KR20180012694A - 경피 흡수 시트의 제조 방법 - Google Patents

경피 흡수 시트의 제조 방법 Download PDF

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게이오 오카노
요시노부 가타기리
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후지필름 가부시키가이샤
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Abstract

침상 오목부에 효율적으로 액체를 충전할 수 있는 경피 흡수 시트의 제조 방법을 제공한다.
침상 오목부(15)를 갖고, 입구부의 각도가 120° 이상 160° 이하인 몰드(13), 및 개구부(34C)와 립 랜드(34B)부를 갖는 액 공급 장치를 준비하는 장치 준비 공정과, 액 공급 장치로부터 액을 몰드(13)에 공급하며, 액 공급 장치의 적어도 2차측 립 랜드부(34B)의 후단을 몰드(13)에 접촉시키면서, 액 공급 장치를 이동시켜, 침상 오목부(15)에 액을 충전하는 충전 공정과, 폴리머 용해액을 이용하여 침부 및 시트부를 형성하는 시트부 형성 공정을 갖고, 충전 공정에 있어서, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부(34B)의 후단이, 침상 오목부(15)의 2차측 입구(15D)와 일치했을 때에, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)로부터, 액 공급 장치의 2차측 블록과의 거리에서, 가장 짧은 길이가 220μm 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법이다.

Description

경피 흡수 시트의 제조 방법{METHOD OF PRODUCING TRANSDERMAL ABSORPTION SHEET}
본 발명은 경피 흡수 시트의 제조 방법에 관한 것이며, 특히 침상(針狀) 오목부가 형성된 몰드를 이용하여 형상 전사에 의하여 경피 흡수 시트를 제조하는 방법에 관한 것이다.
생체 표면, 즉 피부나 점막 등으로부터, 약품 등을 투여하는 방법으로서, 약제를 함유하는 고애스펙트비의 침상 볼록부(이하, "미소 침", 또는 "마이크로 니들"이라고도 함)가 형성된 경피 흡수 시트를 이용하고, 침상 볼록부를 피부 내에 삽입함으로써, 약품을 주입하는 방법이 행해지고 있다.
침상 오목판에 의한 형상 전사를 이용한 마이크로 니들 형성에 있어서는, 폴리머 용해액을 어떠한 방법으로, 침상 오목판 상에 도포하는 것이 필요하다. 예를 들면, 하기의 특허문헌 1에는, 스탬퍼의 오목부에 원료를 주입하는 마이크로 니들 시트의 제조 방법이 기재되어 있다. 특허문헌 2에는, 몰드의 침상 오목부에, 노즐과 몰드 표면을 접촉시킨 상태에서, 용해액을 충전하고, 노즐과 몰드를 접촉시킨 상태에서 상대 이동시킴으로써, 침상 오목부에 용해액을 충전하는 공정을 구비하는 경피 흡수 시트의 제조 방법이 기재되어 있다.
특허문헌 1: 일본 공개특허공보 2011-78617호 특허문헌 2: 국제 공개공보 제2014/077242호
특허문헌 1에 기재되어 있는 제조 방법에서는, 스탬퍼 상에 도포된 잉여의 약액을 스퀴지로 긁어내고 있기 때문에, 1차측(스퀴지가 나아가는 측)은, 이른바 자유 표면으로 개방되어 있고, 액체에 압력이 가해지지 않아, 애스펙트비가 높은 침상 오목부, 혹은 발수성(撥水性) 몰드에는 충분히 충전되어 있지 않았다.
또, 특허문헌 2에는, 1차측과 2차측 립부의 높이가 같은 액 공급부를 몰드에 압압하여, 액을 토출시키고 있고, 1차측 립부와 2차측 립부의 높이가 같기 때문에, 액체가 2차측으로 분출되며, 침상 오목부 이외의 부분에 액체가 누출되어, 효율적인 조업을 행할 수 없었다.
본 발명은 이와 같은 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 침상 오목부에 효율적으로 액체를 충전할 수 있는 경피 흡수 시트의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 침상 오목부를 갖고, 표면의 평탄부와 침상 오목부의 입구부의 경사면이 이루는 각에서 몰드 내부의 각이 120° 이상 160° 이하인 몰드, 및 노즐 선단부에 형성된 슬릿 형상의 개구부와, 립 랜드부를 갖는 액 공급 장치를 준비하는 장치 준비 공정과, 액 공급 장치로부터 액을 몰드에 공급하며, 액 공급 장치의 진행 방향을 1차측, 진행 방향과 반대측을 2차측으로 했을 때, 적어도 2차측 립 랜드부의 후단을 몰드에 접촉시키면서, 액 공급 장치를 이동시켜, 침상 오목부에 액을 충전하는 충전 공정과, 폴리머 용해액을 이용하여 침부 및 시트부를 형성하는 시트부 형성 공정을 갖고, 충전 공정에 있어서, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부의 후단이, 침상 오목부의 2차측 입구와 일치했을 때에, 침상 오목부의 1차측 입구로부터, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부, 또는 개구부의 2차측 블록의 벽면과의 거리에서, 가장 짧은 길이가 220μm 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 의하면, 침상 오목부에 대한 액을 충전하는 충전 공정에 있어서, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부의 적어도 후단을 몰드에 접촉시키면서 이동시킴으로써, 액을 2차측 립 랜드부의 후단에서 긁어내면서 침상 오목부에 액을 충전할 수 있다. 이때, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부의 후단과 침상 오목부의 2차측 입구가 일치했을 때에, 침상 오목부의 1차측 입구로부터, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부, 또는 개구부의 2차측 블록의 벽면과의 거리 중 가장 짧은 길이를 220μm 이하로 함으로써, 침상 오목부 내에 충전된 액이, 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 침상 오목부 내의 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
또, 몰드의 표면의 평탄부와 침상 오목부의 입구부의 경사면이 이루는 각이 120° 이상인 침상 오목부는, 액을 충전하기 쉽지만, 튕겨 나가기도 쉽다. 본 발명에 의하면, 이와 같은 형상의 침상 오목부를 갖는 몰드에 대하여, 액의 충전량을 증가시킬 수 있다. 또, 각도를 160° 이하로 함으로써, 액 공급 장치에 의한 몰드의 압궤 등에 의한 침상 오목부의 체적의 감소를 억제할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부가, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 평행인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부를, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 평행으로 하고 있으므로, 침상 오목부 내의 액을 2차측 립 랜드부의 전체면에서 억제할 수 있다. 따라서, 침상 오목부 내에 충전된 액이 빠져 나가는 것을 방지할 수 있어, 침상 오목부 내의 충전량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부가, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 경사져 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부가, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 1차측이 개방되는 방향으로 경사져 있는 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부를 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 경사지게 하고 있으므로, 2차측 립 랜드부의 일부에서 몰드와 접촉하게 된다. 따라서, 립 랜드부에 의한 몰드의 변형을 억제하여, 형상을 안정시킬 수 있으므로, 충전량의 편차를 낮게 할 수 있다. 또, 1차측을 개방시키는 방향으로 경사지게 함으로써, 몰드 표면에 대한 액 잔사를 감소시킬 수 있기 때문에, 1차측을 개방시키는 방향으로 경사지게 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부와 몰드의, 액 공급 장치의 진행 방향에 대한 접촉 거리가 5000μm 이하인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 2차측 립 랜드부와, 몰드의 접촉 거리를 5000μm 이하로 하고 있으므로, 액 공급 장치의 이동에 따라 몰드가 젖혀 올라가는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부와 몰드의, 액 공급 장치의 진행 방향에 대한 접촉 거리가, 침상 오목부의 개구부의, 액 공급 장치의 이동 방향에 대하여 가장 긴 거리 이하인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액을 공급할 때에, 2차측 립 랜드부에 의하여 침상 오목부가 찌그러져, 침상 오목부의 형상이 변형되는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 침상 오목부에 대한 충전 후의 액량이 감소하는 것을 방지할 수 있어, 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부가 몰드에 대하여 비접촉인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부를 몰드에 대하여, 비접촉으로 하고 있으므로, 몰드에 대한 데미지를 저감시킬 수 있다. 또, 침상 오목부 내가 가압 상태가 되는 것을 방지하고, 잉여의 액은 1차측으로부터 내보낼 수 있다. 따라서, 잉여의 액이 1차측 이외의 부분으로부터 액이 누출되는 것을 방지할 수 있다. 1차측으로부터 빠져 나간 액은, 액 공급 장치의 이동 방향에 있어서, 다음의 침상 오목부에 충전시킬 수 있다. 본 발명에 있어서는, 침상 오목부 내에 액이 충분히 충전되어 있지 않은 경우는, 1차측으로부터 액을 내보내지 않도록 하고, 침상 오목부 내에 액이 충전되어 있는 경우는, 1차측으로부터 액을 내보내도록 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부와 몰드의 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이가 500μm 이하인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부와 몰드의 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이를 500μm 이하로 함으로써, 침상 오목부에 액이 충전되어 있지 않은 상태에서, 액이 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 침상 오목부 내의 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부와 몰드의 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이가 100μm 이상인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부와 몰드 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이를 100μm 이상으로 함으로써, 침상 오목부 내에 압력이 가해지는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 액이 1차측 이외의 부분으로부터 누출되는 것을 방지할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부의 표면이 몰드의 표면보다 소수성의 재료인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 1차측 립 랜드부의 표면을 몰드의 표면보다 소수성의 재료로 함으로써, 액이 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지하여, 침상 오목부 내에 저류시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부의 표면이 1차측 립 랜드부의 표면보다 친수성의 재료인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부의 표면을 1차측 립 랜드부의 표면보다 친수성의 재료로 함으로써, 슬릿 형상의 개구부로부터 토출된 액을 액 공급 장치의 2차측에 저류시켜 둘 수 있으므로, 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지하여, 침상 오목부 내의 충전량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 액 공급 장치의 개구부는, 1차측에 개구부를 넓히는 노치부를 갖는 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 개구부의 1차측에 노치부를 마련함으로써, 개구부의 폭 방향으로부터 균일하게 액을 토출시킬 수 있다. 특히, 1차측 립 랜드부의 표면에 소수성의 재료를 이용한 경우, 소수성의 영역 중에서, 액이 나오기 쉬운 부분으로부터 몰드에 공급될 우려가 있다. 이 경우, 노즐의 폭 방향에서 몰드에 대한 공급량에 편차가 발생하여, 침상 오목부에 대한 충전량에도 편차가 발생할 가능성이 있다. 노치부를 마련함으로써, 폭 방향의 액의 공급을 균일하게 할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 있어서는, 몰드의 침상 오목부들의 사이에 평탄부를 갖고, 침상 오목부들의 최단 거리가 0.1mm 이상인 것이 바람직하다.
이 양태에 의하면, 침상 오목부들의 사이에 평탄부를 마련함으로써, 이 평탄부와 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부에 의하여, 액을 긁어낼 수 있으므로, 침상 오목부에 대한 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 경피 흡수 시트의 제조 방법에 의하면, 침상 오목부의 1차측 입구와 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부 또는 개구부의 벽면으로 형성되는 개구부의 길이를 규정함으로써, 침상 오목부 내에 충전된 액이, 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지할 수 있으므로, 침상 오목부 내의 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
도 1은 경피 흡수 시트의 각뿔 형상의 미소 침(침상 볼록부)의 사시도이다.
도 2는 경피 흡수 시트의 각뿔 형상의 미소 침(침상 볼록부)의 단면도이다.
도 3은 경피 흡수 시트의 원뿔 형상의 미소 침(침상 볼록부)의 사시도이다.
도 4는 경피 흡수 시트의 원뿔 형상의 미소 침(침상 볼록부)의 단면도이다.
도 5는 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 6은 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 7은 몰드의 제조 방법의 공정도이다.
도 8은 몰드의 침상 오목부의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 9는 충전 공정을 나타내는 개략도이다.
도 10은 충전 공정을 나타내는 개략도이다.
도 11은 충전 공정을 나타내는 개략도이다.
도 12는 노즐의 선단부를 나타내는 사시도이다.
도 13은 노즐의 선단 및 몰드의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 14는 다른 노즐의 선단 및 몰드의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 15는 또 다른 노즐의 선단 및 몰드의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 16은 또 다른 노즐의 선단 및 몰드의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 17은 또 다른 노즐의 선단 및 몰드의 형상을 나타내는 단면도이다.
도 18은 몰드의 다른 형상을 나타내는 단면도이다.
도 19는 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 20은 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 21은 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 22는 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 23은 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 24는 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 25는 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 26은 또 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 27은 또 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 28은 또 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 29는 또 다른 시트부 형성 공정을 나타내는 설명도이다.
도 30은 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 31은 다른 박리 공정을 나타내는 설명도이다.
도 32는 경피 흡수 시트의 단면도이다.
도 33은 원판(原版)의 평면도 및 측면도이다.
이하, 첨부 도면에 따라, 본 발명에 관한 경피 흡수 시트의 제조 방법에 대하여 설명한다. 또한, 본 명세서에 있어서, "~"란, 그 전후에 기재되는 수치를 하한값 및 상한값으로서 포함하는 의미로 사용된다.
(경피 흡수 시트)
본 실시형태에서 제조되는 경피 흡수 시트의 침상 볼록부(미소 침, 마이크로 니들이라고도 칭함)에 대하여 설명한다. 도 1은 경피 흡수 시트의 각뿔 형상의 미소 침(침상 볼록부)의 사시도이고, 도 2는 단면도이다. 본 실시형태에서는, 사각뿔 형상의 침상 볼록부의 예로 설명하지만, 이 형상에 한정되지 않는다.
도 1, 2에 나타내는 바와 같이, 경피 흡수 시트에 형성되는 미소 침(침상 볼록부)(10)은, 사각뿔대부(5)와, 사각뿔대부(5) 위의 니들부(6)로 구성된다. 니들부(6)의 형상은, 미소 침(10)을 피부 표면에 수 100μm의 깊이로 찌르기 위하여, (1) 선단이 충분히 뾰족하고, 피부 내에 들어가는 침의 직경도 충분히 가는(길이/직경의 애스펙트비가 높은) 것, (2) 충분한 강도가 있는(침이 구부러지거나 하지 않는) 것이 필요하다.
이로 인하여, (1)의 요건을 충족시키기 위해서는, 가늘고 뾰족한 형상이 필요하지만, 이것은 (2)에 상반되어, 너무 가늘면 선단이나 밑동이 구부러지고, 너무 굵으면 찔러지지 않기 때문에, 도 1에 나타내는 바와 같이, 미소 침(10)의 니들부(6)의 능선(10A)은, 미소 침 내측으로 만곡된 형상으로 하는 것이 바람직하다. 이와 같은 형상으로 함으로써, 선단을 충분히 뾰족하게 할 수 있는 한편, 밑동을 넓힘으로써, 꺾이기 어렵게 할 수 있다. 또, 사각뿔 형상의 미소 침의 능선(10A, 10A)이 그 능선들의 사이의 사각뿔면(10C)보다 돌출되어 있는 것이 바람직하다.
미소 침(10)의 형상은 바닥면의 한 변(X)이 0.1μm 이상 1000μm 이하의 범위이며, 높이(Y)가 0.3μm 이상 3000μm 이하인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 한 변(X)이 10μm 이상 400μm 이하의 범위이며, 높이(Y)가 30μm 이상 1200μm 이하이다.
그리고, 능선(10A)의 만곡의 최대 깊이(Z)는, 니들부(6)의 능선의 시점과 종점을 연결하는 선분의 길이를 L로 했을 때, 0.04×L 이상 0.2×L 이하인 것이 바람직하다. 또, 미소 침(10)의 예리성을 나타내는 미소 침 선단(10B)의 곡률 반경(R)이 20μm 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 15μm 이하이다.
또한, 도 1, 2는 사각뿔 형상의 미소 침(10)에 대하여 나타내고 있지만, 도 3, 4에 나타내는 원뿔 형상으로 할 수 있다. 원뿔 형상의 미소 침(10)은, 원뿔대부(105)와 원뿔대부(105) 위의 니들부(6)로 구성된다. 또, 다른 삼각뿔 등의 각뿔 형상의 미소 침로 할 수도 있다. 원뿔 형상, 및 다른 각뿔 형상의 미소 침도 동일한 크기인 것이 바람직하다. 또한, 원뿔 형상의 경우에 있어서는, 바닥면의 직경(X)이 0.1μm 이상 1000μm 이하의 범위인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50μm 이상 500μm 이하의 범위이다. 또, 원뿔면의 만곡의 최대 깊이(Z)는, 니들부(6)의 원뿔면의 모선의 시점과 종점을 연결하는 선분의 길이를 L로 했을 때, 0.04×L 이상 0.2×L 이하인 것이 바람직하다.
상기와 같이, 경피 흡수 시트는 미소 침이 2차원 배열로 배열된 볼록부 어레이이며, 피부 표면에 찌르기 쉽게 하기 위하여, 미소 침 선단(10B)을 샤프하게 하여 충분히 뾰족하게 하는 것이 중요하다. 미소 침 선단(10B)의 곡률 반경(R)을 20μm 이하로 하는 것이 바람직하다. 곡률 반경(R)이 20μm 이하인 선단을 갖는 미소 침(10)을 형성하기 위해서는, 몰드(틀)에 형성되는 볼록부 어레이의 반전형인 침상 오목부의 선단(바닥)까지 폴리머 수지의 용액을 주입하여 정밀하게 전사할 수 있는지가 중요한 포인트가 된다.
또, 경피 흡수 시트는, 약제를 혼입시킬 필요가 있지만, 약제는 고가의 것이 많은 점에서, 비용면에서 미소 침의 부분에 집중시켜 약제를 함유시키는 것, 양호한 정밀도로 충전시키는 것이 중요해진다.
[경피 흡수 시트의 제조 방법]
다음으로, 본 발명의 실시형태의 경피 흡수 시트의 제조 방법을 설명한다.
(몰드)
도 5 내지 7은 몰드(틀)를 제작하는 공정도이다.
도 5에 나타내는 바와 같이, 경피 흡수 시트를 제조하기 위한 몰드를 제작하기 위한 원판을 먼저 제작한다. 이 원판(11)의 제작 방법은 2종류가 있고, 첫 번째 방법은, Si 기판 상에 포토레지스트를 도포한 후, 노광, 현상을 행한다. 그리고, RIE(Reactive Ion Etching: 리엑티브 이온 에칭) 등에 의한 에칭을 행함으로써, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부(침상 볼록부)(12)의 어레이를 제작한다. 또한, 원판(11)의 표면에 원뿔의 형상부를 형성하도록 RIE 등의 에칭을 행할 때에는, Si 기판을 회전시키면서 경사 방향으로부터의 에칭을 행함으로써, 원뿔의 형상을 형성하는 것이 가능하다.
두 번째 방법은, Ni 등의 금속 기판에, 다이아몬드 바이트 등의 절삭 공구를 이용한 가공에 의하여, 원판(11)의 표면에 사각뿔 등의 형상부(12)의 어레이를 형성하는 방법이 있다.
다음으로, 몰드의 제작을 행한다. 구체적으로는, 도 6에 나타내는 바와 같이, 원판(11)으로부터 몰드(13)를 제작한다. 원판(11)은, 선단이 예각인 원뿔형 또는 각뿔형(예를 들면 사각뿔)의 형상을 갖고 있기 때문에, 몰드(13)에 형상이 정확하게 전사되어 박리할 수 있고, 또한 저가로 제조하는 것이 가능한 이하의 방법이 생각된다.
첫 번째 방법은, 원판(11)에 PDMS(polydimethylsiloxane: 폴리다이메틸실록세인, 예를 들면 다우코닝사제의 실가드 184)에 경화제를 첨가한 실리콘 수지를 흘려 넣어, 100℃에서 가열 처리하여 경화시킨 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다.
두 번째 방법은, 자외선을 조사함으로써 경화시키는 UV 경화 수지를 원판(11)에 흘려 넣어, 질소 분위기 중에서 자외선을 조사한 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다. 세 번째 방법은, 폴리스타이렌이나 PMMA(polymethyl methacrylate: 폴리메틸메타크릴레이트) 등의 플라스틱 수지를 유기 용제에 용해시킨 것을 박리제가 도포된 원판(11)에 흘려 넣어, 건조시킴으로써 유기 용제를 휘발시키고 경화시킨 후에, 원판(11)으로부터 박리하는 방법이다.
이로써, 원판(11)의 원뿔형 또는 각뿔형의 반전 형상인 침상 오목부(15)가 2차원 배열로 배열된 몰드(13)가 제작된다. 이와 같이 하여 제작된 몰드(13)를 도 7에 나타낸다. 또한, 상기 중 어느 방법에 있어서도 몰드(13)는, 몇 번이라도 용이하게 제작하는 것이 가능하다.
도 8은 몰드의 침상 오목부의 형상의 일례를 나타내는 단면도이다. 침상 오목부는, 몰드의 표면으로부터 깊이 방향으로 좁아지는 테이퍼 형상의 입구부(15A)와, 또한 깊이 방향으로 끝이 좁아지는 선단 오목부(15B)를 구비하고 있다. 또한, 입구부(15A)와, 선단 오목부(15B)의 사이에, 깊이 방향으로 폭이 일정한 중간 오목부, 혹은 입구부(15A) 및 선단 오목부(15B)와 경사가 다른 중간 오목부를 마련해도 된다. 중간 오목부는 1단이어도 되고, 복수 단으로 형성되어 있어도 된다.
몰드(13)의 입구부(15A)는, 몰드(13)의 표면의 평탄부와 입구부(15A)가 이루는 각에서, 몰드(13) 내부의 각도(θ)가, 120° 이상 160° 이하인 것이 바람직하다. 각도(θ)를 120° 이상으로 함으로써, 액을 침상 오목부 내에 도입하기 쉽게 할 수 있다. 또, 각도(θ)를 160° 이하로 함으로써, 침상 오목부의 입구의 면적이 커지는 것을 방지하고, 일정한 면적 내에서 다수의 침상 오목부를 형성할 수 있으므로, 제조되는 경피 흡수 시트의 침상 볼록부의 밀도를 높게 할 수 있다. 또, 각도(θ)가 160°를 넘으면, 노즐에 의한 몰드의 압궤 등에 의하여, 침상 오목부의 체적이 극단적으로 감소하기 때문에, 충전량이 확보되지 않아 바람직하지 않다.
몰드(13)에 이용하는 재료로서는, 탄성이 있는 소재, 금속제의 소재를 이용할 수 있다. 그 중에서도 탄성이 있는 소재인 것이 바람직하고, 기체 투과성이 높은 소재인 것이 더 바람직하다. 기체 투과성의 대표인 산소 투과성은, 1×10-12(mL/s·m·Pa)보다 큰 것이 바람직하고, 1×10-10(mL/s·m·Pa)보다 큰 것이 더 바람직하다. 기체 투과성을 상기 범위로 함으로써, 몰드(13)의 침상 오목부(15)에 존재하는 공기를 몰드(13)측으로부터 배출할 수 있다. 이와 같은 재료로서, 구체적으로는 실리콘 수지(예를 들면, 실가드 184, 1310ST), UV 경화 수지, 플라스틱 수지(예를 들면, 폴리스타이렌, PMMA(: 폴리메틸메타크릴레이트))를 용융, 또는 용제에 용해시킨 것 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 실리콘 고무계의 소재는, 반복 가압에 의한 전사에 내구성이 있고, 또한 소재와의 박리성이 양호하기 때문에 적합하게 이용할 수 있다. 또, 경피 흡수 시트 등의 의약품의 경우, 안전성을 유지할 수 있다. 금속제의 소재로서는, Ni, Cu, Cr, Mo, W, Ir, Tr, Fe, Co, MgO, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, α-산화 알루미늄, 산화 지르코늄, 스테인리스(스타벅스재) 등이나 그 합금을 들 수 있다.
몰드(13)에 대한 액의 충전은, 노즐(슬릿 노즐)을 이용하여 행한다. 본 실시형태에 있어서는, 노즐의 1차측, 및 2차측 립의 형상, 재료를 변경함으로써, 침상 오목부에 대한 충전량의 증가, 충전량의 편차를 저감시킬 수 있다. 노즐의 1차측, 및 2차측 립의 형상, 재료에 대해서는 후술한다.
(폴리머 용해액)
본 실시형태에 사용되는 경피 흡수 시트의 재료가 되는 폴리머 수지의 용해액인 폴리머 용해액에 대하여 설명한다.
폴리머 용해액에 이용되는 수지 폴리머의 소재로서는, 생체 적합성이 있는 수지를 이용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 수지로서는, 글루코스, 말토스, 풀루란, 덱스트란, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이알루론산 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시에틸 전분 등의 당류, 젤라틴 등의 단백질, 폴리락트산, 락트산·글라이콜산 공중합체 등의 생분해성 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 이들 중에서도, 콘드로이틴 황산 나트륨, 하이드록시프로필셀룰로스, 덱스트란을 적합하게 사용할 수 있다. 또, 젤라틴계의 소재는 많은 기재와 밀착성을 갖고, 젤화하는 재료로서도 강고한 젤 강도를 갖기 때문에, 후술하는 박리 공정에 있어서, 기재와 밀착시킬 수 있고, 몰드로부터 기재를 이용하여 폴리머 시트를 박리시킬 수 있다. 농도는 재료에 따라서도 다르지만, 용해액 중에 수지 폴리머가 10~50% 포함되는 농도로 하는 것이 바람직하다. 또, 용해에 이용하는 용매는, 온수 이외이더라도 휘발성을 갖는 것이면 되고, 메틸에틸케톤(MEK), 알코올 등을 이용할 수 있다. 그리고, 폴리머 수지의 용해액 중에는, 용도에 따라 체내에 공급하기 위한 약제를 함께 용해시키는 것이 가능하다.
폴리머 용해액의 조제 방법으로서는, 수용성의 고분자(젤라틴 등)를 이용하는 경우는, 수용성 분체를 물에 용해시키고, 용해 후에 약품을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 물에 용해시키기 어려운 경우, 가온하여 용해시켜도 된다. 온도는 고분자 재료의 종류에 따라, 적절히 선택 가능하지만, 약 60℃ 이하의 온도에서 가온하는 것이 바람직하다. 또, 열로 용융하는 고분자(말토스 등)를 이용하는 경우는, 원료와 약품을 가열하여 용융함으로써 제조할 수 있다. 가열 온도로서는, 원료가 용융하는 온도에서 행하는 것이 바람직하고, 구체적으로는 150℃이다.
폴리머 수지의 용해액의 점도는, 2000Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1000Pa·s 이하이다. 폴리머 수지의 용해액의 점도를 적절히 조정함으로써, 몰드의 침상 오목부에 용이하게 용해액을 주입할 수 있다. 또, 약제를 포함하는 액의 점도는, 100Pa·s 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 10Pa·s 이하이다.
(약제)
약제는 약제로서의 기능을 갖는 것이면 한정되지 않는다. 특히, 펩타이드, 단백질, 핵산, 다당류, 백신, 수용성 저분자 화합물에 속하는 의약 화합물, 및 화장품 성분으로부터 선택하는 것이 바람직하다. 약제를 포함하는 층에 함유시키는 수용성의 고분자 물질은, 함유시키는 약제와 상호 작용하지 않는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 단백질을 약제로서 이용하는 경우, 하전성의 고분자 물질을 혼합하면, 단백질과 고분자 물질이 정전 상호 작용에 의하여 회합체를 형성하여 응집, 침전된다. 따라서, 약제에 하전성의 물질을 이용하는 경우에는 하이드록시에틸 전분, 덱스트란 등의 전하를 갖지 않는 수용성 고분자 물질을 이용하는 것이 바람직하다.
<경피 흡수 시트의 제조>
상기에서 제조한 몰드(13)를 이용한 경피 흡수 시트의 제조 방법에 대하여 설명한다. 도 9 내지 11은 충전 공정의 일례를 나타내는 도이다. 도 9에 나타내는 바와 같이, 먼저 2차원 배열된 침상 오목부(15)를 갖는 몰드(13)가, 기대(基臺)(20) 위에 배치된다. 몰드(13)에는 5×5의 2차원 배열된, 2세트의 복수의 침상 오목부가 형성되어 있다. 약제를 포함하는 액(22)을 수용하는 탱크(30)와, 탱크에 접속되는 배관(32)과, 배관(32)의 선단에 접속된 노즐(34)을 갖는 액 공급 장치(36)가 준비된다(장치 준비 공정).
도 12는 노즐의 선단부의 개략 사시도를 나타내고 있다. 도 9 내지 도 11에 나타내는 노즐(34)(액 공급 장치(36))의 진행 방향측을 1차측, 진행 방향과 반대측을 2차측으로 했을 때, 도 12에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 선단에는, 1차측 립 랜드부(34A)와 2차측 립 랜드부(34B)와 슬릿 형상의 개구부(34C)를 구비하고 있다. 슬릿 형상의 개구부(34C)에 의하여, 예를 들면 1열을 구성하는 복수의 침상 오목부(15)에 동시에, 약제를 포함하는 액(22)을 충전하는 것이 가능해진다. 개구부(34C)의 크기(길이와 폭)는, 한 번에 충전해야 하는 침상 오목부(15)의 수에 따라 적절히 선택된다.
개구부(34C)의 길이를 길게 함으로써, 보다 많은 침상 오목부(15)에 한 번에 약제를 포함하는 액(22)을 충전할 수 있다. 이로써 생산성을 향상시키는 것이 가능해진다.
다음으로, 도 10에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 개구부(34C)가 침상 오목부(15) 위로 위치 조정된다. 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)와 몰드(13)의 표면은 접촉하고 있다. 액 공급 장치(36)로부터 약제를 포함하는 액(22)이 몰드(13)에 공급되고, 노즐(34)의 개구부(34C)로부터 약제를 포함하는 액(22)이 침상 오목부(15)에 충전된다. 본 실시형태에서는, 1열을 구성하는 복수의 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)이 동시에 충전된다. 단, 이에 한정되지 않고, 침상 오목부(15)에 하나씩 충전할 수도 있다.
다음으로, 도 11에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)와 몰드(13)의 표면을 접촉시키면서, 개구부(34C)의 길이 방향과 수직 방향으로 액 공급 장치(36)와 몰드(13)를 상대적으로 이동시키고, 노즐(34)을 약제를 포함하는 액이 충전되어 있지 않은 침상 오목부(15)로 이동시킨다. 노즐(34)의 개구부(34C)가 침상 오목부(15) 위로 위치 조정된다.
노즐(34)은, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)와 몰드(13)의 표면이 접촉하면서 이동하므로, 몰드(13)의 표면에 남는 약제를 포함하는 액(22)을 긁어낼 수 있다. 따라서, 약제를 포함하는 액(22)이 몰드(13)의 침상 오목부(15) 이외에 남지 않도록 할 수 있다.
도 10의 약제를 포함하는 액(22)의 충전과, 도 11의 노즐(34)의 이동을 반복함으로써, 5×5의 2차원 배열된 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)이 충전된다(충전 공정). 5×5의 2차원 배열된 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)이 충전되면, 인접하는 5×5의 2차원 배열된 침상 오목부(15)에 액 공급 장치(36)를 이동시키고, 도 10의 약제를 포함하는 액(22)의 충전, 및 도 11의 노즐(34)의 이동을 반복한다. 인접하는 5×5의 2차원 배열된 침상 오목부(15)에도 약제를 포함하는 액(22)이 충전된다.
상술한 약제를 포함하는 액(22)의 충전과 노즐(34)의 이동은, (1) 노즐(34)을 이동시키면서 침상 오목부(15) 위에서 약제를 포함하는 액(22)을 토출하여 충전하는 양태여도 되고, (2) 노즐(34)의 이동 중에 침상 오목부(15) 위에서 노즐(34)을 일단 정지시켜 약제를 포함하는 액(22)을 충전하고, 충전 후에 노즐(34)을 재차 이동시키는 양태여도 되며, (3) 노즐(34)의 이동 방향에 대하여, 침상 오목부(15)의 앞(2차측)에 약제를 포함하는 액(22)을 토출하고, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)로 약제를 포함하는 액(22)을 긁어냄으로써, 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)을 충전시키는 양태여도 된다. 약제를 포함하는 액(22)의 충전과 노즐(34)의 이동 동안, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)가 몰드(13)의 표면에 접촉하고 있다.
약제를 포함하는 액(22)의 침상 오목부(15)에 대한 충전이 완료되면, 약제를 포함하는 액(22)으로 구성되는 약제를 포함하는 층과 약제를 포함하지 않는 폴리머 용해액으로 구성되는 폴리머층으로 구성되는 침상 볼록부가 표면에 형성된 폴리머 시트를 형성하는 시트부 형성 공정으로 진행된다. 침상 볼록부는 침상 오목부의 반전 형상을 갖고 있다.
(노즐의 선단의 형상)
다음으로, 충전 공정에서 사용되는 노즐(34)의 선단의 형상에 대하여 설명한다. 도 13 내지 16은 본 발명의 경피 흡수 시트의 제조 방법에 이용되는 노즐(34)의 선단 및 몰드(13)의 형상을 나타내는 단면도이다. 상술한 바와 같이, 노즐(34)의 선단은, 1차측 립 랜드부(34A)와 2차측 립 랜드부(34B)와, 슬릿 형상의 개구부(34C)를 구비하고 있다. 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)는, 몰드(13)의 표면에 접촉하여 이동함으로써, 공급한 액을 2차측 립 랜드부(34B)로 긁어낼 수 있다.
2차측 립 랜드부(34B)를 형성하는 2차측 블록은, 도 13에 나타내는 바와 같이 2차측 립 랜드부(34B)가, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여 평행인 형상으로 할 수 있다. 도 13에 나타내는 형상에 있어서는, 2차측 립 랜드부(34B)의 전체면이 몰드(13)의 표면에 접하면서 액을 충전시킨다. 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C), 및 2차측 입구(15D)란, 몰드(13) 표면에 대하여, 160° 이하의 각도로 경사져 있는 면, 또는 만곡되어 있는 경우는 만곡되어 있는 면의 시점과 종점을 연결하는 직선이 160° 이하인 면의 시점이며, 침상 오목부의 가장 1차측, 또는 2차측에 있는 입구의 부분을 말한다.
또, 도 14, 도 15에 나타내는 바와 같이, 2차측 립 랜드부(134B, 234B)가, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여, 경사져 있는 형상으로 할 수 있다. 2차측 립 랜드부(134B)는, 도 14에 나타내는 노즐(134)과 같이, 2차측 립 랜드부(134B)와 개구부(134C)의 벽면(134D)이 다른 면으로 형성되어 있어도 되고, 도 15에 나타내는 노즐(234)과 같이, 2차측 립 랜드부(234B)로부터 연속하여, 개구부(234C)의 벽면을 형성해도 된다. 2차측 립 랜드부(134B, 234B)를 경사지게 함으로써, 2차측 립 랜드부(134B, 234B)로 액을 긁어낼 때에, 침상 오목부(15)측으로 액을 밀어내면서 행할 수 있으므로, 액을 침상 오목부(15)에 충전하기 쉽게 할 수 있다.
도 13 내지 15는 개구부(34C, 134C, 234C)가, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여 경사져 있지만, 도 16에 나타내는 노즐(334)과 같이, 개구부(334C)를, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여 수직으로 할 수도 있다. 도 16에 있어서는, 2차측 립 랜드부(334B)는, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여 평행으로 하고 있지만, 경사진 형상으로 할 수도 있다.
본 실시형태에 있어서는, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)의 후단이, 침상 오목부(15)의 2차측 입구(15D)와 일치했을 때에, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)로부터, 2차측 립 랜드부(34B)와의 거리, 또는 개구부(34C)의 2차측 블록의 벽면(34D)과의 거리(이하, 간단히, "2차측 블록과 1차측 입구의 거리"라고도 함) 중 어느 하나의 가장 짧은 길이가 220μm 이하이다. 2차측 블록과 1차측 입구의 거리의 가장 짧은 길이는 150μm 이하로 하는 것이 바람직하다.
침상 오목부의 1차측 입구로부터, 2차측 립 랜드부와의 거리, 또는 개구부의 2차측 블록의 벽면과의 거리 중 어느 하나의 가장 짧은 길이란, 도 13에 나타내는 바와 같이, 개구부(34C)가 경사져 있고, 2차측 립 랜드부(34B)가 침상 오목부(15)의 직경보다 짧은 경우는, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)로부터 개구부(34C)의 2차측 블록의 벽면(34D)에 내린 수선의 길이(m1)가 된다.
도 14, 15에 나타내는 바와 같이, 2차측 립 랜드부(134B, 234B)가, 침상 오목부(15)의 직경보다 긴 경우는, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)로부터 2차측 립 랜드부(134B, 234B)에 내린 수선의 길이(m2, m3)가 가장 짧은 거리가 된다. 도 16과 같이, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여, 2차측 립 랜드부(334B)가 평행이고, 개구부(334C)가 수직인 경우는, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)로부터, 노즐(334)의 2차측 립 랜드부(334B)와 개구부(334C)의 벽면(334D)과의 정점까지의 거리(m4)가 가장 짧은 거리가 된다. 또한, 개구부(334C)가, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선에 대하여 수직이며, 2차측 립 랜드부(334B)가 경사지고, 또한 침상 오목부(15)의 직경보다 짧은 경우는, 도 16과 동일하게, 2차측 립 랜드부(334B)와 개구부(334C)의 벽면(334D)과의 정점까지의 거리가 가장 짧은 거리가 된다.
또, 도 13, 16에 나타내는 바와 같이, 노즐(34, 334)의 2차측 립 랜드부(34B, 334B)의 길이가 침상 오목부(15)의 직경보다 긴 경우, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 립 랜드부(34B, 334B)가 접하게 되기 때문에, 가장 짧은 길이는 0μm가 되고, 본 발명의 범위에 포함된다. 단, 2차측 립 랜드부(34B, 334B)의 길이가 침상 오목부 직경보다 길면 구멍이 찌그러져 충전 후의 액량이 감소하기 때문에, 구멍을 찌그러트리지 않도록, 침상 오목부(15)의 직경보다 짧게 하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 노즐(34)의 2차측 블록의 형상이 침상 오목부(15)의 2차측 입구를 폐쇄한 상태에 있어서, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 노즐(34)의 2차측 블록과의 거리를 220μm 이하로 하고 있으므로, 침상 오목부(15) 내에 충전한 액이 빠져 나가는 것을 방지할 수 있다. 따라서, 침상 오목부(15) 내의 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
노즐(34)의 2차측 블록의 형상이 도 13, 16에 나타내는 바와 같이, 2차측 립 랜드부(34B, 334B)가 몰드(13)에 대하여 평행인 경우, 2차측 립 랜드부(34B, 334B)의 길이는 5mm 이하인 것이 바람직하다. 몰드(13)에 대하여 평행한 2차측 립 랜드부(34B, 334B)의 길이, 즉 2차측 립 랜드부(34B, 334B)와 몰드(13)의 접촉 거리를 5000μm 이하로 함으로써, 충전 공정에 있어서, 노즐(34)의 이동에 의하여 몰드(13)가 젖혀 올라가는 것을 방지할 수 있어, 침상 오목부(15) 내에 안정적으로 액을 충전할 수 있다.
노즐(34)의 1차측 립 랜드부(34A, 334A)는 몰드(13)와 접촉하고 있어도 되고, 비접촉이어도 되지만, 비접촉으로 하는 것이 바람직하다. 1차측 립 랜드부(34A)와 몰드(13)를 비접촉으로 함으로써, 몰드(13)에 대한 데미지를 저감시킬 수 있다. 또, 1차측 립 랜드부(34A, 334A)를 비접촉으로 함으로써, 개구부(34C, 334C)로부터 토출된 액이 가압 상태가 되는 것을 방지할 수 있어, 2차측으로부터 액이 누출되는 것을 방지할 수 있다.
1차측 립 랜드부(34A, 334A)와 몰드(13)의 거리(클리어런스)의 상한은, 500μm 이하로 하는 것이 바람직하다. 1차측 립 랜드부(34A, 334A)와 몰드(13)의 거리의 상한을 상기 범위로 함으로써, 개구부(34C, 334C)로부터 토출된 액이, 1차측으로부터 누출되는 것을 방지하여, 침상 오목부(15) 내에 대한 액의 충전량을 증가시킬 수 있다.
또, 1차측 립 랜드부(34A, 334A)와 몰드(13)의 거리(클리어런스)의 하한은, 100μm 이상으로 하는 것이 바람직하고, 150μm 이상으로 하는 것이 보다 바람직하다. 1차측 립 랜드부(34A, 334A)와 몰드(13)의 거리의 하한을 상기 범위로 함으로써, 침상 오목부(15) 내가 가압 상태가 되고, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B, 134B, 234B, 334B)가 통과한 후, 침상 오목부(15)의 2차측으로부터 액이 누출되는 것을 방지할 수 있다.
또한, 1차측 립 랜드부와 몰드의 거리는, 침상 오목부(15)의 1차측 입구(15C)와 2차측 입구(15D)를 연결한 직선의 수선에서, 노즐의 1차측 립 랜드부와의 거리가 가장 짧아지는 길이를 말한다.
노즐(34)에 이용하는 재료로서는, 탄성이 있는 소재, 금속제의 소재를 이용할 수 있다. 예를 들면, 테프론(등록 상표), 스테인리스강, 타이타늄 등을 들 수 있다.
또, 노즐(34)의 1차측 블록과, 2차측 블록에서 다른 재료로 해도 된다. 1차측 립 랜드부(34A)의 표면은, 몰드(13)보다 소수성의 재료로 형성하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 몰드(13)가 실리콘 수지로 형성되어 있는 경우, 1차측 립 랜드부(34A)의 적어도 표면을 테프론에 의하여 형성할 수 있다. 몰드(13)보다, 1차측 립 랜드부(34A)의 표면을 소수성으로 함으로써, 몰드(13)의 침상 오목부(15) 내에 충전한 액이 1차측으로부터 빠져 나가는 것을 방지할 수 있어, 침상 오목부(15)에 대한 충전량을 증가시킬 수 있다.
2차측 립 랜드부(34B)의 표면은, 1차측 립 랜드부(34A)의 표면보다 친수성의 재료로 형성하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 1차측 립 랜드부(34A)가 테프론으로 형성되어 있는 경우, SUS316(스테인리스강)에 의하여 형성할 수 있다. 1차측 립 랜드부(34A)보다, 2차측 립 랜드부(34B)의 표면을 친수성으로 함으로써, 2차측 립 랜드부(34B)에 액을 저류시키기 쉽게 할 수 있고, 1차측 립 랜드부(34A)로부터 액이 빠져 나가는 것을 방지하여, 침상 오목부(15)에 대한 충전량을 증가시킬 수 있다.
또, 도 17에 나타내는 노즐(434)과 같이, 개구부(434C)의 1차측 립 랜드부(434A)는 노치부(434E)를 갖는 것이 바람직하다. 특히, 1차측 립 랜드부(434A)의 표면을 소수성의 재료로 형성한 경우, 이 소수성의 재료의 영향에 의하여, 액의 토출이 폭 방향에서 다른 분포가 되는 것이 우려된다. 토출 분포가 다르면, 복수 나열된 폭 방향의 침상 오목부(15)에 충전되는 액의 양이 달라진다. 노치부(434E)를 마련함으로써, 노즐(434)의 개구부(434C)로부터 토출된 액을 폭 방향으로 균일하게 토출할 수 있다.
또, 노즐(34)은 도 13 내지 15에 나타내는 바와 같이, 진행 방향으로 경사지게 하는 것이 바람직하다. 노즐(34)을 진행 방향으로 경사지게 함으로써, 2차측 블록의 개구부(34C)의 벽면(34D), 또는 2차측 립 랜드부(134B, 234B)로, 액을 침상 오목부(15)측으로 밀어내면서 액을 충전할 수 있어, 몰드(13)의 표면에 대한 액 잔사를 감소시킬 수 있다.
도 18은 몰드의 다른 형상을 나타내는 단면도이다. 도 18에 나타내는 몰드(113)는, 침상 오목부(15)들이 연속하여 형성되어 있는 점이, 도 8에 나타내는 몰드(13)와 다르다. 침상 오목부(15)를 연속하여 형성함으로써, 제조되는 경피 흡수 시트의 단위 면적당 침상 볼록부의 수를 증가시킬 수 있다. 또, 도 8에 나타내는 바와 같이, 침상 오목부(15)들의 사이에 평탄부(14)를 마련함으로써, 평탄부(14)와 2차측 립 랜드부(34B)로, 액을 분산시킬 수 있고, 침상 오목부(15)에 충전된 액이, 인접하는 침상 오목부(15)에 인장되어, 충전량이 감소하는 것을 방지할 수 있다. 평탄부(14)의 침상 오목부(15)들의 최단 거리(n)를 0.1mm 이상으로 하는 것이 바람직하고, 0.2mm 이상으로 하는 것이 보다 바람직하다.
[시트부 형성 공정(폴리머 시트를 형성하는 공정)]
시트부 형성 공정에 대하여, 몇 가지의 양태를 설명한다. 제1 양태를, 도 19 내지 21을 참조하여 설명한다. 약제를 포함하는 액을 충전하는 방법은, 상기의 도 9 내지 11에 나타내는 바와 같이, 노즐(34)의 2차측 립 랜드부(34B)를 몰드(13)와 접촉시킴으로써 충전할 수 있다. 이어서, 도 20에 나타내는 바와 같이, 약제를 포함하는 액(22) 위에, 폴리머 용해액(24)을 디스펜서에 의하여 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포나 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다.
이어서, 도 21에 나타내는 바와 같이, 약제를 포함하는 액(22)과 폴리머 용해액(24)을 건조 고화시킴으로써, 약제를 포함하는 층(26)과 폴리머층(28)으로 구성되는 폴리머 시트(1)가 형성된다.
다음으로, 제2 양태를 도 22 내지 25를 참조하여 설명한다. 도 22에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)을 충전한다. 충전 방법은 제1 양태와 동일한 방법으로 충전할 수 있다. 이어서, 도 23에 나타내는 바와 같이, 건조 고화시킴으로써, 약제를 포함하는 층(26)이 침상 오목부(15) 내에 형성된다. 이어서, 도 24에 나타내는 바와 같이, 약제를 포함하는 층(26) 위에 폴리머 용해액(24)을 디스펜서에 의하여 도포한다. 디스펜서에 의한 도포에 더하여, 바 도포나 스핀 도포, 스프레이 등에 의한 도포 등을 적용할 수 있다. 약제를 포함하는 층(26)은 고화되어 있으므로, 약제를 포함하는 층(26) 내의 약제가 폴리머 용해액(24)에 확산되는 것을 억제할 수 있다.
이어서, 도 25에 나타내는 바와 같이, 폴리머 용해액(24)을 건조 고화시킴으로써, 약제를 포함하는 층(26)과 폴리머층(28)으로 구성되는 폴리머 시트(1)가 형성된다.
다음으로, 제3 양태를 도 26 내지 도 29를 참조하여 설명한다. 도 26에 나타내는 바와 같이, 몰드(13)의 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)을 충전한다. 충전 방법은, 제1 양태, 제2 양태와 동일한 방법으로 충전할 수 있다. 이어서, 도 27에 나타내는 바와 같이, 다른 지지체(29) 위에, 폴리머 용해액(24)을 도포한다. 지지체(29)는 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 아크릴 수지, 트라이아세틸셀룰로스 등을 사용할 수 있다. 다음으로, 도 28에 나타내는 바와 같이, 침상 오목부(15)에 약제를 포함하는 액(22)이 충전된 몰드(13)에, 지지체(29) 위에 형성된 폴리머 용해액(24)을 중첩시킨다. 다음으로, 도 29에 나타내는 바와 같이, 약제를 포함하는 액(22)과 폴리머 용해액(24)을 건조 고화시킴으로써, 약제를 포함하는 층(26)과 폴리머층(28)으로 구성되는 폴리머 시트(1)가 형성된다.
약제를 포함하는 액(22)으로 구성되는 약제를 포함하는 층(26)과 폴리머 용해액(24)으로 구성되는 폴리머층(28)으로 구성되는 침상 볼록부가 표면에 형성된 폴리머 시트(1)를 형성한 후, 폴리머 시트(1)를 몰드(13)로부터 박리하는 박리 공정으로 진행된다.
폴리머 시트(1)를 몰드(13)로부터 박리하는 방법은 특별히 한정되지 않는다. 박리 시에, 침상 볼록부가 구부러지거나 꺾이거나 하지 않을 것이 요망된다. 구체적으로는, 도 30에 나타내는 바와 같이, 폴리머 시트(1) 위에, 점착성의 점착층이 형성되어 있는 시트 형상의 기재(40)를 부착시킨 후, 단부로부터 기재(40)를 젖히는 것과 같이 박리를 행할 수 있다. 단 이 방법에서는 침상 볼록부가 구부러질 가능성이 있다. 이로 인하여, 도 31에 나타내는 바와 같이, 폴리머 시트(1)의 흡반(吸盤)(도시하지 않음)을 설치하여, 에어로 흡인하면서 수직으로 끌어올리는 방법을 적용할 수 있다.
도 32는 몰드(13)로부터 박리된 폴리머 시트(1)로 구성되는 경피 흡수 시트(2)를 나타내고 있다. 경피 흡수 시트(2)는, 실질적으로 기재(40)와, 기재(40) 위에 형성된 약제를 포함하는 층(26)과, 폴리머층(28)으로 구성된다. 경피 흡수 시트(2)의 침상 볼록부(4)는, 원뿔대부(105)와, 원뿔대부(105) 위의 니들부(6)로 구성되고, 니들부(6)는 원뿔 형상 또는 각뿔 형상의 침부를 갖고 있다. 단, 침상 볼록부(4)는 이 형상에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에, 본 발명의 실시예를 들어 본 발명을 더 구체적으로 설명한다. 또한, 이하의 실시예에 나타나는 재료, 사용량, 비율, 처리 내용, 처리 순서 등은 본 발명의 취지를 일탈하지 않는 한 적절히 변경할 수 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 이하에 나타내는 구체예에 의하여 한정적으로 해석되어야 하는 것은 아니다.
(몰드의 제작)
한 변 40mm의 평활한 Ni판의 표면에, 도 33에 나타내는 바와 같이, 바닥면이 직경(D1) 800μm이고, 높이(H1) 250μm인 원뿔대(12A) 상에, 직경(D2) 300μm이고, 높이(H2) 500μm인 원뿔(12B)이 형성된 침상 구조의 형상부(12)를 800μm의 피치(P)로 10열×10행의 2차원 배열로 연마 가공함으로써, 원판(11)을 제작했다.
이 침상 구조의 형상부(12)를 갖는 원판(11)에, 각종 실리콘 고무(다우·코닝사제 SILASTIC MDX4-4210)를 형성하고, 120℃에서 5시간, 열경화시켜 박리함으로써, 침상 구조의 형상부의 반전품을 제작했다. 이 반전품의 중앙부에 10열×10행의 2차원 배열된 침상 오목부가 형성된, 한 변 30mm의 평면부 이외를 잘라낸 것을 몰드로서 이용했다. 침상 오목부의 개구부측을 몰드의 표면으로 하고, 침 선단측을 몰드의 이면으로 했다. 제작된 몰드의 표면의 평탄부와 침상 오목부의 입구부가 이루는 각에서, 몰드 내부의 각의 각도는 135°로 했다.
(약제를 포함하는 액의 조제)
하이드록시에틸스타치(Fresenius Kabi사제)를 물로 용해시켜, 8%의 수용액으로 조액한 것에, 인간 혈청 알부민(와코 준야쿠사제)을 2중량%, 에반스 블루 색소(와코 준야쿠사제)를 0.7질량% 첨가하여, 용해액으로 했다.
(약제를 포함하는 층의 형성)
수평인 진공 받침대 상에 몰드를 설치하고, 몰드 이면 방향으로부터 50kPa의 흡인압으로 감압하여, 몰드를 진공 받침대에 고정했다. 도 12에 나타내는 바와 같은 형상의 스테인리스강제의 노즐을 준비하고, 이 노즐을 시린지에 장착했다. 3mL의 약제를 포함하는 액을, 시린지와 노즐 내부에 충전했다. 몰드의 표면에 형성된 복수의 침상 오목부로 구성되는 1열째와 평행이 되도록, 도 9와 같이 조정한, 1열째에 대하여 2열째와 반대 방향으로 2mm의 간격을 둔 위치에서, 노즐을 1.76N의 하중으로 몰드에 압압했다. 노즐을 압압한 채로, 10mm/sec로 개구부의 길이 방향과 수직 방향으로 이동시키면서, 노즐로, 약제를 포함하는 액을 0.50μmL/sec로 10초간 개구부로부터 방출했다. 2차원 배열된 복수의 침상 오목부의 10열째에 대하여 9열째와 반대 방향으로 2mm 간격을 둔 위치에서 노즐의 이동을 정지하고, 노즐을 몰드로부터 떼어냈다.
상술과 같이 약제를 포함하는 액을 충전한 몰드를, 2차원 배열된 복수의 침상 오목부의 1mm 외주를 절단하고, 항온 항습조 내에서 30℃, 40%에서 30분간 건조시켜 약제를 포함하는 층을 형성했다. 건조 후, 몰드의 표면에 저점착력의 테이프를 부여하여 박리함으로써, 몰드의 침상 오목부 이외에 부착된 약제를 포함하는 층을 모두 제거했다.
(약제 함유량의 측정)
몰드와 저점착력의 테이프, 각각을 5mL의 덮개가 딸린 용기 내에서 1mL의 물에 침지시키고, 용기의 덮개를 열어 가압 탈포기 내에서 0.5MPa, 10분간 가압한 후, 밀폐하여 30분간 초음파 세정을 실시했다. 몰드와 저점착력의 테이프에 색소 잔사가 없는 것을 확인한 후, 각각의 용액을, 흡광 마이크로플레이트 리더(TECAN사 선라이즈 시리즈)로 파장 620nm의 흡광도를 측정하고, 몰드의 침상 오목부 내와 침상 오목부 이외의 약제를 포함하는 층의 함유량을 산출하여, 충전량을 측정했다.
약제를 포함하는 액의 충전에 있어서, 노즐의 형상을 변경하고, 다양한 노즐에 대하여 충전 실험을 행하여, 각각 충전량을 측정했다. 1몰드당 충전량은 10열×10행(100개)의 합계의 충전량이다. 1종류의 노즐에 대하여, 충전 실험을 5회 행하고, 1몰드당 평균의 충전량 및 충전량의 편차를 표준 편차로 평가했다.
≪실험 1≫
사용하는 노즐의 형상으로서, 2차측 립 형상을 변경한 도 13에 나타내는 노즐(A), 도 14에 나타내는 노즐(B), 도 16에 나타내는 노즐(C)을 준비하고, 약제를 포함하는 액의 충전을 행했다. 표 1에 나타내는 바와 같이, 노즐(A)의 립 랜드부의 길이는 200~600μm로 변화시켰다. 또, 각도는 도 13에 나타내는 α1이며, 노즐의 개구부의 2차측 블록의 벽면과, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선이 이루는 각이다.
노즐(B)의 립 랜드부의 길이를 1000μm로 하고, 각도를 변경함으로써, 립 랜드부와 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리를 변경했다. 각도는, 도 14에 나타내는 α2이며, 노즐의 2차측 립 랜드부와, 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선이 이루는 각이다. 노즐(C)은 립 랜드부의 길이를 변경함으로써, 립 랜드부와 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리를 변경했다. 몰드의 침상 오목부의 직경은 800μm이므로, 립 랜드부의 길이가 800μm를 넘는 노즐은, 립 랜드부와 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리가 0μm가 된다.
또한, 노즐의 1차측 립 랜드부와 몰드의 표면과의 거리는, 모두 500μm로 행하고, 노즐의 재질은 1차측 립 랜드부, 2차측 립 랜드부 모두 SUS316을 이용했다.
결과를 표 1에 나타낸다.
[표 1]
Figure pat00001
노즐의 2차측 블록과 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리가, 220μm 이하가 되는 곳에서, 충전량을 급격하게 증가시킬 수 있었다. 또, 노즐(C)에 있어서도, 2차측 블록과 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리가 200μm 이하가 되는 곳에서, 액의 충전량을 급격하게 증가시킬 수 있었다. 또, 표 중에는 나타나 있지 않지만, 노즐(C)에 있어서, 립 랜드부의 길이를 2000, 5000, 8000μm로 변경하여 충전을 행했다. 8000μm에서는, 몰드가 어긋나는 등의 폐해가 발생했다. 액을 충전할 때의 핸들링성을 고려하면, 5000μm 이하로 하는 것이 바람직하다.
≪실험 2≫
실험 1에 있어서의 실시예 2를 기준으로, 노즐의 1차측 립 랜드부와 몰드의 거리를 변경하고, 액의 충전량, 2차측으로부터의 액 누출의 평가를 행했다. 노즐의 종류, 노즐의 형상은, 실시예 2와 동일한 노즐을 이용하여, 노즐(A)의 형상의 노즐을 이용하고, 립 랜드부의 길이는 600μm, 각도 α1은 45°, 노즐의 2차측 블록과 침상 오목부의 1차측 입구와의 거리는 141μm이다. 결과를 표 2에 나타낸다. 또, 2차측으로부터의 액 누출은 이하의 기준으로 평가했다.
A…액 누출 없음
B…2차측으로부터의 액 누출 있음
[표 2]
Figure pat00002
표 2에 나타내는 바와 같이, 1차측 블록과 몰드의 거리를 500μm 이하로 함으로써, 충전량을 증가시킬 수 있었다. 1차측 블록과 몰드의 거리를 짧게 함으로써, 서서히 충전량을 증가시킬 수 있었다. 또, 50μm 이하에서는, 2차측으로부터 액이 누출되어, 몰드 표면을 오염시키는 결과가 되었다.
따라서, 1차측 블록과 몰드의 거리는 100μm 이상 500μm 이하로 하는 것이 바람직하다고 생각된다.
≪실험 3≫
실험 1의 실시예 2를 기준으로, 노즐의 1차측 립 랜드부, 및 2차측 립 랜드부의 재료를 변경하여 충전을 행했다. 또, 실시예 10에 있어서는, 노즐의 개구부의 1차측에 노치부를 마련한 노즐을 이용하여 충전을 행했다. 결과를 표 3에 나타낸다.
[표 3]
Figure pat00003
표 3에 나타내는 바와 같이, 노즐의 1차측 립 랜드부, 및 2차측 립 랜드부의 재료를 테프론으로 한 실시예 11은, 노즐에 대한 충전량을 증가시킬 수 있었다. 1차측 립 랜드부만 테프론으로 하고, 2차측 블록을 SUS316으로 한 실시예 12에서는, 충전량을 증가시킬 수 있으며, 또 충전량의 편차도 억제할 수 있었다. 이것은, 1차측 립 랜드부에 몰드 재료보다 소수성의 테프론을 이용하는 것, 및 2차측 립 랜드부에 1차측 립 랜드부보다 친수성의 SUS316을 이용함으로써, 노즐로부터 토출된 용해액이 1차측으로부터 빠져 나가기 어렵게 함으로써, 충전량을 증가시킬 수 있다고 생각된다.
또, 1차측 립 랜드부, 및 2차측 립 랜드부의 재료를 테프론으로 한 경우에 있어서, 개구부의 1차측 블록에 노치부를 마련한 실시예 13에서는, 용해액의 토출을 안정적으로 행할 수 있으므로, 액의 충전량을 증가시킬 수 있고, 또 편차도 저감시킬 수 있었다.
≪실험 4≫
실험 1~3에 있어서는, 도 18, 33에 나타내는 바와 같이, 침상 오목부들이 연속하고 있는 몰드를 이용하여 행했지만, 실험 4에 있어서는, 도 8에 나타내는 바와 같이, 침상 오목부들의 사이에 평탄 부분을 갖고, 평탄 부분의 길이가 50μm인 몰드를 이용하여 행했다. 즉, 도 33에 있어서, 피치(P)가 850μm인 몰드를 이용했다. 노즐은 실시예 2의 형상의 노즐을 이용했다. 충전량은, 실시예 2에서는, 5회의 평균값이 4.63mg이지만, 평탄부를 갖는 몰드로 함으로써, 5.15mg이 되어, 충전량이 증가하는 것을 확인할 수 있었다.
1 폴리머 시트
2 경피 흡수 시트
4 침상 볼록부
5 사각뿔대부
6 니들부
10 미소 침
10A 능선
10B 미소 침 선단
10C 사각뿔면
11 원판
12 형상부
12A 원뿔대
12B 원뿔
13, 113 몰드
14 평탄부
15 침상 오목부
15A 입구부
15B 선단 오목부
15C 1차측 입구
15D 2차측 입구
20 기대
22 약제를 포함하는 액
24 폴리머 용해액
26 약제를 포함하는 층
28 폴리머층
29 지지체
30 탱크
32 배관
34, 134, 234, 334, 434 노즐
34A, 134A, 234A, 334A, 434A 1차측 립 랜드부
34B, 134B, 234B, 334B, 434B 2차측 립 랜드부
34C, 134C, 234C, 334C, 434C 개구부
34D, 134D, 334D, 434D 벽면
36 액 공급 장치
40 기재
105 원뿔대부
434E 노치부

Claims (13)

  1. 침상 오목부를 갖고, 표면의 평탄부와 상기 침상 오목부의 입구부가 이루는 각에서 몰드 내부의 각이 120° 이상 160° 이하인 몰드, 및 노즐 선단부에 형성된 슬릿 형상의 개구부와, 립 랜드부를 갖는 액 공급 장치를 준비하는 장치 준비 공정과,
    상기 액 공급 장치로부터 액을 상기 몰드에 공급하며, 상기 액 공급 장치의 진행 방향을 1차측, 진행 방향과 반대측을 2차측으로 했을 때, 적어도 2차측의 상기 립 랜드부의 후단을 상기 몰드에 접촉시키면서, 상기 액 공급 장치를 이동시켜, 상기 침상 오목부에 상기 액을 충전하는 충전 공정과,
    폴리머 용해액을 이용하여 침부 및 시트부를 형성하는 시트부 형성 공정을 갖고,
    상기 충전 공정에 있어서, 상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부의 후단이, 상기 침상 오목부의 2차측 입구와 일치했을 때에, 상기 침상 오목부의 1차측 입구로부터, 상기 액 공급 장치의 2차측 립 랜드부, 또는 상기 개구부의 2차측 블록의 벽면과의 거리에서, 가장 짧은 길이가 220μm 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부가, 상기 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 평행인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부가, 상기 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 경사져 있는 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부가, 상기 침상 오목부의 1차측 입구와 2차측 입구를 연결한 직선에 대하여 1차측이 개방되는 방향으로 경사져 있는 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  5. 청구항 2에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부와 상기 몰드의, 상기 액 공급 장치의 진행 방향에 대한 접촉 거리가 5000μm 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  6. 청구항 2에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부와 상기 몰드의, 상기 액 공급 장치의 진행 방향에 대한 접촉 거리가, 상기 침상 오목부의 개구부의, 상기 액 공급 장치의 이동 방향에 대하여 가장 긴 거리 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 1차측의 상기 립 랜드부가, 상기 몰드에 대하여 비접촉인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  8. 청구항 7에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 1차측의 상기 립 랜드부와, 상기 몰드의 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이가 500μm 이하인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  9. 청구항 7에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 1차측의 상기 립 랜드부와, 상기 몰드의 표면과의 거리 중 가장 짧은 길이가 100μm 이상인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  10. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 1차측의 상기 립 랜드부의 표면이, 상기 몰드의 표면보다 소수성의 재료인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  11. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 2차측의 상기 립 랜드부의 표면이, 1차측의 상기 립 랜드부의 표면보다 친수성의 재료인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  12. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액 공급 장치의 상기 개구부는, 1차측에 상기 개구부를 넓히는 노치부를 갖는 경피 흡수 시트의 제조 방법.
  13. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 몰드의 상기 침상 오목부들의 사이에 평탄부를 갖고, 상기 침상 오목부들의 최단 거리가 0.1mm 이상인 경피 흡수 시트의 제조 방법.
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