JP6647169B2 - 経皮吸収シートの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、経皮吸収シートの製造方法に係り、特に、針状凹部が形成されたモールドを用いて形状転写により経皮吸収シートを製造する方法に関する。

生体表面、即ち皮膚や粘膜などから、薬品などを投与する方法として、薬剤を含有する高アスペクト比の針状凸部（以下、「微小針」、または、「マイクロニードル」ともいう）が形成された経皮吸収シートを用い、針状凸部を皮膚内に挿入することにより、薬品を注入する方法が行われている。

針状凹版による形状転写を用いたマイクロニードル形成においては、ポリマー溶解液を何らかの方法で、針状凹版上に塗布することが必要である。例えば、下記の特許文献１には、スタンパ―の凹部に原料を注入するマイクロニードルシートの製造方法が記載されている。特許文献２には、モールドの針状凹部に、ノズルとモールド表面を接触させた状態で、溶解液を充填し、ノズルとモールドを接触させた状態で相対移動させることで、針状凹部に溶解液を充填する工程を備える経皮吸収シートの製造方法が記載されている。

特開２０１１−７８６１７号公報 国際公開第２０１４／０７７２４２号

特許文献１に記載されている製造方法では、スタンパ―上に塗布された余剰の薬液をスキージでかきとっているため、一次側（スキージが進んでいく側）は、いわゆる自由表面で開放されており、液体に圧力がかからず、アスペクト比の高い針状凹部、あるいは、撥水性モールドには充分に充填できていなかった。

また、特許文献２には、一次側と二次側のリップ部の高さがそろった液供給部をモールドに押し付けて、液を吐出しており、一次側リップ部と二次側リップ部の高さがそろっているため、液体が二次側に噴出し、針状凹部以外の部分に液体がもれてしまい、効率的な操業を行うことができていなかった。

本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、針状凹部に効率良く液体を充填することができる経皮吸収シートの製造方法を提供することを目的とする。

本発明は上記目的を達成するために、針状凹部を有し、表面の平坦部と針状凹部の入口部の斜面とのなす角でモールド内部の角が１２０°以上１６０°以下であるモールド、および、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部と、リップランド部と、を有する液供給装置を準備する装置準備工程と、液供給装置から液をモールドに供給し、液供給装置の進行方向を一次側、進行方向と反対側を二次側とした際、少なくとも二次側のリップランド部の後端をモールドに接触させながら、液供給装置を移動させ、針状凹部に液を充填する充填工程と、ポリマー溶解液を用いて針部およびシート部を形成するシート部形成工程と、を有し、充填工程において、液供給装置の二次側のリップランド部の後端が、針状凹部の二次側入口と一致した時に、針状凹部の一次側入口から、液供給装置の二次側のリップランド部、または、開口部の二次側ブロックの壁面との距離で、最も短い長さが２２０μｍ以下である経皮吸収シートの製造方法を提供する。

本発明によれば、針状凹部への液を充填する充填工程において、液供給装置の二次側のリップランド部の少なくとも後端をモールドに接触させながら移動させることで、液を二次側のリップランド部の後端で掻き取りながら針状凹部に液を充填することができる。この時、液供給装置の二次側のリップランド部の後端と針状凹部の二次側入口と一致した時に、針状凹部の一次側入口から液供給装置の二次側のリップランド部、または、開口部の二次側ブロックの壁面との距離の最も短い長さを２２０μｍ以下とすることで、針状凹部内に充填された液が、一次側から逃げ出すことを防止することができる。したがって、針状凹部内の液の充填量を増加させることができる。

また、モールドの表面の平坦部と針状凹部の入口部の斜面とのなす角が１２０°以上である針状凹部は、液を充填しやすいが、はじいて出てもいきやすい。本発明によれば、このような形状の針状凹部を有するモールドに対して、液の充填量を増加させることができる。また、角度を１６０°以下とすることで、液供給装置によるモールドの押し潰しなどよる針状凹部の体積の減少を抑えることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部が、針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、平行であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の二次側のリップランド部を、針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して平行としているので、針状凹部内の液を二次側のリップランド部の全面で抑えることができる。したがって、針状凹部内に充填した液が、逃げることを防止することができ、針状凹部内の充填量を増加させることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部が、針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、傾斜していることが好ましい。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部が、針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、一次側が開放する方向に傾斜していることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の二次側のリップランド部を針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して傾斜させているので、二次側のリップランド部の一部でモールドと接触することになる。したがって、リップランド部によるモールドの変形を抑え、形状を安定させることができるので、充填量のバラつきを低くすることができる。また、１次側を開放させる方向へ傾斜させることで、モールド表面への液残りを少なくすることができるため、１次側を開放させる方向へ傾斜させることが好ましい。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部とモールドとの、液供給装置の進行方向に対する接触距離が５０００μｍ以下であることが好ましい。

この態様によれば、二次側のリップランド部と、モールドと、の接触距離を５０００μｍ以下としているので、液供給装置の移動にともなって、モールドがまくれあがることを防止することができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部とモールドとの、液供給装置の進行方向に対する接触距離が、針状凹部の開口部の、液供給装置の移動方向に対して、最も長い距離以下であることが好ましい。

この態様によれば、液を供給する際に、二次側のリップランド部により針状凹部が潰れ、針状凹部の形状が変形することを防止することができる。したがって、針状凹部への充填後の液量が目減りすることを防止することができ、液の充填量を増加させることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の一次側のリップランド部が、モールドに対して、非接触であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の一次側のリップランド部をモールドに対して、非接触としているので、モールドへのダメージを低減することができる。また、針状凹部内が加圧状態になることを防止し、余剰の液は一次側から逃がすことができる。したがって、余剰の液が一次側以外の部分から液が漏れることを防止することができる。一次側から逃げた液は、液供給装置の移動方向において、次の針状凹部に充填することができる。本発明においては、針状凹部内に液が充分に充填されていない場合は、一次側から液を逃がさないようにし、針状凹部内に液が充填されている場合は、一次側から液を逃がすようにすることが好ましい。

本発明の別の態様においては、液供給装置の一次側のリップランド部と、モールドの表面と、の距離の最も短い長さが、５００μｍ以下であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の一次側のリップランド部とモールドの表面との距離の最も短い長さを５００μｍ以下とすることで、針状凹部に液が充填されていない状態で、液が一次側から逃げることを防止することができる。したがって、針状凹部内の液の充填量を増加させることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の一次側のリップランド部と、モールドの表面と、の距離の最も短い長さが、１００μｍ以上であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の一次側のリップランド部とモールド表面との距離の最も短い長さを１００μｍ以上とすることで、針状凹部内に圧力がかかることを防止することができる。したがって、液が一次側以外の部分から漏れることを防止することができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の一次側のリップランド部の表面が、モールドの表面より疎水性の材料であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の一次側のリップランド部の表面を、モールドの表面より疎水性の材料とすることで、液が一次側から逃げることを防止し、針状凹部内に留まらせることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の二次側のリップランド部の表面が、一次側のリップランド部の表面より親水性の材料であることが好ましい。

この態様によれば、液供給装置の二次側のリップランド部の表面を、一次側のリップランド部の表面より親水性の材料とすることで、スリット状の開口部から吐出した液を、液供給装置の二次側に留めておくことができるので、一次側から逃げることを防止し、針状凹部内の充填量を増加させることができる。

本発明の別の態様においては、液供給装置の開口部は、一次側に、開口部を広げる切り欠き部を有することが好ましい。

この態様によれば、開口部の一次側に、切り欠き部を設けることで、開口部の幅方向から均一に液を吐出することができる。特に、一次側のリップランド部の表面に疎水性の材料を用いた場合、疎水性の領域の中で、液が出やすい部分からモールドに供給される懸念がある。この場合、ノズルの幅方向でモールドへの供給量にバラつきが生じ、針状凹部への充填量にもバラつきが生じる可能性がある。切欠き部を設けることで、幅方向の液の供給を均一にすることができる。

本発明の別の態様においては、モールドの針状凹部同士の間に平坦部を有し、針状凹部同士の最短距離が０．１ｍｍ以上であることが好ましい。

この態様によれば、針状凹部同士の間に平坦部を設けることで、この平坦部と液供給装置の二次側のリップランド部とで、液を擦りきることができるので、針状凹部への液の充填量を増加させることができる。

本発明の経皮吸収シートの製造方法によれば、針状凹部の一次側入口と液供給装置の二次側のリップランド部または開口部の壁面とで形成される開口部の長さを規定することで、針状凹部内に充填された液が、一次側から逃げ出すことを防止することができるので、針状凹部内の液の充填量を増加させることができる。

経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の斜視図である。 経皮吸収シートの円錐状の微小針（針状凸部）の断面図である。 モールドの製造方法の工程図である。 モールドの製造方法の工程図である。 モールドの製造方法の工程図である。 モールドの針状凹部の形状を示す断面図である。 充填工程を示す概略図である。 充填工程を示す概略図である。 充填工程を示す概略図である。 ノズルの先端部を示す斜視図である。 ノズルの先端およびモールドの形状を示す断面図である。 他のノズルの先端およびモールドの形状を示す断面図である。 さらに他のノズルの先端およびモールドの形状を示す断面図である。 さらに他のノズルの先端およびモールドの形状を示す断面図である。 さらに他のノズルの先端およびモールドの形状を示す断面図である。 モールドの他の形状を示す断面図である。 シート部形成工程を示す説明図である。 シート部形成工程を示す説明図である。 シート部形成工程を示す説明図である。 別のシート部形成工程を示す説明図である。 別のシート部形成工程を示す説明図である。 別のシート部形成工程を示す説明図である。 別のシート部形成工程を示す説明図である。 さらに別のシート部形成工程を示す説明図である。 さらに別のシート部形成工程を示す説明図である。 さらに別のシート部形成工程を示す説明図である。 さらに別のシート部形成工程を示す説明図である。 剥離工程を示す説明図である。 別の剥離工程を示す説明図である。 経皮吸収シートの断面図である。 原版の平面図および側面図である。

以下、添付図面に従って、本発明に係る経皮吸収シートの製造方法について説明する。なお、本明細書において、「〜」とは、その前後に記載される数値を下限値および上限値として含む意味で使用される。

（経皮吸収シート）
本実施の形態で製造される経皮吸収シートの針状凸部（微小針、マイクロニードルとも称する）について説明する。図１は、経皮吸収シートの角錐状の微小針（針状凸部）の斜視図であり、図２は、断面図である。本実施の形態では、四角錐状の針状凸部の例で説明するが、この形状に限定されない。

図１、２に示すように、経皮吸収シートに形成される微小針（針状凸部）１０は、四角錐台部５と四角錐台部５の上のニードル部６とで構成される。ニードル部６の形状は、微小針１０を皮膚表面に数１００μｍの深さで刺すために、（１）先端が充分に尖っていて、皮膚内に入る針の径も充分に細い（長さ／径のアスペクト比が高い）こと、（２）充分な強度がある（針が折れ曲がったりしない）ことが必要である。

そのため、（１）の要件を満たすためには、細くて尖った形状が必要であるが、これは（２）に相反し、細すぎると先端や根元で折れ曲がってしまい、太すぎると刺さらないため、図１に示すように、微小針１０のニードル部６の稜線１０Ａは、微小針内側に湾曲した形状とすることが好ましい。このような形状とすることにより、先端を充分に尖らせる一方で、根元を広げることにより、折れにくくすることができる。また、四角錐状の微小針の稜線１０Ａ、１０Ａが該稜線同士の間の四角錐面１０Ｃよりも張り出していることが好ましい。

微小針１０の形状は底面の一辺Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であり、高さが０．３μｍ以上３０００μｍ以下であることが好ましい。より好ましくは、一辺Ｘが１０μｍ以上４００μｍ以下の範囲であり、高さＹが３０μｍ以上１２００μｍ以下である。

そして、稜線１０Ａの湾曲の最大深さＺは、ニードル部６の稜線の始点と終点を結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。また、微小針１０の鋭利性を示す微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒが２０μｍ以下であることが好ましく、より好ましくは１５μｍ以下である。

なお、図１、２は、四角錐状の微小針１０について示しているが、図３、４に示す円錐状とすることができる。円錐状の微小針１０は、円錐台部１０５と円錐台部１０５の上のニードル部６とで構成される。また、他の三角錐などの角錐状の微小針とすることもできる。円錐状、および、他の角錐状の微小針も同様の大きさであることが好ましい。なお、円錐状の場合においては、底面の直径Ｘが０．１μｍ以上１０００μｍ以下の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０μｍ以上５００μｍ以下の範囲である。また、円錐面の湾曲の最大深さＺは、ニードル部６の円錐面の母線の始点と終点とを結ぶ線分の長さをＬとしたとき、０．０４×Ｌ以上０．２×Ｌ以下であることが好ましい。

上記のように、経皮吸収シートは微小針が２次元配列で配列された凸部アレイであり、皮膚表面に刺さりやすくするため、微小針先端１０Ｂをシャープにして充分に尖らせることが重要である。微小針先端１０Ｂの曲率半径Ｒを２０μｍ以下とすることが好ましい。曲率半径Ｒが２０μｍ以下の先端を有する微小針１０を形成するためには、モールド（型）に形成される凸部アレイの反転型である針状凹部の先端（底）までポリマー樹脂の溶液を注入して精密に転写できるかが重要なポイントになってくる。

また、経皮吸収シートは、薬剤を混入させる必要があるが、薬剤は高価なものが多いことから、コスト面で微小針の部分に集中させて薬剤を含有させること、精度良く充填させることが重要になる。

［経皮吸収シートの製造方法］
次に、本発明の実施の形態の経皮吸収シートの製造方法を説明する。

（モールド）
図５から７は、モールド（型）を作製する工程図である。

図５に示すように、経皮吸収シートを製造するためのモールドを作製するための原版を先ず作製する。この原版１１の作製方法は２種類あり、１番目の方法は、Ｓｉ基板上にフォトレジストを塗布した後、露光、現像を行う。そして、ＲＩＥ（Reactive Ion Etching：リアクティブイオンエッチング）等によるエッチングを行うことにより、原版１１の表面に円錐の形状部（針状凸部）１２のアレイを作製する。尚、原版１１の表面に円錐の形状部を形成するようにＲＩＥ等のエッチングを行う際には、Ｓｉ基板を回転させながら斜め方向からのエッチングを行うことにより、円錐の形状を形成することが可能である。

２番目の方法は、Ｎｉ等の金属基板に、ダイヤモンドバイト等の切削工具を用いた加工により、原版１１の表面に四角錘などの形状部１２のアレイを形成する方法がある。

次に、モールドの作製を行う。具体的には、図６に示すように、原版１１よりモールド１３を作製する。原版１１は、先端が鋭角な円錐形又は角錐形（例えば四角錐）の形状を有しているため、モールド１３に形状が正確に転写され剥離することができ、しかも安価に製造することが可能な以下の方法が考えられる。

１番目の方法は、原版１１にＰＤＭＳ（polydimethylsiloxane：ポリジメチルシロキサン、例えば、ダウコーニング社製のシルガード１８４）に硬化剤を添加したシリコーン樹脂を流し込み、１００℃で加熱処理し硬化した後に、原版１１より剥離する方法である。

２番目の方法は、紫外線を照射することにより硬化するＵＶ硬化樹脂を原版１１に流し込み、窒素雰囲気中で紫外線を照射した後に、原版１１より剥離する方法である。３番目の方法は、ポリスチレンやＰＭＭＡ（polymethyl methacrylate：ポリメチルメタクリレート）等のプラスチック樹脂を有機溶剤に溶解させたものを剥離剤の塗布された原版１１に流し込み、乾燥させることにより有機溶剤を揮発させて硬化させた後に、原版１１より剥離する方法である。

これにより、原版１１の円錐形又は角錐形の反転形状である針状凹部１５が２次元配列で配列されたモールド１３が作製される。このようにして作製されたモールド１３を図７に示す。尚、上記のいずれの方法においてもモールド１３は、何度でも容易に作製することが可能である。

図８は、モールドの針状凹部の形状の一例を示す断面図である。針状凹部は、モールドの表面から深さ方向に狭くなるテーパ状の入口部１５Ａと、さらに、深さ方向に先細りの先端凹部１５Ｂと、を備えている。なお、入口部１５Ａと、先端凹部１５Ｂと、の間に、深さ方向に幅が一定の中間凹部、あるいは、入口部１５Ａおよび先端凹部１５Ｂと傾斜が異なる中間凹部を設けてもよい。中間凹部は、１段でもよいし、複数段で形成されていてもよい。

モールド１３の入口部１５Ａは、モールド１３の表面の平坦部と入口部１５Ａとのなす角で、モールド１３内部の角度θが、１２０°以上１６０°以下であることが好ましい。角度θを１２０°以上とすることで、液を針状凹部内に導入しやすくすることができる。また、角度θを１６０°以下とすることで、針状凹部の入口の面積が大きくなることを防止し、一定の面積内で多数の針状凹部を形成することができるので、製造される経皮吸収シートの針状凸部の密度を高くすることができる。また、ノズルによるモールドの押し潰しなどにより、針状凹部の体積が極端に減少するため、充填量が稼がなくなり好ましくない。

モールド１３に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることができる。中でも弾性のある素材であることが好ましく、気体透過性の高い素材であることが更に好ましい。気体透過性の代表である酸素透過性は、１×１０^−１２（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことが好ましく、１×１０^−１０（ｍＬ／ｓ・ｍ・Ｐａ）より大きいことがさらに好ましい。気体透過性を上記範囲とすることにより、モールド１３の針状凹部１５に存在する空気をモールド１３側から追い出すことができる。このような材料として、具体的には、シリコーン樹脂（例えば、シルガード１８４、１３１０ＳＴ）、ＵＶ硬化樹脂、プラスチック樹脂（例えば、ポリスチレン、ＰＭＭＡ（：ポリメチルメタクリレート））を溶融、または溶剤に溶解させたものなどを挙げることができる。これらの中でも、シリコーンゴム系の素材は、繰り返し加圧による転写に耐久性があり、且つ、素材との剥離性が良いため、好適に用いることができる。また、経皮吸収シートなどの医薬品の場合、安全性を維持することができる。金属製の素材としては、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｗ、Ｉｒ、Ｔｒ、Ｆｅ、Ｃｏ、ＭｇＯ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｈｆ、Ｖ、Ｎｂ、Ｔａ、α−酸化アルミニウム，酸化ジルコニウム、ステンレス（スタバックス材）などやその合金を挙げることができる。

モールド１３への液の充填は、ノズル（スリットノズル）を用いて行う。本実施形態においては、ノズルの一次側、および、二次側のリップの形状、材料を変更することで、針状凹部への充填量の増加、充填量のバラつきを低減することができる。ノズルの一次側、および、二次側のリップの形状、材料については、後述する。

（ポリマー溶解液）
本実施形態に使用される経皮吸収シートの材料となるポリマー樹脂の溶解液であるポリマー溶解液について説明する。

ポリマー溶解液に用いられる樹脂ポリマーの素材としては、生体適合性のある樹脂を用いることが好ましい。このような樹脂としては、グルコース、マルトース、プルラン、デキストラン、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルデンプンなどの糖類、ゼラチンなどのタンパク質、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体などの生分解性ポリマーを使用することが好ましい。これらの中でも、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストランを好適に使用することができる。また、ゼラチン系の素材は多くの基材と密着性をもち、ゲル化する材料としても強固なゲル強度を持つため、後述する剥離工程において、基材と密着させることができ、モールドから基材を用いてポリマーシートを剥離することができる。濃度は材料によっても異なるが、溶解液中に樹脂ポリマーが１０〜５０％含まれる濃度とすることが好ましい。また、溶解に用いる溶媒は、温水以外であっても揮発性を有するものであればよく、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アルコールなどを用いることができる。そして、ポリマー樹脂の溶解液中には、用途に応じて体内に供給するための薬剤を共に溶解させることが可能である。

ポリマー溶解液の調製方法としては、水溶性の高分子（ゼラチンなど）を用いる場合は、水溶性紛体を水に溶解し、溶解後に薬品を添加することで製造することができる。水に溶解しにくい場合、加温して溶解してもよい。温度は高分子材料の種類により、適宜選択可能であるが、約６０℃以下の温度で加温することが好ましい。また、熱で溶融する高分子（マルトースなど）を用いる場合は、原料と薬品を熱して溶融することで、製造することができる。加熱温度としては、原料が溶融する温度で行うことが好ましく、具体的には１５０℃である。

ポリマー樹脂の溶解液の粘度は、２０００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０００Ｐａ・ｓ以下である。ポリマー樹脂の溶解液の粘度を適切に調整することにより、モールドの針状凹部に容易に溶解液を注入することができる。また、薬剤を含む液は、１００Ｐａ・ｓ以下であることが好ましく、より好ましくは１０Ｐａ・ｓ以下である。

（薬剤）
薬剤は、薬剤としての機能を有するものであれば限定されない。特に、ペプチド、タンパク質、核酸、多糖類、ワクチン、水溶性低分子化合物に属する医薬化合物、および化粧品成分から選択することが好ましい。薬剤を含む層に含有させる水溶性の高分子物質は、含有させる薬剤と相互作用しないものを用いることが好ましい。たとえば、タンパク質を薬剤として用いる場合、荷電性の高分子物質を混合すると、タンパク質と高分子物質が静電相互作用によって会合体を形成し凝集、沈殿してしまう。従って、薬剤に荷電性の物質を用いる場合にはヒドロキシエチルデンプン、デキストランなどの電荷を持たない水溶性高分子物質を用いることが好ましい。

＜経皮吸収シートの製造＞
上記で製造したモールド１３を用いた経皮吸収シートの製造方法について説明する。図９から１１は、充填工程の一例を示す図である。図９に示すように、まず、２次元配列された針状凹部１５を有するモールド１３が、基台２０の上に配置される。モールド１３には、５×５の２次元配列された、２組の複数の針状凹部が形成されている。薬剤を含む液２２を収容するタンク３０と、タンクに接続される配管３２と、配管３２の先端に接続されたノズル３４とを、有する液供給装置３６が準備される（装置準備工程）。

図１２はノズルの先端部の概略斜視図を示している。図９から図１１に示すノズル３４（液供給装置３６）の進行方向側を一次側、進行方向と反対側を二次側としたとき、図１２に示すように、ノズル３４の先端には、一次側リップランド部３４Ａと二次側リップランド部３４Ｂとスリット状の開口部３４Ｃとを備えている。スリット形状の開口部３４Ｃにより、例えば、１列を構成する複数の針状凹部１５に同時に、薬剤を含む液２２を充填することが可能となる。開口部３４Ｃの大きさ（長さと幅）は、一度に充填すべき針状凹部１５の数に応じて適宜選択される。

開口部３４Ｃの長さを長くすることで、より多くの針状凹部１５に一度に薬剤を含む液２２を充填することができる。これにより生産性を向上させることが可能となる。

次に、図１０に示すように、ノズル３４の開口部３４Ｃが針状凹部１５の上に位置調整される。ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂとモールド１３の表面とは接触している。液供給装置３６から薬剤を含む液２２がモールド１３に供給され、ノズル３４の開口部３４Ｃから薬剤を含む液２２が針状凹部１５に充填される。本実施形態では、１列を構成する複数の針状凹部１５に薬剤を含む液２２が同時に充填される。ただし、これに限定されず、針状凹部１５に一つずつ充填することもできる。

次に、図１１に示すように、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂとモールド１３の表面とを接触させながら、開口部３４Ｃの長さ方向と垂直方向に液供給装置３６とモールド１３を相対的に移動し、ノズル３４を、薬剤を含む液が充填されていない針状凹部１５に移動する。ノズル３４の開口部３４Ｃが針状凹部１５の上に位置調整される。

ノズル３４は、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂとモールド１３の表面とが接触しながら移動するので、モールド１３の表面に残る薬剤を含む液２２を掻き取ることができる。したがって、薬剤を含む液２２が、モールド１３の針状凹部１５以外に残らないようにすることができる。

図１０の薬剤を含む液２２の充填と、図１１のノズル３４の移動と、を繰り返すことで、５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填される（充填工程）。５×５の２次元配列された針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填されると、隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５に液供給装置３６を移動し、図１０の薬剤を含む液２２の充填、および、図１１のノズル３４の移動と、を繰り返す。隣接する５×５の２次元配列された針状凹部１５にも薬剤を含む液２２が充填される。

上述の薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動は、（１）ノズル３４を移動しながら針状凹部１５の上で薬剤を含む液２２を吐出し充填する態様でもよいし、（２）ノズル３４の移動中に針状凹部１５の上でノズル３４を一旦静止して薬剤を含む液２２を充填し、充填後にノズル３４を再度移動させる態様でもよいし、（３）ノズル３４の移動方向に対して、針状凹部１５の手前（二次側）に薬剤を含む液２２を吐出し、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂで薬剤を含む液２２を掻き取ることで、針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填させる態様でもよい。薬剤を含む液２２の充填とノズル３４の移動の間、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂがモールド１３の表面に接触している。

薬剤を含む液２２の針状凹部１５への充填が完了すると、薬剤を含む液２２から構成される薬剤を含む層と薬剤を含まないポリマー溶解液から構成されるポリマー層とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシートを形成するシート部形成工程へと進む。針状凸部は針状凹部の反転形状を有している。

（ノズルの先端の形状）
次に、充填工程で使用されるノズル３４の先端の形状について説明する。図１３から１６は、本発明の経皮吸収シートの製造方法に用いられるノズル３４の先端およびモールド１３の形状を示す断面図である。上述したように、ノズル３４の先端は、一次側リップランド部３４Ａと二次側リップランド部３４Ｂと、スリット形状の開口部３４Ｃとを備えている。ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂは、モールド１３の表面に接触して移動することで、供給した液を二次側リップランド部３４Ｂで掻き取ることができる。

二次側リップランド部３４Ｂを形成する二次側ブロックは、図１３に示すような二次側リップランド部３４Ｂが、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線に対して平行である形状とすることができる。図１３に示す形状においては、二次側リップランド部３４Ｂの全面がモールド１３の表面に接しながら液を充填させる。針状凹部１５の一次側入口１５Ｃ、および、二次側入口１５Ｄとは、モールド１３表面に対して、１６０°以下の角度で傾斜している面、または、湾曲している場合は湾曲している面の始点と終点を結ぶ直線が１６０°以下である面の始点であり、針状凹部の最も一次側、または、二次側にある入口の部分のことをいう。

また、図１４、図１５に示すように、二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂが、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線に対して、傾斜している形状とすることができる。二次側リップランド部１３４Ｂは、図１４に示すノズル１３４のように、二次側リップランド部１３４Ｂと開口部１３４Ｃの壁面１３４Ｄとが異なる面で形成されていてもよく、図１５に示すノズル２３４のように、二次側リップランド部２３４Ｂから連続して、開口部２３４Ｃの壁面を形成してもよい。二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂを傾斜させることで、二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂで液を掻き取る際に、針状凹部１５側に液を押さえながら行うことができるので、液を針状凹部１５に充填しやすくすることができる。

図１３から１５は、開口部３４Ｃ、１３４Ｃ、２３４Ｃが、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線に対して傾斜しているが、図１６に示すノズル３３４のように、開口部３３４Ｃが、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線に対して垂直とすることもできる。図１６においては、二次側リップランド部３３４Ｂは、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線に対して平行としているが、傾斜した形状とすることもできる。

本実施形態においては、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂの後端が、針状凹部１５の二次側入口１５Ｄと一致した時に、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃから、二次側リップランド部３４Ｂとの距離、または、開口部３４Ｃの二次側ブロックの壁面３４Ｄとの距離（以下、単に、「二次側ブロックと一次側入口との距離」ともいう）のいずれかの最も短い長さが２２０μｍ以下である。二次側ブロックと一次側入口との距離の最も短い長さは１５０μｍ以下とすることが好ましい。

針状凹部の一次側の入口から、二次側リップランド部との距離、または、開口部の二次側ブロックの壁面との距離のいずれかの最も短い長さとは、図１３に示すように、開口部３４Ｃが傾斜しており、二次側リップランド部３４Ｂが、針状凹部１５の径より短い場合は、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃから開口部３４Ｃの二次側ブロックの壁面３４Ｄに下した垂線の長さｍ_１となる。

図１４、１５に示すように、二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂが、針状凹部１５の径より長い場合は、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃから二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂに下した垂線の長さｍ_２、ｍ_３が、最も短い距離となる。図１６のように、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄとを結んだ直線に対して、二次側リップランド部３３４Ｂが平行、開口部３３４Ｃが垂直の場合は、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃから、ノズル３３４の二次側リップランド部３３４Ｂと開口部３３４Ｃの壁面３３４Ｄとの頂点までの距離ｍ_４が、最も短い距離となる。なお、開口部３３４Ｃが、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄとを結んだ直線に対して垂直であり、二次側リップランド部３３４Ｂが傾斜、かつ、針状凹部１５の径より短い場合は、図１６と同様に、二次側リップランド部３３４Ｂと開口部３３４Ｃの壁面３３４Ｄとの頂点までの距離が、最も短い距離となる。

また、図１３、１６に示すように、ノズル３４、３３４の二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂの長さが、針状凹部１５の径より長い場合、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂが接することになるため、最も短い長さは０μｍとなり、本発明の範囲に含まれる。ただし、二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂの長さが針状凹部直径よりも長いと孔が潰れてしまって充填後の液量が目減りしてしまうため、孔を潰さないように、針状凹部１５の径より短くすることが好ましい。

このように、ノズル３４の二次側ブロックの形状を針状凹部１５の二次側の入口を閉じた状態において、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃとノズル３４の二次側ブロックとの距離を２２０μｍ以下としているので、針状凹部１５内に充填した液が、逃げ出すことを防止することができる。したがって、針状凹部１５内の液の充填量を増加させることができる。

ノズル３４の二次側ブロックの形状が図１３、１６に示すように、二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂがモールド１３に対して平行である場合、二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂの長さは５ｍｍ以下であることが好ましい。モールド１３に対して平行な二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂの長さ、すなわち、二次側リップランド部３４Ｂ、３３４Ｂとモールド１３との接触距離を５０００μｍ以下とすることで、充填工程において、ノズル３４の移動によりモールド１３がめくれあがることを防止することができ、針状凹部１５内に安定して液を充填することができる。

ノズル３４の一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａは、モールド１３と接触していても、非接触でもよいが、非接触とすることが好ましい。一次側リップランド部３４Ａとモールド１３とを非接触とすることで、モールド１３へのダメージを低減することができる。また、一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａを非接触とすることで、開口部３４Ｃ、３３４Ｃから吐出した液が加圧状態になることを防止することができ、二次側から液が漏れることを防止することができる。

一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａとモールド１３との距離（クリアランス）の上限は、５００μｍ以下とすることが好ましい。一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａとモールド１３との距離の上限を、上記範囲とすることで、開口部３４Ｃ，３３４Ｃから吐出した液が、一次側から漏れることを防止し、針状凹部１５内への液の充填量を増加させることができる。

また、一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａとモールド１３との距離（クリアランス）の下限は、１００μｍ以上とすることが好ましく、１５０μｍ以上とすることがより好ましい。一次側リップランド部３４Ａ、３３４Ａとモールド１３との距離の下限を、上記範囲とすることで、針状凹部１５内が、加圧状態となり、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂ、１３４Ｂ、２３４Ｂ、３３４Ｂが通過した後、針状凹部１５の二次側から液が漏れることを防止することができる。

なお、一次側リップランド部とモールドとの距離は、針状凹部１５の一次側入口１５Ｃと二次側入口１５Ｄを結んだ直線の垂線で、ノズルの一次側リップランド部との距離が最も短くなる長さをいう。

ノズル３４に用いる材料としては、弾性のある素材、金属製の素材を用いることが出来る。例えば、テフロン（登録商標）、ステンレス鋼、チタン等が挙げられる。

また、ノズル３４の一次側ブロックと、二次側ブロックとで、異なる材料としてもよい。一次側リップランド部３４Ａの表面は、モールド１３よりも疎水性の材料で形成することが好ましい。例えば、モールド１３がシリコーン樹脂で形成されている場合、一次側リップランド部３４Ａの少なくとも表面をテフロンにより形成することができる。モールド１３より、一次側リップランド部３４Ａの表面を疎水性とすることで、モールド１３の針状凹部１５内に充填した液が一次側から逃げることを防止することができ、針状凹部１５への充填量を増加させることができる。

二次側リップランド部３４Ｂの表面は、一次側リップランド部３４Ａの表面よりも親水性の材料で形成することが好ましい。例えば、一次側リップランド部３４Ａがテフロンで形成されている場合、ＳＵＳ３１６（ステンレス鋼）により形成することができる。一次側リップランド部３４Ａより、二次側リップランド部３４Ｂの表面を親水性とすることにより、二次側リップランド部３４Ｂに液を留まらせ易くすることができ、一次側リップランド部３４Ａから液が逃げることを防止し、針状凹部１５への充填量を増加させることができる。

また、図１７に示すノズル４３４のように、開口部３４Ｃの一次側リップランド部３４Ａは、切り欠き部４３４Ｅを有することが好ましい。特に、一次側リップランド部３４Ａの表面を疎水性の材料で形成した場合、この疎水性の材料の影響により、液の吐出が幅方向で異なる分布となることが懸念される。吐出分布が異なると、複数並んだ幅方向の針状凹部１５に充填される液の量が異なってくる。切り欠き部４３４Ｅを設けることで、ノズル４３４の開口部３４Ｃから吐出された液を、幅方向に均一に吐出することができる。

また、ノズル３４は、図１３から１５に示すように、進行方向に傾斜させることが好ましい。ノズル３４を進行方向に傾斜させることで、二次側ブロックの開口部３４Ｃの壁面３４Ｄ、または、二次側リップランド部１３４Ｂ、２３４Ｂで、液を針状凹部１５側に押さえながら液を充填することができ、モールド１３の表面への液残りを減らすことができる。

図１８は、モールドの他の形状を示す断面図である。図１８に示すモールド１１３は、針状凹部１５同士が連続して形成されている点が、図８に示すモールド１３と異なっている。針状凹部１５を連続して形成することで、製造される経皮吸収シートの単位面積あたりの針状凸部の数を増やすことができる。また、図８に示すように、針状凹部１５同士の間に平坦部１４を設けることで、平坦部１４と二次側リップランド部３４Ｂとで、液をちぎることができ、針状凹部１５に充填された液が、隣接する針状凹部１５に引っ張られ、充填量が減少することを防止することができる。平坦部１４の針状凹部１５同士の最短距離ｎを、０．１ｍｍ以上とすることが好ましく、０．２ｍｍ以上とすることがより好ましい。

［シート部形成工程（ポリマーシートを形成する工程）］
シート部形成工程について、いくつかの態様を説明する。第１の態様を、図１９から２１を参照し、説明する。薬剤を含む液を充填する方法は、上記の図９から１１に示すように、ノズル３４の二次側リップランド部３４Ｂをモールド１３と接触させることで、充填することができる。次いで、図２０に示すように、薬剤を含む液２２の上に、ポリマー溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。

次いで、図２１に示すように、薬剤を含む液２２とポリマー溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６とポリマー層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

次に、第２の態様を図２２から２５を参照し説明する。図２２に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填する。充填方法は、第１の態様と同様の方法で充填することができる。次いで、図２３に示すように、乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６が針状凹部１５内に形成される。次いで、図２４に示すように、薬剤を含む層２６の上にポリマー溶解液２４をディスペンサーにより塗布する。ディスペンサーによる塗布に加えて、バー塗布やスピン塗布、スプレーなどによる塗布などを適用することができる。薬剤を含む層２６は固化されているので、薬剤を含む層２６内の薬剤がポリマー溶解液２４に拡散するのを抑制することができる。

次いで、図２５に示すように、ポリマー溶解液２４を乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６とポリマー層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

次に、第３の態様を図２６から図２９を参照し説明する。図２６に示すように、モールド１３の針状凹部１５に薬剤を含む液２２を充填する。充填方法は、第１の態様、第２の態様と同様の方法で充填することができる。次いで、図２７に示すように、別の支持体２９の上に、ポリマー溶解液２４を塗布する。支持体２９は限定されるものではないが、例えば、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート、ポリプロピレン、アクリル樹脂、トリアセチルセルロースなどを使用することができる。次に、図２８に示すように、針状凹部１５に薬剤を含む液２２が充填されたモールド１３に、支持体２９の上に形成されたポリマー溶解液２４を重ねる。次に、図２９に示すように、薬剤を含む液２２とポリマー溶解液２４とを乾燥固化させることで、薬剤を含む層２６とポリマー層２８とから構成されるポリマーシート１が形成される。

薬剤を含む液２２から構成される薬剤を含む層２６とポリマー溶解液２４から構成されるポリマー層２８とで構成される針状凸部が表面に形成されたポリマーシート１を形成した後、ポリマーシート１をモールド１３から剥離する剥離工程へと進む。

ポリマーシート１をモールド１３から剥離する方法は特に限定されない。剥離の際に、針状凸部が曲がったり折れたりしないことが望まれる。具体的には、図３０に示すように、ポリマーシート１の上に、粘着性の粘着層が形成されているシート状の基材４０を付着させた後、端部から基材４０をめくるように剥離を行うことができる。ただしこの方法では針状凸部が曲がる可能性がある。そのため、図３１に示すように、ポリマーシート１の吸盤（不図示）を設置し、エアーで吸引しながら垂直に引き上げる方法を適用することができる。

図３２はモールド１３から剥離されたポリマーシート１で構成される経皮吸収シート２を示している。経皮吸収シート２は、基材４０と、基材４０の上に形成された薬剤を含む層２６と、実質的にポリマー層２８とで構成される。経皮吸収シート２の針状凸部４は、円錐台部１０５と円錐台部１０５の上のニードル部６とで構成され、ニードル部６は、円錐形状又は角錐形状の針部を有している。ただし、針状凸部４はこの形状に限定されるものではない。

以下に、本発明の実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。なお、以下の実施例に示される材料、使用量、割合、処理内容、処理手順などは、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す具体例により限定的に解釈されるべきものではない。

（モールドの作製）
一辺４０ｍｍの平滑なＮｉ板の表面に、図３３に示すような、底面が８００μｍの直径Ｄ１で、２５０μｍの高さＨ１の円錐台１２Ａ上に、３００μｍの直径Ｄ２で、５００μｍの高さＨ２の円錐１２Ｂが形成された針状構造の形状部１２を、８００μｍのピッチＰにて１０列×１０行の２次元配列に研磨加工することで、原版１１を作製した。

この針状構造の形状部１２を有する原版１１に、各種シリコーンゴム（ダウ・コーニング社製ＳＩＬＡＳＴＩＣ ＭＤＸ４−４２１０）を形成、１２０℃で５時間、熱硬化させ、剥離することで、針状構造の形状部の反転品を作製した。この反転品の、中央部に１０列×１０列の２次元配列された針状凹部が形成された、一辺３０ｍｍの平面部外を切り落としたものをモールドとして用いた。針状凹部の開口部側をモールドの表面とし、針先端側をモールドの裏面とした。作製されたモールドの表面の平坦部と針状凹部の入口部とのなす角で、モールド内部の角の角度は１３５°とした。

（薬剤を含む液の調製）
ヒドロキシエチルスターチ（Fresenius Kabi社製）を水で溶解し、８％の水溶液に調液したものに、ヒト血清アルブミン(和光純薬社製)を２重量％、エバンスブルー色素（和光純薬社製）を０．７質量％添加し、溶解液とした。

（薬剤を含む層の形成）
水平なバキューム台上にモールドを設置し，モールド裏面方向から５０ｋＰａの吸引圧で減圧して、モールドをバキューム台に固定した。図１２に示すような形状のステンレス鋼製のノズルを準備し、このノズルをシリンジに取り付けた。３ｍＬの薬剤を含む液を、シリンジとノズル内部に充填した。モールドの表面に形成された複数の針状凹部で構成される１列目と平行になるように、図９のように調整した、１列目に対して２列目と反対方向に２ｍｍの間隔をおいた位置で、ノズルを１．７６Ｎの荷重でモールドに押し付けた。ノズルを押し付けたまま、１０ｍｍ／ｓｅｃで開口部の長さ方向と垂直方向に移動させながら、ノズルにて、薬剤を含む液を、０．５０μｍＬ／ｓｅｃで１０秒間、開口部から放出した。２次元配列された複数の針状凹部の１０列目に対して９列目と反対方向に２ｍｍ間隔を置いた位置でノズルの移動を停止し、ノズルをモールドから離した。

上述のように薬剤を含む液を充填したモールドを、２次元配列された複数の針状凹部の１ｍｍ外周を切断し、恒温恒湿槽内で３０℃，４０％で３０分間乾燥させて薬剤を含む層を形成した。乾燥後、モールドの表面に低粘着力のテープを付与し、剥離することで、モールドの針状凹部以外に付着した薬剤を含む層を全て除去した。

（薬剤含有量の測定）
モールドと低粘着力のテープ、各々を５ｍＬの蓋つき容器内で１ｍＬの水に浸漬し、容器の蓋をゆるめて加圧脱泡器内で０．５Ｍｐａ、１０分間加圧した後、密閉して３０分間超音波洗浄を実施した。モールドと低粘着力のテープとに色素残りがないことを確認した後、各々の溶液を、吸光マイクロプレートリーダー（TECAN社サンライズシリーズ）にて波長６２０ｎｍの吸光度を測定し、モールドの針状凹部内と針状凹部以外の薬剤を含む層の含有量を算出し、充填量を測定した。

薬剤を含む液の充填において、ノズルの形状を変更し、種々のノズルについて充填実験を行い、それぞれ充填量を測定した。１モールドあたりの充填量は１０列×１０行（１００本）の合計の充填量である。１種類のノズルに対して、充填実験を５回行い、１モールドあたりの平均の充填量および充填量のバラツキを標準偏差で評価した。

≪実験１≫
使用するノズルの形状として、２次側のリップ形状を変えた図１３に示すノズルＡ、図１４に示すノズルＢ、図１６に示すノズルＣを準備し、薬剤を含む液の充填を行った。表１に示すように、ノズルＡのリップランド部の長さは、２００〜６００μｍに変化させた。また、角度は、図１３に示すα_１であり、ノズルの開口部の二次側ブロックの壁面と、針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線と、のなす角である。

ノズルＢのリップランド部の長さを１０００μｍとし、角度を変更することで、リップランド部と針状凹部の一次側入口との距離を変更した。角度は、図１４に示すα_２であり、ノズルの二次側リップランド部と、針状凹部の一次側入口と二次側入口とを結んだ直線と、のなす角である。ノズルＣは、リップランド部の長さを変更することで、リップランド部と針状凹部の一次側入口との距離を変更した。モールドの針状凹部の直径は８００μｍであるので、リップランド部の長さが８００μｍを超えるノズルは、リップランド部と針状凹部の一次側入口との距離が０μｍとなる。

なお、ノズルの一次側リップランド部とモールド表面との距離は、すべて５００μｍで行い、ノズルの材質は、一次側リップランド部、二次側リップランド部ともＳＵＳ３１６を用いた。

結果を表１に示す。

ノズルの二次側ブロックと針状凹部の一次側入口との距離が、２２０μｍ以下となるところで、充填量を急激に増やすことができた。また、ノズルＣにおいても、二次側ブロックと針状凹部の一次側入口との距離が２００μｍ以下となるところで、液の充填量を急激に増やすことができた。また、表中には示さないが、ノズルＣにおいて、リップランド部の長さを２０００、５０００、８０００μｍと変えて、充填を行った。８０００μｍでは、モールドがずれるなどの弊害が生じてしまった。液を充填する際のハンドリング性を考慮すると、５０００μｍ以下とすることが好ましい。

≪実験２≫
実験１における実施例２を基準に、ノズルの一次側リップランド部とモールドの距離を変更して、液の充填量、二次側からの液漏れの評価を行った。ノズルの種類、ノズルの形状は、実施例２と同様のノズルを用い、ノズルＡの形状のノズルを用い、リップランド部の長さは６００μｍ、角度α_１は４５°、ノズルの二次側ブロックと針状凹部の一次側入口との距離は１４１μｍである。結果を表２に示す。また、二次側への液漏れは、以下の基準で評価した。

Ａ・・・液漏れなし
Ｂ・・・二次側からの液漏れあり

表２に示すように、一次側ブロックとモールドとの距離が５００μｍ以下とすることで、充填量を増やすことができた。一次側ブロックとモールドとの距離を短くすることで、徐々に充填量を増やすことができた。また、５０μｍ以下では、２次側から液が漏れてしまい、モールド表面を汚す結果となった。

したがって、一次ブロックとモールドとの距離は１００μｍ以上５００μｍ以下とすることが好ましいと考えられる。

≪実験３≫
実験１の実施例２を基準に、ノズルの一次側リップランド部、および、二次側リップランド部の材料を変更して、充填を行った。また、実施例１０においては、ノズルの開口部の一次側に切り欠き部を設けたノズルを用いて充填を行った。結果を表３に示す。

表３に示すように、ノズルの一次側リップランド部、および、二次側リップランド部の材料をテフロンとした実施例１１は、ノズルへの充填量を増やすことができた。一次側リップランド部のみテフロンとし、二次側のブロックをＳＵＳ３１６とした実施例１２では、充填量を増加させることができ、また、充填量のバラツキも抑えることができた。これは、一次側リップランド部をモールド材料より疎水性のテフロンを用いること、および、二次側リップランド部を一次側リップランド部より親水性のＳＵＳ３１６を用いることで、ノズルから吐出した溶解液を一次側から逃げにくくすることで、充填量を増やすことができると考えられる。

また、一次側リップランド部、および、二次側リップランド部の材料をテフロンとした場合において、開口部の一次側ブロックに切り欠き部を設けた実施例１３では、溶解液の吐出を安定して行うことができるので、液の充填量を増加させることができ、また、バラつきも低減することができた。

≪実験４≫
実験１〜３においては、図１８、３３に示すように、針状凹部同士が連続しているモールドを用いて行ったが、実験４においては、図８に示すように、針状凹部同士間に平坦部分を有し、平坦部分の長さが５０μｍであるモールドを用いて行った。すなわち、図３３において、ピッチＰが８５０μｍのモールドを用いた。ノズルは、実施例２の形状のノズルを用いた。充填量は、実施例２では、５回の平均値が４．６３ｍｇであるが、平坦部を有するモールドとすることで、５．１５ｍｇとなり、充填量が増加することを確認できた。

１ ポリマーシート
２ 経皮吸収シート
４ 針状凸部
５ 四角錐台部
６ ニードル部
１０ 微小針
１０Ａ 稜線
１０Ｂ 微小針先端
１０Ｃ 四角錐面
１１ 原版
１２ 形状部
１２Ａ 円錐台
１２Ｂ 円錐
１３、１１３ モールド
１４ 平坦部
１５ 針状凹部
１５Ａ 入口部
１５Ｂ 先端凹部
１５Ｃ 一次側入口
１５Ｄ 二次側入口
２０ 基台
２２ 薬剤を含む液
２４ ポリマー溶解液
２６ 薬剤を含む層
２８ ポリマー層
２９ 支持体
３０ タンク
３２ 配管
３４、１３４、２３４、３３４、４３４ ノズル
３４Ａ、１３４Ａ、２３４Ａ、３３４Ａ、４３４Ａ 一次側リップランド部
３４Ｂ、１３４Ｂ、２３４Ｂ、３３４Ｂ、４３４Ｂ 二次側リップランド部
３４Ｃ、１３４Ｃ、２３４Ｃ、３３４Ｃ、４３４Ｃ 開口部
３４Ｄ、１３４Ｄ、３３４Ｄ、４３４Ｄ 壁面
３６ 液供給装置
４０ 基材
１０５ 円錐台部
４３４Ｅ 切り欠き部

Claims (12)

1. 針状凹部を有し、表面の平坦部と前記針状凹部の入口部とのなす角でモールド内部の角が１２０°以上１６０°以下であるモールド、および、ノズル先端部に形成されたスリット状の開口部と、リップランド部と、を有する液供給装置とを準備する装置準備工程と、
   前記液供給装置から薬剤を含む液を前記モールドに供給し、前記液供給装置の進行方向を一次側、進行方向と反対側を二次側とした際、少なくとも二次側の前記リップランド部の後端を前記モールドに接触させながら、前記液供給装置を移動させ、前記針状凹部に前記薬剤を含む液を充填する充填工程と、
   ポリマー溶解液を用いて針部およびシート部を形成するシート部形成工程と、を有し、
   前記充填工程において、前記液供給装置の二次側の前記リップランド部の後端が、前記針状凹部の二次側入口と一致した時に、前記針状凹部の一次側入口から、前記液供給装置の二次側のリップランド部、または、前記開口部の二次側ブロックの壁面との距離で、最も短い長さが２２０μｍ以下であり、
   前記液供給装置の一次側の前記リップランド部が、前記モールドに対して、非接触である経皮吸収シートの製造方法。
2. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部が、前記針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、平行である請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
3. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部が、前記針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、傾斜している請求項１に記載の経皮吸収シートの製造方法。
4. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部が、前記針状凹部の一次側入口と二次側入口を結んだ直線に対して、一次側が開放する方向に傾斜している請求項３に記載の経皮吸収シートの製造方法。
5. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部と前記モールドとの、前記液供給装置の進行方向に対する接触距離が５０００μｍ以下である請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
6. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部と前記モールドとの、前記液供給装置の進行方向に対する接触距離が、前記針状凹部の開口部の、前記液供給装置の移動方向に対して、最も長い距離以下である請求項２に記載の経皮吸収シートの製造方法。
7. 前記液供給装置の一次側の前記リップランド部と、前記モールドの表面と、の距離の最も短い長さが、５００μｍ以下である請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
8. 前記液供給装置の一次側の前記リップランド部と、前記モールドの表面と、の距離の最も短い長さが、１００μｍ以上である請求項１から６のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
9. 前記液供給装置の一次側の前記リップランド部の表面が、前記モールドの表面より疎水性の材料である請求項１から８のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
10. 前記液供給装置の二次側の前記リップランド部の表面が、一次側の前記リップランド部の表面より親水性の材料である請求項１から９のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
11. 前記液供給装置の前記開口部は、一次側に、前記開口部を広げる切り欠き部を有する請求項１から１０のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。
12. 前記モールドの前記針状凹部同士の間に平坦部を有し、前記針状凹部同士の最短距離が０．１ｍｍ以上である請求項１から１１のいずれか１項に記載の経皮吸収シートの製造方法。

Images