部的片材的制造方法，尤其涉及一种使用形成有针状凹部的模具，通过形状转印来制造具有针状凸部的片材的方法。
背景技术
作为具有针状凸部的片材，例如有形成有含药剂的高纵横比的针状凸部(也称为微小针或微针)的经皮吸收片材。经皮吸收片材通过将微小针插入到皮肤内而进行药品等的给药。
作为制造经皮吸收片材的方法，已知有使聚合物溶解液等流入到形成有针状凸部的反转形状即针状凹部的模具而进行形状转印的方法。
例如，下述专利文献1中记载有通过使用在形成有针状凹部的区域的周围具备高低差部的模具来供给聚合物层形成液并使其干燥而制造经皮吸收片材的方法。并且，专利文献2中记载有通过向凹版供给针状体形成水溶液并进行干燥、剥离而制造针状体的方法。
专利文献1：日本特开2016-168325号公报
专利文献2：日本特开2016-106676号公报
如专利文献2中所记载，通过一次成型而将多个微针一次性成型之后进行切割，由此能够成型大量微针。但是，担心所切割的批次间的片材部花费成本，或者因切割而起尘，混入尘土。
为了个别地形成各片材，需要对各片材将聚合物溶解液保持于具有针状凹部的模具(铸模、压模)上。专利文献1中所记载的方法中，具备比在形成有针状凹部的区域的周围形成有针状凹部的区域高的高低差部或比其低的高低差部，能够用较高的高低差部来防止聚合物溶解液扩散，并且，用较低的高低差部来固定聚合物溶解液，由此使片材部的形状变稳定。但是，若具备比形成有针状凹部的区域高的高低差部，则存在向针状凹部填充液体时高低差部成为障碍的问题。尤其，在含有药剂的经皮吸收片材中，为了使药剂含于针状凹部的顶端，首先，将包含药剂的液体填充于针状凹部。此时，药剂价格高，因此欲仅填充于针状凹部内，但若具有高低差部，则难以仅填充于针状凹部内。并且，若具备比形成有针状凹部的区域低的高低差部，则包含药剂的液体停滞在该高低差部，存在成本变高的问题。
并且，作为其他方法，可以考虑将各批次的液体保持于另一片材上，并与模具贴合。但是，该方法需要在贴合后使聚合物液干燥，因此存在干燥费时间的问题。为了减少干燥时间，还可以考虑将另一片材设为具有半透过性的片材，但存在片材的密合性问题，或花费片材的部件成本及贴合工序的成本，因此不优选。
发明内容
本发明是鉴于这种情况而完成的，其提供一种能够通过将液体锁住(pinning)而保持于模具上并使其干燥而个别地制造具有针状凸部的片材的具有针状凸部的片材的制造方法。
为了实现上述目的，本发明提供一种具有针状凸部的片材的制造方法，其具有：针对具备针状凹部及形成有针状凹部的区域的周围的环状槽部的模具，将成为第1层的第1聚合物溶解液供给至针状凹部的第1聚合物溶解液供给工序；将成为第2层的第2聚合物溶解液供给至模具的表面而向针状凹部及槽部填充第2聚合物溶解液的第2聚合物溶解液供给工序；对第1聚合物溶解液及第2聚合物溶解液进行干燥而形成包括第1层及第2层的层叠体的干燥工序；及从模具上剥离层叠体的剥离工序。
根据本发明，在形成有针状凹部的区域的周围具备环状槽部，通过将第2聚合物溶解液填充于槽部，当第2聚合物溶解液从模具排斥时，或者在干燥工序中对第2聚合物溶解液进行干燥时，能够在槽部阻止第2聚合物溶解液的收缩。通过使第2聚合物溶解液填充于槽部内，能够使第2聚合物溶解液与模具进行面接触，能够在槽部容易阻止第2聚合物溶解液的收缩。当不使第2聚合物溶解液填充于槽部时，槽部的角与第2聚合物溶解液成为点接触或线接触，因此在槽部难以固定第2聚合物溶解液。
通过在槽部固定第2聚合物溶解液，能够以环状槽部的大小形成片材，因此即使不具有切割片材的工序，也能够将一定大小的片材形成于模具上。
在本发明的另一方式中，优选在第2聚合物溶解液供给工序后，利用槽部锁住第2聚合物溶解液。
根据该方式，通过利用槽部锁住第2聚合物溶解液，能够可靠地形成槽部大小的片材。
另外，本发明中，“锁住”是指向模具上供给聚合物溶解液时及在聚合物溶解液的干燥、固化中，沿模具厚度方向及形成有针状凹部的区域的半径方向以二维截面观察时，聚合物溶解液、模具表面及空气这3相的接触线不发生移动。
在本发明的另一方式中，优选槽部的宽度为2mm以下。
根据该方式，通过将槽部的宽度设在上述范围内，能够减少填充于槽部的第2聚合物溶解液的量。并且，在第1聚合物溶解液供给工序中，能够防止第1聚合物溶解液填充于槽部。当具有针状凸部的片材为经皮吸收片材时，第1聚合物溶解液中含有药剂，因此能够抑制第1聚合物溶解液的消耗量，能够防止成本上升。
本发明的另一方式中，优选槽部包括多个环状槽部，在1个环状槽部的周围还具有1个以上的环状槽部。
根据该方式，通过将槽部设为多个环状槽部，当在从形成有针状凸部的区域起最外侧的槽部无法固定第2聚合物溶解液时，在其内侧的槽部固定第2聚合物溶解液，由此能够在一定大小的规格内可靠地形成片材。
本发明的另一方式中，优选多个环状槽部为半径不同的同心圆状的槽。
根据该方式，供给至模具上的第2聚合物溶解液向中心方向收缩，因此通过设为同心圆状的槽，能够在槽部容易进行固定。
本发明的另一方式中，优选关于槽部，形成有针状凹部的区域侧的壁面与模具的表面所成的角为钝角，在第2聚合物溶解液供给工序中，从针状凹部侧供给第2聚合物溶解液而填充于槽部。
根据该方式，关于槽部的形状，将形成有针状凹部的区域侧的壁面的角设为钝角，通过从针状凹部侧供给第2聚合物溶解液，能够容易将第2聚合物溶解液填充于槽部内。通过用第2聚合物溶解液填充槽部内，能够在槽部固定第2聚合物溶解液。并且，通过将针状凹部侧的壁面设为钝角，从设为钝角的壁面侧供给第2聚合物溶解液，能够防止槽部内混入气泡(空气)。因此，通过在固定有第2聚合物溶解液的位置上起气泡，能够防止第2聚合物溶解液的固定被解除。
本发明的另一方式中，优选关于槽部，形成有针状凹部的区域的相反侧的壁面与模具的表面所成的角为钝角，在第2聚合物溶解液供给工序中，从槽部的周围供给第2聚合物溶解液而填充于针状凹部及槽部。
根据该方式，关于槽部的形状，将与形成有针状凹部的区域侧相反的一侧的壁面的角设为钝角，通过从槽部的周围供给第2聚合物溶解液，能够容易将第2聚合物溶解液填充于槽部内。并且，将与形成有针状凹部的区域相反的一侧设为钝角，通过从设为钝角的壁面侧供给第2聚合物溶解液，能够防止槽部内混入气泡(空气)。因此，通过在固定有第2聚合物溶解液的位置起气泡，能够防止第2聚合物溶解液的固定被解除。
本发明的另一方式中，优选钝角为超过90°且135°以下的角度。
根据该方式，通过将钝角的角度设在上述范围内，能够兼顾第2聚合物溶解液向槽部的填充和第2聚合物溶解液的固定。若角度小于上述范围，则难以使第2聚合物溶解液填充于槽部内，若大于上述范围，则为了加深槽部，需要扩展槽部的宽度，因此不优选。
本发明的另一方式中，优选关于槽部，相对于被供给第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面与模具的表面所成的角的角度，小于被供给第2聚合物溶解液的一侧的壁面与模具的表面所成的角的角度。
根据该方式，关于被供给第2聚合物溶解液的一侧的壁面和其相反侧的壁面与模具表面所成的角的角度，通过减小被供给第2聚合物溶解液的一侧的相反侧的壁面，能够容易从一个壁面填充第2聚合物溶解液，且能够由槽部的另一个壁面固定第2聚合物溶解液。
本发明的另一方式中，优选相对于被供给第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面与模具的表面所成的角的角度为直角。
根据该方式，通过将相对于被供给第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面的角度设为直角，能够提高第2聚合物溶解液被固定的概率。
本发明的另一方式中，优选模具由透气性的材料形成，在第2聚合物溶解液供给工序中，用第2聚合物溶解液堵塞槽部之后，从模具的与形成有针状凹部及槽部的面相反的一侧进行抽吸。
根据该方式，通过在槽部上用第2聚合物溶解液堵塞之后，从模具的与形成有槽部的面相反的一侧进行抽吸，能够排出槽部内的空气。因此，能够使第2聚合物溶解液可靠地填充于槽部内，并且能够防止槽部内混入气泡(空气)。
本发明的另一方式中，优选一边使涂布第1聚合物溶解液的涂布器的顶端与模具接触一边进行第1聚合物溶解液供给工序。
本发明中，在模具表面设置槽部来进行第2聚合物溶解液的固定，因此即使一边使涂布器的顶端与模具表面接触一边进行第1聚合物溶解液的供给，也能够不成障碍地进行。若设置凸部，并一边使涂布器的顶端与模具接触一边进行第1聚合物溶解液的供给，则因凸部的高低差而第1聚合物溶解液受阻，会导致浪费，因此不优选。
本发明的另一方式中，优选第2聚合物溶解液的表面张力较低。
根据该方式，通过降低聚合物溶解液的表面张力，能够使其变得相对于模具表面容易润湿，并能够容易在模具表面固定第2聚合物溶解液。表面张力优选低于水的表面张力(72.7mN/m)。
本发明的另一方式中，优选第1聚合物溶解液中包含药剂。
根据该方式，通过使药剂含于第1聚合物溶解液中，能够仅使针状凸部的顶端含有药剂，能够适宜用作经皮吸收片材。
发明效果
根据本发明的具有针状凸部的片材的制造方法，能够在设置于模具表面的槽部固定聚合物溶解液，因此能够以槽部来确定片材部的尺寸。因此，能够个别地形成片材，无需进行切断，因此不花费被切割的不需要的片材部的成本，并且，能够防止因切断而起尘，混入尘土。
附图说明
图1是具有针状凸部的经皮吸收片材的立体图。
图2是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。
图3是图1、图2所示的经皮吸收片材的针状凸部的剖视图。
图4是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。
图5是具有另一形状的针状凸部的经皮吸收片材的立体图。
图6是图4、图5所示的经皮吸收片材的针状凸部的剖视图。
图7是模具的制造方法的工序图。
图8是模具的制造方法的工序图。
图9是模具的制造方法的工序图。
图10是模具的俯视图。
图11是模具的局部放大图。
图12是模具的局部放大图。
图13是经皮吸收片材的制造方法的流程图。
图14是表示将第1聚合物溶解液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图15是表示将第1聚合物溶解液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图16是表示将第1聚合物溶解液填充于模具的针状凹部的工序的概略图。
图17是表示喷嘴的顶端的立体图。
图18是表示另一喷嘴的顶端的立体图。
图19是填充中的喷嘴的顶端和模具的局部放大图。
图20是扫描中的喷嘴的顶端和模具的局部放大图。
图21是聚合物溶解液填充装置的概略结构图。
图22是表示喷嘴内的液压与第1聚合物溶解液的供给之间的关系的说明图。
图23是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。
图24是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。
图25是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。
图26是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。
图27是表示经皮吸收片材的制造工序的一部分的概略图。
图28是另一模具的剖视图。
图29是另一模具的俯视图。
图30是说明第2聚合物溶解液供给工序的另一实施方式的图。
图31是图30所示的聚合物溶解液供给工序中优选使用的模具的剖视图。
图32是说明第2聚合物溶解液供给工序的又一实施方式的图。
图33是图32所示的聚合物溶解液供给工序中优选使用的模具的剖视图。
图34是实施例中所使用的原版的俯视图及剖视图。
具体实施方式
以下，按照附图对本发明所涉及的具有针状凸部的片材的制造方法进行说明。另外，本说明书中，“～”是以将其前后所记载的数值作为下限值及上限值而包含的含义来使用的。
(具有针状凸部的片材)
作为本实施方式中制造的具有针状凸部的片材的一例，对经皮吸收片材(微针片材)进行说明。另外，作为具有针状凸部的片材，并不限定于经皮吸收片材，也能够使用其他的具有针状凸部的片材，作为其他的具有针状凸部的片材，能够举出蛋白质或细胞分析用微阵列及微透镜阵列、散热或吸热用基板、吸音用基板、过滤器、微流路形成用部件等。
图1、图2示出作为经皮吸收片材100的局部放大图的针状凸部110(也称作微小针、微针)。
经皮吸收片材100通过贴附于皮肤而对皮肤供给药剂。如图1所示，经皮吸收片材100具有顶端变细形状的针部112、与针部112连接的锥台部114及与锥台部114连接的平板形状的片材部116。由顶端变细形状的针部112和锥台部114构成针状凸部110。
在片材部116的表面形成有多个锥台部114(图1中，仅表示一个锥台部114)。锥台部114的2个端面中面积宽的端面(下底)与片材部116连接。锥台部114的2个端面中面积窄的端面(上底)与针部112连接。即，锥台部114的2个端面中，位于远离片材部116的方向上的端面的面积较小。针部112的面积宽的面与锥台部114的面积窄的端面连接，因此针部112呈顶端沿远离锥台部114的方向逐渐变细的形状。
图1中，锥台部114具有圆锥台的形状，针部112具有圆锥的形状。根据针部112插入到皮肤的程度，能够将针部112的顶端的形状适当变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
图2示出具有另一形状的针状凸部110。图2中，锥台部114具有四角锥台的形状，针部112具有四角锥的形状。
图3是图1、图2所示的经皮吸收片材100的剖视图。如图3所示，经皮吸收片材100由包含规定量的药剂的药剂层120和聚合物层122构成。在此，包含规定量的药剂是指包含穿刺到体表时发挥药效的量的药剂。包含药剂的药剂层120形成于针状凸部110的顶端(针部112的顶端)。通过将药剂层120形成于针状凸部110的顶端，能够将药剂高效地传递至皮肤内。以下，将“包含规定量的药剂”根据需要称作“包含药剂”。
在针部112的除药剂层120以外的部分形成有聚合物层122。锥台部114由聚合物层122构成。片材部116由聚合物层122构成。构成针部112、锥台部114及片材部116的药剂层120及聚合物层122的分配能够适当进行设定。
片材部116的厚度T在10μm以上且2000μm以下的范围，优选在10μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与片材部116接触的部分(下底)的宽度W1在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。锥台部114与针部112接触的部分(上底)的宽度W2在100μm以上且1500μm以下的范围，优选在100μm以上且1000μm以下的范围。宽度W1和宽度W2在上述数值范围内满足W1＞W2。
针状凸部110的高度H在100μm以上且2000μm以下的范围，优选在200μm以上且1500μm以下的范围。并且，关于针部112的高度H1与锥台部114的高度H2之比即H1/H2，H1/H2在1以上且10以下的范围，优选在1.5以上且8以下的范围。并且，锥台部114的高度H2优选在10μm以上且1000μm以下的范围。
锥台部114的侧面与和片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选在20°以上且50°以下的范围。并且，针部112的侧面与和锥台部114的上底平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
角度β优选为角度α以上。这是因为容易将针状凸部110插入到皮肤。
图4、图5示出具有另一形状的针状凸部110。图1和图4所示的经皮吸收片材100与图2和图5所示的经皮吸收片材100中，锥台部114的形状相同，且针部112的形状分别不同。图4和图5所示的针部112具有顶端变细形状的针状部112A和筒状的筒体部112B。针状部112A的底面与筒体部112B的端面连接。筒体部112B的端面中未与针状部112A连接的端面和锥台部114的上底连接。
图4所示的针状部112A具有圆锥的形状，筒体部112B具有圆柱的形状。图5所示的针状部112A具有四角锥的形状，筒体部112B具有四角柱的形状。
针部112具有筒体部112B，因此针部112呈沿远离锥台部114的方向具有一定宽度的形状。针部112的针状部112A具有顶端沿远离筒体部112B的方向逐渐变细的形状。筒状的筒体部112B的对置的2个端面的面积大致相同。针部112整体上具有顶端变细的形状。根据针部112插入到皮肤的程度，能够将针部112的顶端的形状适当变更为0.01μm以上且50μm以下的曲率半径的曲面或平坦面等。
图6是图4、图5所示的经皮吸收片材100的剖视图。如图6所示，经皮吸收片材100由包含药剂的药剂层120和聚合物层122构成。包含药剂的药剂层120形成于针状凸部110的顶端(针部112的顶端)。通过将药剂层120形成于针状凸部110的顶端，能够将药剂高效地供给至皮肤内。
在针部112的除药剂层120以外的部分形成有聚合物层122。锥台部114由聚合物层122构成。片材部116由聚合物层122构成。构成针部112、锥台部114及片材部116的药剂层120及聚合物层122的分配能够适当进行设定。
能够将片材部116的厚度T、锥台部114的下底的宽度W1、锥台部114的上底的宽度W2、针状凸部110的高度H及锥台部114的高度H2设为与图3所示的经皮吸收片材100相同的长度。
关于针状部112A的高度H1A与筒体部112B的高度H1B之比即H1B/H1A，H1B/H1A在0.1以上且4以下的范围，优选在0.3以上且2以下的范围。
锥台部114的侧面与和片材部116的表面平行的面所成的角度α在10°以上且60°以下的范围，优选在20°以上且50°以下的范围。并且，针状部112A的侧面与和筒体部112B的端面平行的面所成的角度β在45°以上且85°以下的范围，优选在60°以上且80°以下的范围。
角度β优选为角度α以上。这是因为容易将针状凸部110插入到皮肤。
本实施方式中，示出了具有图1、图2、图4、图5所示的针部112的经皮吸收片材100，但经皮吸收片材100并不限定于这些形状。
(模具)
图7至图9是模具(mold)的制作工序图。
如图7所示，首先制作用于制作模具的原版，该模具用于制造经皮吸收片材。
该原版11的制作方法有2种，第1种方法中，在Si基板上涂布光致抗蚀剂之后，进行曝光、显影。并且，通过RIE(反应离子蚀刻：Reactive Ion Etching)等进行蚀刻来在原版11的表面以阵列状制作与经皮吸收片材的针状凸部相同形状的多个凸部12。并且，制作成为模具的槽部的反转形状的槽部用凸部13。另外，为了在原版11的表面形成凸部而进行RIE等蚀刻时，一边使Si基板旋转一边进行从倾斜方向的蚀刻，由此能够形成凸部12。
第2种方法为如下方法：对Ni等金属基板，通过使用了金刚石车刀等切削工具的加工，在原版11的表面制作多个凸部12及槽部用凸部13。
接着，如图8所示，利用原版11制作模具14。通常的模具14的制作中使用基于Ni电铸等的方法。原版11具有顶端为锐角的圆锥形或角锥形(例如四角锥)形状的凸部12，因此形状准确地转印到模具14，能够从原版11上剥离模具14。而且，可以考虑能够廉价地制造的4种方法。
第1种方法为如下方法：向原版11流入PDMS(聚二甲基硅氧烷：polydimethylsiloxane，例如Dow Corning Corp.制造的SILL GUARD184)中添加固化剂而得到的硅酮树脂，在100℃下加热处理而进行固化之后，从原版11上剥离模具14。第2种方法为如下方法：将通过照射紫外线而固化的UV固化树脂流入到原版11，在氮环境气体中照射紫外线之后，从原版11上剥离模具14。第3种方法为如下方法：将聚苯乙烯或PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)等塑料树脂溶解于有机溶剂中而得到的化合物流入到涂布有剥离剂的原版11，并使其干燥，由此使有机溶剂挥发而进行固化之后，从原版11上剥离模具14。第4种方法为通过Ni电铸制作反转品的方法。
将如此制作出的模具14示于图9，将模具14的俯视图示于图10。通过上述方法，制作出将原版11的凸部12的反转形状即针状凹部15二维排列且在其周围具有环状槽部16的模具14。另外，上述4种方法中的任意一种方法均能够容易制作多次模具14。
另外，图7至图9中，利用在原版11上设置槽部16的反转形状即槽部用凸部13并通过转印来设置槽部16的方法进行了说明，但槽部16的制造方法并不限定于此。也可以使用不具有槽部用凸部13的原版11来制作模具14之后，通过切削来形成槽部16。但是，在该情况下，不需要在各模具上形成槽部16的工序，因此优选在原版11上设置槽部用凸部13来形成模具14。
图11是模具14的针状凹部15的局部放大图。针状凹部15具备从模具14的表面沿深度方向变窄的锥(tapar)状的入口部15A和顶端沿深度方向变细的顶端凹部15B。入口部15A的锥的角度α1与由经皮吸收片材的锥台部的侧面和片材部构成的角度α基本一致。并且，顶端凹部15B的锥的角度β1与由针部的侧面和锥台部的上底构成的角度β基本一致。
图12是在实施经皮吸收片材的制造方法的基础上，示出了更优选的模具复合体18的方式的图。如图12所示，模具复合体18由模具14和透气片材19构成，该模具14在针状凹部15的顶端形成有贯穿孔15C，该透气片材19贴合于模具14的贯穿孔15C侧，由气体透过但液体无法透过的材料形成。通过贯穿孔15C，针状凹部15的顶端经由透气片材19与大气连通。针状凹部15的顶端是指顶端沿模具14的深度方向变细的一侧，是指与填充有聚合物溶解液的一侧相反的一侧。
通过使用这种模具复合体18，能够不使填充于针状凹部15的经皮吸收材料溶液透过而仅使存在于针状凹部15的空气从针状凹部15经由贯穿孔15C抽出。将针状凹部15的形状转印到经皮吸收材料时的转印性变良好，能够形成更鲜明的针状凸部。
作为贯穿孔15C的直径D(直径)，优选1～50μm的范围。通过设在该范围内，容易抽出空气，并且能够将经皮吸收片材的针状凸部的顶端部设为鲜明的形状。作为由气体透过但液体无法透过的材料形成的透气片材19，例如能够适宜使用POREFLON(商标，SumitomoElectric Industries,Ltd)。
作为模具14中所使用的材料，能够使用树脂类材料、金属制材料。其中，优选为树脂类材料，进一步优选为透气性高的材料。作为透气性的代表的透氧性优选大于1×10-12(mL/s·m·Pa)，进一步优选大于1×10-10(mL/s·m·Pa)。通过将透气性设在上述范围内，能够将存在于模具14的针状凹部15的空气从模具14侧排出。能够制造缺陷少的经皮吸收片材。作为这种材料，作为树脂类材料能够使用硅酮树脂、环氧树脂、PET(聚对苯二甲酸乙二酯：polyethylene terephthalate)、PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯：polymethyl methacrylate)PS(聚苯乙烯：polystyrene)、PE(聚乙烯：polyethylene)、POM(聚缩醛：polyacetal，聚甲醛：polyoxymethylene)、PTFE(聚四氟乙烯：polytetrafluoroethylene)、UV(ultraviolet：紫外线)固化树脂、酚醛树脂、聚氨酯树脂等一般的工程塑料。并且，作为金属制材料，能够举出Ni、Cu、Cr、Mo、W、Ir、Tr、Fe、Co、MgO、Ti、Zr、Hf、V、Nb、Ta、α-氧化铝，不锈钢及其合金。并且，如后述，在第2聚合物溶解液供给工序中无需在槽部固定第2聚合物溶解液，因此模具14优选使用控制了拒水性和润湿性的材料。例如，优选模具与第2聚合物溶解液的接触角超过90°且接近90°。
(聚合物溶解液)
对本实施方式中所使用的聚合物树脂的溶解液即聚合物溶解液进行说明。
本实施方式中，将含有规定量的药剂且形成图1所示的经皮吸收片材100的药剂层120的聚合物溶解液称作包含第1聚合物溶解液或药剂的聚合物溶解液，将形成聚合物层122的聚合物溶解液称作第2聚合物溶解液，当仅称为聚合物溶解液时，是指第1聚合物溶解液及第2聚合物溶解液双方。并且，关于是否包含规定量的药剂，通过穿刺到体表时能否发挥药效来进行判断。因此，包含规定量的药剂是指包含穿刺到体表时发挥药效的量的药剂。
作为聚合物溶解液中所使用的树脂聚合物的材料，优选使用具有生体相容性的树脂。作为这种树脂，优选使用葡萄糖、麦芽糖、普鲁兰多糖、硫酸软骨素、玻璃酸钠、羟乙基淀粉等糖类、明胶等蛋白质、聚乳酸、乳酸-羟基乙酸(glycolic acid)共聚物等生物降解性聚合物。在这些之中，明胶类材料与较多基材具有密合性，作为凝胶化的材料也具有牢固的凝胶强度，因此在后述的剥离工序中，能够与基材密合，且能够使用基材从模具上剥离聚合物片材，因此能够适宜利用。浓度根据材料而不同，但优选设为在第2聚合物溶解液中包含10～50质量％的树脂聚合物的浓度。并且，溶解中所使用的溶剂即使是温水以外，也只要具有挥发性即可，能够使用甲乙酮(MEK：methyl ethyl ketone)、醇等。并且，聚合物树脂的溶解液中能够根据需要同时溶解用于供给至体内的药剂。作为第1聚合物溶解液的聚合物浓度(药剂本身为聚合物时，除药剂以外的聚合物的浓度)，优选包含0～30质量％。
作为聚合物溶解液的制备方法，当使用水溶性的高分子(明胶等)时，可以将水溶性粉体溶解于水中，溶解后添加药剂，也可以向溶解有药剂的液体中加入水溶性高分子的粉体并进行溶解。当难以溶解于水时，可以加温后进行溶解。温度能够根据高分子材料的种类而适当选择，优选在约60℃以下的温度下进行加温。聚合物树脂的溶解液的粘度，在第1聚合物溶解液中优选为100Pa·s以下，更优选设为10Pa·s以下。在第2聚合物溶解液中，优选为2000Pa·s以下，更优选设为1000Pa·s以下。通过适当调整聚合物树脂的溶解液的粘度，容易向模具的针状凹部注入溶解液。例如，聚合物树脂的溶解液的粘度能够利用细管式粘度计、落球式粘度计、旋转式粘度计或振动式粘度计进行测定。
(药剂)
聚合物溶解液中所含有的药剂只要具有作为药剂的功能，则并没有限定。尤其，优选从肽、蛋白质、核酸、多糖类、疫苗、属于水溶性低分子化合物的医药化合物或化妆品成分中选择。
(表面活性剂)
第2聚合物溶解液中可以含有表面活性剂。通过在第2聚合物溶解液中含有表面活性剂，能够降低第2聚合物溶解液的表面张力。具体而言，优选设为低于水的表面张力(72.7mN/m)。在后述的第2聚合物溶解液供给工序或干燥工序中利用槽部16锁住第2聚合物溶解液。通过降低第2聚合物溶解液的表面张力，第2聚合物溶解液的收缩力减弱，能够在槽部容易进行固定。并且，与模具的润湿性也得到提高，因此能够将第2聚合物溶解液顺畅地填充于槽部内，能够抑制气泡(空气)的起泡。
作为表面活性剂，也能够使用阴离子性、阳离子性、非离子性中的任意一种，从不对聚合物溶解液带来影响的观点考虑，优选使用非离子性的表面活性剂。例如，能够使用聚山梨酯20、60、80或普朗尼克等。作为聚合物溶解液中的浓度，若过少则表面张力不会下降，若过多则表面活性剂无法彻底溶解于水中，涂布后导致不溶的析出，无法成为均匀的面状，因此与一般的涂布液同样优选设为0.01重量％以上且5重量％以下。
(经皮吸收片材的制造方法)
作为具有针状凸部的片材的制造方法的一例，对上述中所说明的经皮吸收片材的制造方法进行说明。如图13所示，经皮吸收片材的制造方法具备第1聚合物溶解液供给工序、第1干燥工序、第2聚合物溶解液供给工序、第2干燥工序及剥离工序。另外，也可以省略第1干燥工序，并在第2聚合物溶解液供给工序后设为干燥工序，同时对第1聚合物溶解液和第2聚合物溶解液进行干燥。
(第1聚合物溶解液工序)
对使用了模具14的经皮吸收片材的制造方法进行说明。如图14所示，具有二维排列的针状凹部15的模具14配置于基座20上。模具14上形成有10×10的二维排列的2组多个针状凹部15。准备具有容纳第1聚合物溶解液22的送液罐30、连接于送液罐30的配管32及连接于配管32的顶端的喷嘴34的液体供给装置(相当于“涂布器”)36。从喷嘴34的顶端喷出第1聚合物溶解液22。
图17示出喷嘴的顶端部的概略立体图。如图17所示，喷嘴34在顶端侧具备作为平坦面的唇部34A、狭缝形状的开口部34B及沿着唇部34A在远离开口部34B的方向上扩展的2个倾斜面34C。通过狭缝形状的开口部34B，例如能够向构成1列的多个针状凹部15同时填充第1聚合物溶解液22。开口部34B的大小(长度和宽度)可以根据应一次性填充的针状凹部15的数量适当选择。
通过加长开口部34B的长度，能够向更多的针状凹部15一次性填充第1聚合物溶解液22。由此，能够提高生产率。并且，开口部34B的宽度优选设为供给第1聚合物溶解液时开口部34B无法在槽部16上通过的宽度。若在槽部16上具有开口部34B，则有时在槽部16内填充第1聚合物溶解液。当扩展开口部34B的宽度而在槽部16上通过时，将槽部16的壁面与模具的表面所成的角设在后述的超过90°且135°以下的范围并将开口部34B的槽部16上的通过设在1秒以内，由此能够防止向槽部16内供给第1聚合物溶解液。
图18示出另一喷嘴的顶端部的概略立体图。如图18所示，喷嘴34在顶端侧具备平坦面的唇部34A、2个狭缝形状的开口部34B及沿着唇部34A在远离开口部34B的方向上扩展的2个倾斜面34C。通过2个开口部34B，例如能够向构成2列的多个针状凹部15同时填充第1聚合物溶解液22。
作为喷嘴34中所使用的材料，能够使用具有弹性的材料、金属制材料。例如，可以举出特氟龙(注册商标)、不锈钢、钛等。
返回到图15，参考图15说明填充工序。如图15所示，喷嘴34的开口部34B在针状凹部15上进行位置调整。喷出第1聚合物溶解液22的喷嘴34被按压在模具14上，喷嘴34的唇部34A与模具14的表面接触。从液体供给装置36向模具14供给第1聚合物溶解液22，第1聚合物溶解液22从喷嘴34的开口部34B填充于针状凹部15。本实施方式中，第1聚合物溶解液22同时填充于构成1列的多个针状凹部15。但是，并不限定于此，能够一个个填充于针状凹部15。并且，也能够通过使用图18所示的喷嘴34，对构成多个列的多个针状凹部15按多个列同时填充第1聚合物溶解液22。
当模具14由具有透气性的材料构成时，能够通过从模具14的背面进行抽吸而抽吸第1聚合物溶解液22，能够促进将第1聚合物溶解液22填充于针状凹部15内。
紧接着图15所示的填充工序，如图16所示，一边使喷嘴34的唇部34A与模具14的表面接触，一边沿与开口部34B的长度方向垂直的方向使液体供给装置36相对地进行扫描。使喷嘴34在模具14上进行扫描，并使喷嘴34向未填充第1聚合物溶解液22的针状凹部15移动。喷嘴34的开口部34B在针状凹部15上进行位置调整。本实施方式中，以使喷嘴34进行扫描的例子进行了说明，但也可以使模具14进行扫描。
由于使喷嘴34的唇部34A与模具14的表面接触而使喷嘴34在模具14上进行扫描，因此喷嘴34能够刮取残留于模具14的针状凹部15以外的表面上的第1聚合物溶解液22。能够避免第1聚合物溶解液22残留于模具14的针状凹部15以外的部分。并且，本实施方式中，喷嘴34以倾斜面34C成为相对于箭头所示的扫描方向正交的位置的方式配置。因此，能够使喷嘴34在模具14上顺畅地进行扫描。
为了减少对模具14的损伤和尽量抑制由模具14的压缩引起的变形，优选控制被扫描时喷嘴34向模具14的按压程度。例如，优选控制喷嘴34向模具14的按压力和喷嘴34向模具14的压入距离。并且，为了避免第1聚合物溶解液22残留于模具14的针状凹部15以外的部分，优选模具14或喷嘴34中的至少一个为挠性的弹性变形的材料。
通过反复进行图15的填充工序和图16的扫描工序，10×10的二维排列的针状凹部15中填充第1聚合物溶解液22。若10×10的二维排列的针状凹部15中填充第1聚合物溶解液22，则将液体供给装置36移动至相邻的10×10的二维排列的针状凹部15，并反复进行图15的填充工序和图16的扫描工序。相邻的10×10的二维排列的针状凹部15中也填充第1聚合物溶解液22。
关于上述填充工序和扫描工序，可以是(1)一边使喷嘴34进行扫描一边将第1聚合物溶解液22填充于针状凹部15的方式，也可以是(2)在喷嘴34的扫描中，在针状凹部15上使喷嘴34暂时静止并填充第1聚合物溶解液22，填充后再次使喷嘴34进行扫描的方式。填充工序与扫描工序之间，喷嘴34的唇部34A被按压在模具14的表面。从液体供给装置36喷出的第1聚合物溶解液22的量优选设为与被填充的模具14的多个针状凹部15的总体积相等的量。能够避免第1聚合物溶解液22残留于模具14的针状凹部15以外的表面，从而减少药剂的损失。
图19是将第1聚合物溶解液22填充于针状凹部15的过程中的喷嘴34的顶端和模具14的局部放大图。如图19所示，通过向喷嘴34内施加加压力P1，能够促进向针状凹部15内填充第1聚合物溶解液22。另外，当向针状凹部15内填充第1聚合物溶解液22时，优选将使喷嘴34与模具14的表面接触的按压力P2设为喷嘴34内的加压力P1以上。通过设为按压力P2≥加压力P1，能够抑制第1聚合物溶解液22从针状凹部15漏出至模具14的表面。
图20是喷嘴34移动中的喷嘴34的顶端和模具14的局部放大图。当喷嘴34相对于模具14相对地进行扫描时，优选将使喷嘴34与模具14的表面接触的按压力P3设为小于使填充中的喷嘴34与模具14的表面接触的按压力P2。这是为了减少对模具14的损伤，并抑制由模具14的压缩引起的变形。
喷嘴34的唇部34A优选相对于模具14的表面平行。可以通过在喷嘴34的安装部设置关节驱动机构来控制喷嘴34的姿势。
优选根据模具14的表面形状，沿Z轴方向驱动喷嘴34来控制喷嘴34对模具14的按压力和/或压入距离。图21是能够控制按压力和/或压入距离的聚合物溶解液填充装置48的概略结构图。聚合物溶解液填充装置48具有具备储存第1聚合物溶解液的送液罐30和安装于送液罐30的喷嘴34的液体供给装置36、沿Z轴方向驱动送液罐30和喷嘴34的Z轴驱动部50、用于载置模具14的抽吸台52、沿X轴方向驱动抽吸台52的X轴驱动部54、支撑上述装置的支架56及控制系统58。
对将按压力控制成恒定的情况进行说明。通过Z轴驱动部50使喷嘴34靠近模具14直至成为所希望的按压力的Z坐标为止。一边通过X轴驱动部54使与模具14接触的喷嘴34进行扫描，一边以按压力成为恒定的方式控制Z轴坐标并喷出第1聚合物溶解液22。接触压力测定的方式并没有特别限定，例如能够在抽吸台52下或抽吸台52上代替使用各种测力元件。测力元件是指能够测定沿厚度方向压缩的力的测定设备。按压力优选能够以相对于模具14在1～1000kPa范围内的任意压力控制成恒定。
对将压入距离控制成恒定的情况进行说明。在接触喷嘴34之前，预先测定模具14的表面形状。一边通过X轴驱动部54使与模具14接触的喷嘴34进行扫描，一边将以相对于模具14的表面形状成为所希望的压入距离的方式使Z轴坐标偏移的值反馈到Z轴驱动部50并喷出第1聚合物溶解液22。
形状测定的方式并没有特别限定，例如能够使用非接触式的激光位移计60等光学测定设备、接触式的触针式高低差计等。另外，也可以根据模具14的表面形状来控制喷嘴34的狭缝方向的姿势。压入距离优选控制成相对于模具14的厚度在1～15％的范围。根据模具14的形状，一边通过Z轴驱动部50沿Z轴方向控制喷嘴34与模具14的距离一边进行动作，由此压缩变形率被均匀化，能够提高填充量精确度。
关于按压力及压入距离的控制，压入距离较小时优选控制按压力，压入距离较大时优选直接控制压入距离。
图22是表示喷嘴内的液压与第1聚合物溶解液的供给之间的关系的说明图。如图24所示，在喷嘴34位于针状凹部15上之前开始供给第1聚合物溶解液22。这是为了将第1聚合物溶解液22可靠地填充于针状凹部15。将第1聚合物溶解液22连续供给至模具14，直至完成向由10×10构成的多个针状凹部15的填充。在喷嘴34位于第10列的针状凹部15上之前，停止向模具14供给第1聚合物溶解液22。能够防止第1聚合物溶解液22从针状凹部15溢出。关于喷嘴34内的液压，若开始供给第1聚合物溶解液22，则在喷嘴34不位于针状凹部15的区域，该液压变高。另一方面，若喷嘴34位于针状凹部15上，则第1聚合物溶解液22填充于针状凹部15，喷嘴34内的液压变低。反复液压的变动。
若完成向由10×10构成的多个针状凹部15的填充，则喷嘴34移动至相邻的由10×10构成的多个针状凹部15。关于液体供给，在向相邻的由10×10构成的多个针状凹部15移动时，优选停止第1聚合物溶解液22的供给。从第10列的针状凹部15至下1列的针状凹部15为止存在距离。在其间喷嘴34被扫描的期间，若继续供给第1聚合物溶解液22，则有时喷嘴34内的液压变得过高。其结果，有时第1聚合物溶解液22从喷嘴34向模具14的针状凹部15以外的部分流出，为了抑制该情况，优选停止第1聚合物溶解液22的供给。
在进行第1聚合物溶解液22的填充时，优选将喷嘴34的顶端清洗之后使用。这是因为若在填充前在喷嘴34的唇部34A的表面有附着物，则会导致第1聚合物溶解液22的填充量的精确度下降。清洗一般是使用无纺布进行的擦拭。在进行擦拭时，若使无纺布浸润于水或溶剂等中，则能够有效地进行清洗。
在第1聚合物溶解液22填充后，使喷嘴34离开模具14时，有可能第1聚合物溶解液22残留于模具14的表面。在完成向针状凹部15的填充之后，通过进行从喷嘴34的开口部34B抽吸第1聚合物溶解液22的反抽控制，能够将喷出剩余量的第1聚合物溶解液22吸上来，也能够减少模具14的表面上的液体残留。
关于第1聚合物溶解液供给工序，能够利用图12所示的模具14从贯穿孔15C侧进行抽吸而将第1聚合物溶解液22填充于针状凹部15内。
若完成第1聚合物溶解液22向针状凹部15的填充，则进入第1干燥工序、第2聚合物溶解液供给工序、第2干燥工序、剥离工序。
如图23所示，在第1聚合物溶解液供给工序中，从喷嘴34将第1聚合物溶解液22填充于模具14的针状凹部15。利用上述方法实施第1聚合物溶解液供给工序。
(第1干燥工序)
如图24所示，在第1干燥工序中，通过使第1聚合物溶解液22干燥固化而将成为第1层的药剂层120形成于针状凹部15内。
第1干燥工序是对填充于模具14的针状凹部15的第1聚合物溶解液22进行干燥并使其局部存在于针状凹部15的顶端的工序。第1干燥工序优选在温度1℃以上且10℃以下的环境下进行。通过在该范围进行，能够减少气泡缺陷的发生。并且，通过控制第1干燥工序的温湿度条件而使干燥速度最佳化，能够减少第1聚合物溶解液22粘固于针状凹部15的模具14的壁面，一边通过干燥使第1聚合物溶解液22集中在针状凹部15的顶端，一边进行干燥。
第1干燥工序中的第1聚合物溶解液22的干燥优选在无风状态下进行。若不均匀的风直接接触到第1聚合物溶解液22，则会产生干燥不均匀。这是因为，接触到强风的部分的干燥速度上升，发生第1聚合物溶解液22粘固于模具14的壁面，有可能妨碍第1聚合物溶解液22局部存在于针状凹部15的顶端。
为了实现无风状态下的干燥，例如优选设置挡风件。挡风件是为了避免风直接接触到模具14而设置的。作为挡风件，设置盖、屋檐、屏风、围屏等物理障碍物的方法较简单，因此优选。并且，当设置挡风件时，优选确保通气口等，以避免模具14的设置空间成为密闭状态。若成为密闭状态，则密闭空间的水蒸气饱和，有可能无法进行第1聚合物溶解液22的干燥。优选通气口能够使蒸气出入，为了使挡风件内的气流变稳定，进一步优选用水蒸气透过性的薄膜等覆盖通气口。另外，干燥时间可以考虑针状凹部15的形状、针状凹部15的配置和数量、药剂的种类、第1聚合物溶解液22的填充量和浓度等适当进行调整。
无风状态除了完全不存在风的状态以外，是指风速为0.5m/s以下的情况。这是因为，若在该范围则几乎不会发生干燥不均匀。
在第1干燥工序中，通过使第1聚合物溶解液22干燥而进行固化，与填充有第1聚合物溶解液22时的状态相比使其缩小。由此，在剥离工序中，能够从模具14的针状凹部15容易剥离药剂层120。
(第2聚合物溶解液供给工序)
接着，如图25所示，在包含规定量的药剂的药剂层120上，将第2聚合物溶解液24供给至模具14表面而向针状凹部15及槽部16填充第2聚合物溶解液24。由于药剂层120通过干燥而被固化，因此能够抑制药剂层120中所包含的药剂向第2聚合物溶解液24扩散。能够适用基于点胶机的涂布、棒涂和旋转涂布、基于喷雾等的涂布等来供给第2聚合物溶解液24，但并不限定于此。并且，当模具14由透气性的材料形成时，将第2聚合物溶解液24供给至模具14上，用第2聚合物溶解液堵塞针状凹部15及槽部16之后，从模具14的背面侧进行抽吸，由此能够向针状凹部15及槽部16内填充第2聚合物溶解液，并且能够抽出针状凹部15及槽部16内的空气。
在第2聚合物溶解液供给工序中，将第2聚合物溶解液24供给至从模具14的上面观察时比形成于模具14的槽部16宽的范围。第2聚合物溶解液24在模具14的表面上被排斥，因表面张力而收缩。通过第2聚合物溶解液24的收缩，若涂布于比槽部16更靠外侧的液体到达槽部16，则第2聚合物溶解液24在槽部16被固定。通过以固定的状态进行下一工序的第2干燥工序，能够稳定地形成聚合物层122的形状(片材部116的形状)。并且，相邻的聚合物片材彼此不会相连而能够个别地进行制造，因此即使不进行切割工序也能够进行片材的制造。
并且，仅供给第2聚合物溶解液24，通过模具14上的收缩，第2聚合物溶解液24未收缩至槽部16，也能够通过在下一工序的第2干燥工序中对第2聚合物溶解液24进行干燥而使其收缩，并在槽部16进行固定。因此，能够稳定地形成聚合物层122的形状(片材部116的形状)。
形成于模具14上的槽部16的宽度优选设为2mm以下。通过将槽部16的宽度设为2mm以下，能够减少被填充的第2聚合物溶解液的量。并且，在第1聚合物溶解液供给工序中，能够防止第1聚合物溶解液填充于槽部16内。并且，槽部16的宽度优选设为20μm以上。通过设为20μm以上，能够使第2聚合物溶解液填充于槽部16内，能够可靠地进行第2聚合物溶解液的固定。另外，槽部16的宽度是指从模具14表面上的一侧的端部至另一侧的端部为止的距离中最短的距离，后述的图31、图33所示的壁面倾斜的槽部的情况下，是指与壁面开始倾斜的位置之间的距离。
并且，槽部16的高度优选设为低于针状凹部15的高度。通过将槽部16的高度设为低于针状凹部15的高度，在穿刺所形成的经皮吸收片材时，能够防止槽部16的反转形状即凸部成为障碍。若槽部16的高度较低，则填充第2聚合物溶解液时，能够容易去除槽部16内的空气。在第2聚合物溶解液供给工序中，容易抽出槽部16的空气，由此在固定第2聚合物溶解液时，能够防止在与槽部16之间起泡。若产生起泡，则被固定的第2聚合物溶解液容易从起泡的位置脱离。并且，通过增高槽部16的高度，能够在槽部16内增加第2聚合物溶解液的接触面积，因此能够防止被固定的第2聚合物溶解液脱离。因此，优选根据第2聚合物溶解液向槽部16内的填充程度和空气从槽部16的抽出程度来确定槽部16的高度。
(第2干燥工序)
在第2聚合物溶解液供给工序后，如图26所示，通过使第2聚合物溶解液24干燥固化而将成为第2层的聚合物层122形成于药剂层120上。制造出药剂层120与聚合物层122的层叠体即聚合物片材1。
在第2干燥工序中，第2聚合物溶解液24通过干燥而体积缩小。若第2聚合物溶解液24在干燥中固定于模具14的槽部16，则沿片材的膜厚方向产生体积的缩小，膜厚变薄。
(剥离工序)
从模具14上剥离聚合物片材1的方法并没有限定。在进行剥离时优选不发生针状凸部弯曲或折弯。具体而言，使形成有粘结性粘结层的片材状的基材附着于聚合物片材1上之后，能够以从端部掀起基材的方式进行剥离。并且，能够适用在聚合物片材1的背面设置吸盘，一边用空气进行抽吸一边垂直地吸上来的方法。通过从模具14上剥离聚合物片材1，能够制造经皮吸收片材100(图27)。
(除气工序)
在将第1聚合物溶解液22及第2聚合物溶解液24供给至模具14之前，优选对第1聚合物溶解液22及第2聚合物溶解液24进行除气。通过进行除气，能够在填充于模具14的针状凹部15之前去除第1聚合物溶解液22及第2聚合物溶解液24中所包含的气泡。例如，在除气工序中，去除100μm～数mm的直径的气泡。
作为除气方法，例如可以举出(1)在减压环境下将第1聚合物溶解液22暴露1～15分钟的方法、(2)使储存有第1聚合物溶解液22的容器超声波振动5～10分钟的方法、(3)在减压环境下一边暴露第1聚合物溶解液22一边施加超声波的方法、(4)通过向第1聚合物溶解液22中送入氦气而将溶解气体置换成氦的方法等。关于第2聚合物溶解液24，也能够适用(1)～(4)的除气方法。
[模具的其他实施方式]
图28、图29是表示其他实施方式的模具的图，图28是剖视图，图29是俯视图。图28、图29所示的模具14具备3个半径不同的同心圆状的槽部16。通过设置多个槽部16，即使无法在最外侧的槽部进行第2聚合物溶解液的固定，也能够在次内侧的槽部进行固定。因此，能够在槽部阻止第2聚合物溶解液的收缩，因此能够在规定大小的规格内制造经皮吸收片材。
[第2聚合物溶解液供给工序的其他实施方式]
使用图30、图31对第2聚合物溶解液供给工序的其他实施方式进行说明。在上述第2聚合物溶解液供给工序(由图25表示)中，使用点胶机从针状凹部15及槽部16的上部供给了第2聚合物溶解液，但图30的不同点在于，向形成有针状凹部15的区域上供给第2聚合物溶解液，一边使模具14的表面移动，一边使第2聚合物溶解液填充于槽部16。
作为本实施方式中所使用的点胶机70，如图30所示，在点胶机70的顶端具有唇部70A和开口部70B。开口部70B设置于点胶机70的顶端的中心，喷出第2聚合物溶解液24。唇部70A为平坦面，从开口部70B喷出的第2聚合物溶解液24一边在唇部70A与模具14的表面之间移动一边填充于槽部16。在模具14上配置有点胶机70时唇部70A的大小优选在比槽部16宽的范围，以便能够将第2聚合物溶解液24引导至槽部16。
并且，模具14的表面与点胶机70的唇部70A的间隔成为第2聚合物溶解液24的涂布膜的厚度，因此在供给第2聚合物溶解液24时，优选使点胶机70的顶端靠近模具14的表面。
图31是表示图30所示的第2聚合物溶解液供给工序中优选使用的模具14的形状的剖视图。图31所示的模具14与其他模具的不同点在于，关于槽部16的形状，使形成有针状凹部15的区域侧的壁面倾斜。关于图31所示的槽部16的形状，将形成有针状凹部15的区域侧的壁面设为内壁面，将其相反侧的壁面设为外壁面时，优选将内壁面与模具表面所成的角设为钝角，具体而言，优选将角度θ1设为超过90°且135°以下。在本实施方式中，一边使模具14的表面从形成有针状凹部15的区域侧移动，一边进行第2聚合物溶解液24向槽部16的填充，因此通过将内壁面的角度设在上述范围内，能够容易使第2聚合物溶解液进入到槽部16内。通过使第2聚合物溶解液24填充于槽部16内，能够在槽部16的侧面及底面与第2聚合物溶解液接触，因此能够可靠地进行第2聚合物溶解液24的锁住。
并且，外壁面与模具表面所成的角的角度优选小于内壁面与模具表面所成的角的角度(θ1)，更优选设为直角(90°)。通过将外壁面的角度设在上述范围内，在第2聚合物溶解液24收缩时，能够利用槽部16容易进行锁住。并且，若设为小于90°，则槽部16的反转形状的凸部的顶端变大，在剥离所形成的聚合物片材时成为障碍，因此通过设为90°以上，能够容易进行聚合物片材的剥离。
图32、图33是表示第2聚合物溶解液供给工序的又一实施方式的图。在图32所示的第2聚合物溶解液供给工序中，从槽部16的周围供给第2聚合物溶解液24。
作为本实施方式中所使用的点胶机72，如图32所示，在点胶机72的顶端具有唇部72A和开口部72B。从开口部72B喷出第2聚合物溶解液24，模具14上配置有点胶机72时，优选开口部72B的位置位于槽部16的外侧，以使第2聚合物溶解液24供给至模具14的槽部16的周围。
唇部72A为平坦面，从开口部72B喷出的第2聚合物溶解液24一边在唇部72A与模具14的表面之间移动一边填充于槽部16及针状凹部15。并且，模具14的表面与点胶机72的唇部72A的间隔成为第2聚合物溶解液24的涂布膜的厚度，因此在供给第2聚合物溶解液24时，优选使点胶机72的顶端靠近模具14的表面。
图33是表示图32所示的第2聚合物溶解液供给工序中优选使用的模具14的形状的剖视图。图33所示的模具与其他模具的不同点在于，关于槽部16的形状，使与形成有针状凹部15的区域侧的壁面相反的一侧的壁面、即供给第2聚合物溶解液24的一侧的壁面倾斜。关于图32所示的槽部16的形状，优选将外壁面与模具表面所成的角设为钝角，具体而言，优选将角度θ2设为超过90°且135°以下。通过将外壁面与模具表面所成的角设为上述范围的角度，能够容易使第2聚合物溶解液进入到槽部16内，能够可靠地进行锁住。
并且，内壁面与模具表面所成的角的角度优选设为小于外壁面与模具表面所成的角的角度(θ2)，更优选设为直角(90°)。通过将内壁面的角度设在上述范围内，在第2聚合物溶解液24收缩时，能够利用槽部16容易进行锁住。并且，若设为小于90°则槽部16的反转形状的凸部的顶端变大，在剥离所形成的聚合物片材时成为障碍，因此通过设为90°以上，能够容易进行聚合物片材的剥离。
另外，关于图31、图33所示的模具，将槽部的数量以1个进行了说明，但也可以设置多个槽部16。当设置多个槽部时，优选使所有槽部的供给第2聚合物溶解液的一侧的壁面倾斜。
[实施例]
以下，举出本发明的实施例进一步具体地说明本发明。另外，以下实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容、处理顺序等只要不脱离本发明的宗旨，则能够适当进行变更。因此，本发明的范围不应通过以下所示的具体例进行限定性解释。
《实验例1》
(模具的制作)
在一边为40mm的平滑的Ni板的表面上，将针状结构的凸部12以1000μm的间距L磨削加工成10列×10行的二维排列，该针状结构的凸部12在如图34所示的底面为500μm的直径D1且150μm的高度H2的圆锥台12A上形成有300μm的直径D2且500μm的高度H1的圆锥12B。进而，在其外周以10列×10行的二维排列的正中央为中心磨削加工距离中心的半径为9.5mm、凸部的宽度为0.1mm(100μm)且高度250μm的槽部用凸部，从而制作出原版11。并且，制作出距离中心的半径为9.5mm且槽部用凸部的宽度为0.5～3mm的原版11。另外，制作出距离中心的半径为6mm、12mm且槽部用凸部的宽度为1mm的圆状凸形状的原版11，准备了不同的多种原版11。槽部用凸部的反转形状成为模具的槽部。并且，作为比较例，还制作出不具有槽部用凸部的原版。
用硅酮橡胶(Dow Corning Corp.，SILASTIC-MDX4-4210)，在该各原版11上以0.6mm的厚度形成膜，并使其热固化并且进行了剥离。将该硅酮橡胶反转品的在中央部形成有10列×10行的二维排列的针状凹部且切除了一边为30mm的平面部外的用作模具。将针状凹部的开口部较宽的一侧设为模具的表面，将相反侧设为模具的背面。
(第1聚合物溶解液的制备)
在用水溶解羟乙基淀粉(Fresenius Kabi公司制造)并调液成8％水溶液的溶液中添加人血清白蛋白(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.制造)2质量％，作为模拟药液。调液后，在3kPa的减压环境下暴露4分钟，充分进行了除气。
(第2聚合物溶解液的制备)
用水溶解硫酸软骨素(Maruha Nichiro Corporation制造)，将调液成40％水溶液的设为聚合物层形成液。调液后，在3kPa的减压环境下暴露4分钟，充分进行了除气。
以下，在温度5℃、相对湿度35％RH的环境下实施了具有针状凸部的片材的所有制造工序。
(第1聚合物溶解液供给工序、干燥工序)
第1聚合物溶解液填充装置具备包括X轴和Z轴的控制模具与喷嘴的相对位置坐标的驱动部、能够安装喷嘴的液体供给装置(Musashi Engineering，Inc.制造的超微量定量点胶机SMP-III)、固定模具的抽吸台、测定模具表面形状的激光位移计(PanasonicCorporation制造的HL-C201A)、测定喷嘴压入压力的测力元件(Kyowa ElectronicInstruments Co.,Ltd.制造的LCX-A-500N)、根据表面形状及按压压力的测定值的数据来控制Z轴的控制系统。
在水平的抽吸台上以表面朝上的方式设置了模具。从模具背面方向以表压-90kPa的抽吸压进行减压而将模具固定于抽吸台。
准备图17所示的形状的SUS制(不锈钢)的喷嘴，在长度20mm、宽度2mm的唇部的中央形成了长度12mm、宽度0.2mm的狭缝状的开口部。开口部设为落入形成有形成于模具上的10列×10行的二维排列的针状凹部的区域内的尺寸。通过将开口部的尺寸设为该尺寸，能够仅向针状凹部内供给第1聚合物溶解液。将该喷嘴连接于罐。将3mL的第1聚合物溶解液装填于罐和喷嘴内部。将喷嘴调整为使开口部与由形成于模具表面的多个针状凹部构成的第1列平行。相对于第1列在与第2列相反的方向上隔开2mm间隔的位置上，将喷嘴以0.14kgf/cm2(1.4N/cm2)的压力(按压力)按压在模具上。在按压喷嘴的状态下，一边以按压力的变动在±0.05kgf/cm2(0.49N/cm2)的方式控制Z轴的同时，以1mm/sec沿与开口部的长度方向垂直的方向移动，一边通过液体供给装置以0.31μL/sec从开口部排出了10秒钟第1聚合物溶解液。相对于二维排列的多个针状凹部的第10列在与第9列相反的方向上隔开2mm间隔的位置上，停止喷嘴的移动，使喷嘴从模具离开。将填充有第1聚合物溶解液的模具收纳于具有直径为5mm的开口部的挡风件(25cm3)内并进行了干燥。在此所说的挡风件具有在开口部装配有透气性薄膜(Sumitomo Electric Industries，Ltd.制造的POREFLON FP-010)且不会直接接触到风的结构。
(第2聚合物溶解液供给工序、干燥工序)
在填充有第1聚合物溶解液的模具上，一边调整喷出量和模具与喷嘴的间隙，一边通过点胶机点涂了第2聚合物溶解液。以成为沿半径方向宽1mm左右的范围的方式，对模具的槽部点涂了60mg第2聚合物溶解液。然后，对经过12小时之后的经皮吸收片材，确认了形状是否得到维持。按以下的基准进行了评价。然后，对第2聚合物溶解液进行干燥并进行了剥离。将结果示于表1。
《液面固定》
A……聚合物层在模具槽部固定。
B……在模具槽部聚合物层未被固定，在模具上第2聚合物溶解液被排斥，经皮吸收片材的形状不稳定。
[表1]
在使用了实施有槽部的模具的试验No.2～8中，第2聚合物溶解液在槽部固定。相对于此，使用了未实施槽部的模具的试验No.1中，第2聚合物溶解液在模具上被排斥而收缩，无法形成一定大小的片材。并且，关于试验No.2～8的任意一个实施例，均能够固定第2聚合物溶解液，但关于槽部的宽度为3mm的试验No.2，在填充第1聚合物溶解液时，第1聚合物溶解液进入到槽部中。在槽部的宽度为2mm以下的试验No.3～8中，第1聚合物溶解液不存在填充于槽部或者被槽部受阻的情况而能够形成片材。
《实验例2》
相对于实验例1的试验No.5的模具，以同心圆状增加了形成于针状凹部的外周的槽的条数。具体而言，从半径9.5mm、槽宽0.5mm的槽进一步以沿半径方向各分开0.1mm的方式相邻形成了槽宽0.5mm的槽，使用制作有三重同心圆的原版制作出模具。对所制作出的模具，利用与实施例1相同的方法进行了成型实验。
其结果，在1次成型实验中，槽的数量为1个的和三重槽的两者间没有效果差异，但在反复进行了30次片材成型的结果中，槽为1个的，上述液面固定的评价为“A”的有25次，“B”有5次，相对于此，槽为3个的30次均为“A”。在稳定性的观点上，通过多重形成槽，万一即便有一处的第2聚合物溶解液的槽部的受阻被解除，也会被相邻的下一个槽部受阻，因此能够稳定地制造片材。
《实验例3》
对于具有半径9.5mm、槽的宽度0.5mm、槽的高度0.25mm的槽部的模具(对应于实验例1的试验No.5)，变更槽部的形状而进行了实验。使用如下模具进行了评价，即，关于槽部的形状，将槽部的形成有针状凹部的区域侧的内壁面的壁面与模具表面所成的角的角度设为120°、将其相反侧的外壁面的壁面与模具表面所成的角的角度设为90°的模具、将槽部的与形成有针状凹部的区域侧相反的一侧的外壁面的壁面与模具表面所成的角的角度设为120°、将形成有针状凹部的区域侧的内壁面的壁面与模具表面所成的角的角度设为90°的模具、以及内壁面及外壁面这两个壁面与模具表面所成的角均设为90°的模具(实验例1、2中所使用的模具)。并且，作为比较例，对不具有槽部的模具也进行了实验。
关于第2聚合物溶解液的供给，点胶机的填充头使用图30及图32所示的填充头，通过将第2聚合物溶解液从形成有针状凹部的区域侧供给至槽部的方法(图30)及将第2聚合物溶解液从槽部的周围供给的方法(图32)来供给了第2聚合物溶解液。利用各供给方法进行片材的成型，并以肉眼确认了液面在槽部的固定及气泡向槽内的混入。将结果示于表2。
[表2]
在不具有槽部的试验No.11中，无法在模具表面上固定液面，无法形成一定大小的片材。关于将槽的内壁面及外壁面设为90°的试验No.12、13，与第2聚合物溶解液的供给方法无关地观察到气泡向槽内的混入。若气泡混入，则剥离干燥后的片材时，混入有气泡的部分的周边部脱落，担心成为工序上的尘土。并且，以气泡为原因，第2聚合物溶解液排斥模具，担心无法在槽部被固定。
另一方面，在将第2聚合物溶解液的供给侧的壁面的角度设为120°的试验No.14、17中，未发生气泡向槽部内的混入。通过将供给侧的壁面的角度设为120°，在供给第2聚合物溶解液时能够使其顺畅地填充于槽内，推断这是由于气泡的起泡已消失。
《实施例4》
使用实验例1的模具(半径9.5mm、槽宽0.5mm)，在第2聚合物溶解液干燥时从模具的背面进行了真空抽吸。在实验例3的表2、试验No.12中，气泡的卷入在30次当中发生了5次，但通过从模具的背面侧进行真空抽吸，气泡的起泡得以消失。认为这是由于，通过从背面侧进行真空抽吸，经由硅酮橡胶模具而槽部内被减压，槽部内的气泡通过扩散而被去除。
《实施例5》
使用实验例3的试验No.11的模具，向第2聚合物溶解液中添加0.1％的tween80(Tokyo Chemical Industry Co.,Ltd.制造)作为表面活性剂来形成了片材。实验例3的试验No.11中，气泡的卷入在30次当中发生了5次，液面固定的失败也在30次当中发生了7次，相对于此，通过添加表面活性剂，能够使气泡的卷入、液面固定的失败在30次当中变为0次。
认为这是由于，通过添加表面活性剂，第2聚合物溶解液的表面张力下降，收缩力减弱，并且与硅模具的润湿性得到提高，接触角变小，因此在进行填充时能够使第2聚合物溶解液顺畅地填充于槽内部，气泡的起泡得以消失。
符号说明
1-聚合物片材，11-原版，12-凸部，12A-圆锥，12B-圆锥台，13-槽部用凸部，14-模具，15-针状凹部，15A-入口部，15B-顶端凹部，15C-贯穿孔，16-槽部，18-模具复合体，19-透气片材，20-基座，22-第1聚合物溶解液，30-送液罐，32-配管，34-喷嘴，34A、70A、72A-唇部，34B-开口部，34C-倾斜面，36-液体供给装置，48-聚合物溶解液填充装置，50-Z轴驱动部，52-抽吸台，54-X轴驱动部，56-支架，58-控制系统，60-位移计，70、72-点胶机，100-经皮吸收片材，110-针状凸部，112-针部，112A-针状部，112B-筒体部，114-锥台部，116-片材部，120-药剂层，122-聚合物层。

Claims (16)

1.一种具有针状凸部的片材的制造方法，其具有：
对于具备针状凹部及位于形成有所述针状凹部的区域的周围的环状槽部的模具，将成为第1层的第1聚合物溶解液供给至所述针状凹部的第1聚合物溶解液供给工序；
将成为第2层的第2聚合物溶解液供给至所述模具的表面而向所述针状凹部及所述槽部填充第2聚合物溶解液的第2聚合物溶解液供给工序；
对所述第1聚合物溶解液及所述第2聚合物溶解液进行干燥而形成包含第1层及第2层的层叠体的干燥工序；及
从所述模具上剥离所述层叠体的剥离工序。
2.根据权利要求1所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
在所述第2聚合物溶解液供给工序后，利用所述槽部锁住所述第2聚合物溶解液。
3.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部的宽度为2mm以下。
4.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部包括多个环状槽部，在1个环状槽部的周围还具有1个以上的环状槽部。
5.根据权利要求4所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述多个环状槽部为半径不同的同心圆状的槽。
6.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部的在形成有所述针状凹部的区域侧的壁面与所述模具的表面所成的角为钝角，
在所述第2聚合物溶解液供给工序中，将所述第2聚合物溶解液从所述针状凹部侧供给而填充于所述槽部。
7.根据权利要求6所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述钝角为超过90°且135°以下的角度。
8.根据权利要求6所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部的相对于被供给所述第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面与所述模具的表面所成的角的角度小于被供给所述第2聚合物溶解液的一侧的壁面与所述模具的表面所成的角的角度。
9.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部的在形成有所述针状凹部的区域的相反侧的壁面与所述模具的表面所成的角为钝角，
在所述第2聚合物溶解液供给工序中，将所述第2聚合物溶解液从所述槽部的周围供给而填充于所述针状凹部及所述槽部中。
10.根据权利要求9所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述钝角为超过90°且135°以下的角度。
11.根据权利要求9所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述槽部的相对于被供给所述第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面与所述模具的表面所成的角的角度小于被供给所述第2聚合物溶解液的一侧的壁面与所述模具的表面所成的角的角度。
12.根据权利要求11所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
相对于被供给所述第2聚合物溶解液的一侧为相反的一侧的壁面与所述模具的表面所成的角的角度为直角。
13.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述模具由透气性的材料形成，
在所述第2聚合物溶解液供给工序中，用所述第2聚合物溶解液堵塞所述槽部之后，从所述模具的与形成有所述针状凹部及所述槽部的面相反的一侧进行抽吸。
14.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
一边使涂布所述第1聚合物溶解液的涂布器的顶端与所述模具接触，一边进行所述第1聚合物溶解液供给工序。
15.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述第2聚合物溶解液的表面张力低。
16.根据权利要求1或2所述的具有针状凸部的片材的制造方法，其中，
所述第1聚合物溶解液中包含药剂。
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