JP5227558B2 - 針状体 - Google Patents

Description

本発明は、微細な針状体に関する。また、前記針状体を製造するのに適した、針状体の製造方法に関する。

近年、生理活性物質を生体内に投与する方法として、微細な針状体を用いて経皮投与する方法が注目を集めている。微細な針状体を用いてバリア性の高い角質層を穿孔して生理活性物質の通過経路を形成することで、一般的な経皮投与に比べて高い生理活性物質浸透効率を得ることが可能である。このとき、微細な針状体が角質層を貫通し、毛細血管や神経まで到達しないように設計することで、使用時に出血や痛みを伴わないようにすることが出来る。

上記経皮投与の目的で微細な針状体を用いる場合、微細な針状体は、皮膚を穿孔するための十分な細さおよび先端角、皮膚の最外層である角質層を貫通しかつ神経層へ到達しない長さ、を有していることが望ましく、具体的には、針状体の直径は数μｍから１００μｍ程度、針状体の先端は先鋭でその角度は３０度以下、針状体の長さは数十μｍから数百μｍ程度、であることが望ましいとされている。

微細な針状体を構成する材料としては、仮に破損した針状体が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが望ましく、材料としては医療用シリコン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合性材料が有望視されている（特許文献１参照）。

また、上述した微細な針状体を製造する方法として、Ｘ線リソグラフィにより針状体の原版を作製し、原版から複製版を作り、転写加工成形を行う製造方法が提案されている（特許文献２参照）。

また、機械加工により針状体の原版を作製し、原版から複製版を作り、転写加工成形を行う製造方法が提案されている（特許文献３参照）。
特開２００５−２１６７７号公報 特開２００５−２４６５９５号公報 特表２００６−５１３８１１号公報

微細な針状体を皮膚に接触させ、押圧を加えて皮膚を穿刺する際に、加えられた力によって微細な針状体が破壊／変形するという問題がある。特に、微細な針状体の構成材料として適する、生体適合性を有し且つ生分解性を有するポリマー材料の場合、剛性の高い材料は脆性破壊を起しやすく、皮膚適用時に破損した針状体が体内に残留するという問題がある。剛性の低い材料では皮膚適用時の針状体の破壊は抑制されるが、一方で針状体が変形しやすいため押圧によって容易に変形し、針状体の皮膚穿刺性能が著しく低下するという問題がある。

そこで、本発明は上述の問題を解決するためになされたものであり、皮膚を穿刺する際
の破壊および変形の双方が抑制される針状体を提供することを目的とする。

本発明の請求項１に係る発明は、微細な突起部を有する針状体であって、基板と、前記基板上の突起部を備え、前記突起部が、突起部外形を構成する構造層と、前記突起部内部に位置して前記突起部の強度を補強するための補強層と、から構成されることを特徴とする針状体である。

また本発明の請求項２に係る発明は、微細な突起部が基板上に複数配列されることを特徴とする、請求項１に記載の針状体である。

本発明の針状体は、突起部が、突起部外形を構成する構造層と、前記突起部内部に位置して前記突起部の強度を補強するための補強層とから構成されることを特徴とする。本発明の構成によれば、突起部外形を構成する構造層に剛性の低い材料を用い、突起部内部の補強層に剛性の高い材質を用いることで、穿刺性能を低下させること無く、穿刺時に加えられる力による突起部の破壊／変形を抑制することが可能となる。

以下、本発明の針状体および針状体の製造方法について、実施形態に基づいて詳細に説明する。

本発明の針状体は、基板と、前記基板上の突起部を備え、前記突起部が、突起部外形を構成する構造層と、前記突起部内部に位置して前記突起部の強度を補強するための補強層と、から構成される。

図１は本発明の実施形態の一例を示す部分断面図である。平板状の基板１上に突起部２が配置されており、突起部２の外形は構造層３で形成され、突起部２の内部に補強層４が形成される。なお、図１は本発明の実施形態の一例を示したものであり、突起部２の形状
や配列、基板１の形状、構造層３や補強層４の形状などは図示された形態に限られるものではない。例えば、図1では構造層３が基板１上にあらかじめ存在しているが、構造層３は基板１上に無くても良い。また、図１は基板上に１つの突起部が形成されたものであるが、複数の突起部が配列されても良い。

基板は突起部を保持するのに充分な機械特性を備えていれば、特に制限は無い。例えば、金属や無機材料、有機材料などを用いて良い。針状体を生体皮膚に対して適用する場合、基板は生体適合性を有していることが好ましい。特に、基板と突起部とを同一の材料により一体成形する場合、基板は生体適合性と生分解性を有していることが好ましい。

突起部は、用途によりその形状を自由に設計してよい。例えば、生理活性物質の経皮吸収を促進する目的や、経皮的に生体内の物質を生体外へ取り出す目的の場合、皮膚穿刺性能の観点からは、針状体の先端が先鋭な錐形状であって、根元幅は数μｍから数１００μｍ、長さは数十μｍから数百μｍ程度であり、針状体側壁には括れや段差が無いことが望ましい。

また、突起部は基板と別種の材料を用いて基板に形成したり、基板を加工することにより基板と一体成形したりしても良い。

また、少なくとも突起部は、生体適合性を備えた材料により形成されることが好ましい。生体適合性を備えた材料を用いることにより、生体皮膚への適用時に針状体が破損して、その一部が生体内に取り残されても、生体への影響を低減することが出来る。生体適合性を備えた材料としては、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸グリコール酸共重合体、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリアミノ酸、マルトース、デキストランなどの生体適合性と生分解性を有するポリマーなどが挙げられる。

構造層および補強層は、前記生体適合性と生分解性を有するポリマーで形成されることが好ましい。構造層には剛性の低い材料が適し、補強層には剛性の高い材料が適する。

例えば、構造層をシリコーン樹脂で形成し、補強層をポリカーボネートで形成することで、内部に剛性の高い補強層を有する突起部を作製することができる。

また、構造層と補強層を構成する材料の結晶化状態の差を利用して、両者の剛性に差異を持たせることも可能である。例えば、構造層を非晶性ポリ乳酸で形成し、補強層を結晶性ポリ乳酸で形成することで、ポリ乳酸からのみからなる突起部であり、内部に剛性の高い補強層を作製することができる。

次に、本発明の針状体の製造方法について説明を行う。本発明の針状体の製造方法は、構造層を形成する第１の材料層と、前記第１の材料層とは異なる補強層を形成する第２の材料層とが積層された成形用基板を作製する工程と、所望する針状体の形状を凹凸反転させた金型を作製する工程と、前記成形用基板に前記金型の形状を転写成形する工程と、を備える。

まず、上述した内容に適する成形用基板を用意する。第１の材料層および第２の材料層は、後に作製される針状体の突起部における、構造層と補強層に各々相当するものであり、構造層と補強層に適する剛性を持った材料を選択する。補強層となる第２の材料層には剛性の高いものを用いる。このとき、材料層の厚みを調整することで、突起部における構造層と補強層の形態を制御することが可能である。なお、ここでは、上述の通り２層構造の成形用基板について説明するが、成形用基板は３層構造以上であっても構わない。

次に、成形用基板に突起部の形状を形成する。成形用基板に突起部の形状を形成する方法としては、形状に応じて適宜公知の製造方法を用いて良い。例えば、微細加工技術によって母型を形成し、該母型を用いた転写成形によって形成しても良い。また、例えば、微細加工技術によって母型を形成し、該母型から複製版を作製し、この複製版を用いた転写成形によって形成しても良い。転写成形によって針状体を形成する場合、成形版に対して、構造層となる第１の材料層を対向させて成形工程を実施する。

ここで、微細加工技術としては、例えば、リソグラフィ法、ウェットエッチング法、ドライエッチング法、サンドブラスト法、レーザー加工法、精密機械加工法などを用いても良い。また、転写成形法としては、例えば、射出成形法、押し出し成形法、インプリント法、キャスティング法などを用いても良い。

上述の方法により作製される針状体の突起部は、構造層である第１の材料層で形成され、内部に第２の材料層である高剛性材料から成る補強層領域を有する。

樹脂の結晶化状態の差異を利用して本発明の針状体を作製する場合、第２の材料層として結晶化する材料を用い、第１の材料層としては第２の材料層の結晶化工程によって結晶化が促進されない材料を用いて、成形用基板を作製する。例えば、上述の成形用基板を、第１の材料層としてポリ乳酸グリコール酸共重合体を用い、第２の材料層としてポリL乳酸を用いて作製する。この成形用基板を用い上述の転写成形により針状体を作製することで、突起部がポリ乳酸グリコール酸共重合体で形成され、内部にポリL乳酸から成る補強層領域を有する針状体が得られる。この針状体をポリL乳酸の結晶化を促進する温度で処理することで、突起部内部のポリL乳酸領域のみの結晶化が促進され、剛性が向上して、本発明による針状体が得られる。

以下、本発明の針状体および針状体の製造方法の具体的実施例について、図２を用いながら説明を行う。当然のことながら、本発明の針状体の製造方法は下記実施例に限定されず、類推できる他の製造方法をも含むものとする。また、本発明の針状体は、下記の実施例にて作製された針状体に限定されるものではない。

＜金型の作製＞
まず、精密機械加工を用いて、単結晶シリコン基板に、正四角錐の突起部（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）が、１ｍｍ間隔で、１０列１０行の格子状に１００本配列した針状体を形成した。１００本の突起部は、一辺が約９ｍｍの正方形領域内に配置された。

次に、前記シリコン基板で形成された針状体に、スパッタ法によりニッケル導電層を１００ｎｍの厚さに形成した。この導電層は、続いて行う電解メッキにおけるシード層となる。次に、前記シード層上に、電解メッキ法によってニッケル膜を５００μｍの厚さに形成した。次いで、９０℃に加熱した重量パーセント濃度３０％の水酸化カリウム水溶液によって前記シリコン基板をウェットエッチングして完全に除去することにより、図２（ａ）に示すニッケルから成る針状体の金型２０を作製した。

＜成形用基板の作製＞
次に、図２（ｂ）に示すように、１辺が約１８ｍｍの正方形で、厚さが約１．５ｍｍのポリ乳酸グリコール酸共重合体からなる第２の材料層１２を準備し、その上に１辺が約１８ｍｍの正方形で、厚さが約１０μｍのポリL乳酸からなる第１の材料層１１をラミネートして、成形用基板１３を作製した。

＜針状体の転写成形＞
次に、図２（ｃ）に示す通り、前記成形用基板１３と前記金型２０を用い、熱インプリント法によって成形用基板への針状体転写成形を実施した。次に前記成形用基板１３と前記金型２０が接触した状態を保持したまま、オーブンで１１５℃に加熱してポリL乳酸の結晶化を促進し、次に室温まで冷却した。

＜針状体の形成＞
次に、成形用基板１３から金型２０を剥離して、図２（ｄ）に示す基板１と突起部２から成る、針状体５が得られた。針状体５は、一辺が約１８ｍｍの正方形の基板１上に、正四角錐（高さ：１５０μｍ、底面：６０μｍ×６０μｍ）の突起部２が、１ｍｍ間隔で、１０列１０行の格子状に１００本配列した形態で作製された。１００本の突起部は、一辺が約１８ｍｍの正方形の基板１上のほぼ中心の領域に位置する、一辺が約９ｍｍの正方形領域内に配置された。

次に、突起部内部の材料の状態を確認するため、上記工程で作製した針状体を、突起部を含む面で断裁して偏光顕微鏡で観察した。その結果、突起部内部の領域のみに、結晶化ポリマー特有の光散乱を確認した。このことから、突起部の外形を含む領域は結晶化が促進されず、一方で突起部内部の領域で結晶化が促進されたことを確認した。

本発明の針状体は、経皮投与のための針状体のみならず、医療、創薬、化粧品、ＭＥＭＳデバイスなど様々な分野に用いられる微細な針状体として活用することが出来る。

本発明の針状体の一実施形態を示す概略断面図。 本発明の針状体の製造方法の一実施形態を断面で説明する概略図。

符号の説明

１・・・基板 ２・・・突起部 ３・・・構造層 ４・・・補強層
１１・・・第１の材料層 １２・・・第２の材料層 １３・・・成形用基板
２０・・・金型

Claims (2)

1. 微細な突起部を有する針状体であって、
   基板と、
   前記基板上の突起部を備え、
   前記突起部が、突起部外形を構成する構造層と、
   前記突起部内部に位置して前記突起部の強度を補強するための補強層と、
   から構成され、
   前記突起部が生体適合性を備えたポリマーにより構成され、
   前記構造層と前記補強層の形成材料は異なり、
   前記構造層が非晶性ポリマーからなり、かつ
   前記補強層が結晶性ポリマーからなる
   ことを特徴とする針状体。
2. 微細な突起部が基板上に複数配列されることを特徴とする、請求項１に記載の針状体。